CC BY
42
ребенка
Огляд лператури / Review of Literature
i» wl
®
УДК 616-053.2-021.5:575.22 DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107632
Дитятковський В.О.
ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Украни», м. Дн!про, Украна
Атотчний марш у пе^атрп: генотип-асоцмоваы механiзми
Частина 1. Генотип-асоцiйованi механiзми хвороб атопiчного маршу в дггей
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:498-504. DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107632
Резюме. В оглядi наведет дат до^джень за останн 10poKie у популяцях pi3HUx крат щодо асощацш атотчних хвороб, що становлять атотчний марш у дтей (атотчного дерматиту, алеpгiчнoгopumimy, алеpгiчнoгoринокон'юнктивту та бpoнхiальнoi астми), i nаmoлoгiчнuх мутацш гешв (однонуклеотид-них пoлiмopфiзмiв, single nucleotidpolymorphysms — SNP), яК кодують синтез молекул, що беруть участь в алеpгiчнoмy запаленн на шкipi та слизових оболонках. Як пошукову систему використано PubMed. На-даний анал^ до^джень вивчених SNP — фыагрину, moл-пoдiбнuхpецепmopiв, висвтлено перспективны каскад запалення при бpoнхiальнш асmмi — iнmеpлейкiн-1-пoдiбнuй рецептор 1 та ттерлейкЫ-33. Запропоновано проведения дослгджень наведених SNP на укратськш педiаmpuчнш популящ для розробки пеpсoналiзoванoгo генотип-асоцшованого тдходу до дiагнoсmuкu та лкування атотчних хвороб у дитя-чого населення Украти.
Ключовi слова: атотчний марш; атотчний дерматит; алеpгiчнuй ринокон'юнктивт; бpoнхiальна астма; однонуклеотидн пoлiмopфiзмu; огляд
Атотчний марш
Атотчш хвороби, зокрема атотчний дерматит (АД), мають у своему мехашзмГ патогенезу асощ-ащю з багатьма факторами внутршнього i навко-лишнього середовища, що взаемодшть мж собою. До цього часу залишаеться вщкритим питання, чи е бронхiальна астма (БА) та алерпчш хвороби (АХ) частиною одного й того ж патолопчного континууму — атотчного синдрому, що виникае в рiзних органах та системах, або е окремi нозоло-пчш форми, що мають специфiчну етюлопю [40]. Так, C. Flohr та J. Mann (2014) вказують на клГмат та умови проживання в помешканш, мюький або сгльський споаб життя, дiетичний стереотип та моделi харчування, забруднення повгтря аеропо-лютантами, експозищю до мiкробiв, особливо на першому рощ життя, та соцiоекономiчний статус як фактори започаткування запалення шюри при
АД у дггей [18]. Та бгльшу проблему становить так званий атотчний марш (АМ) або атотчна хвороба — це трансформацiя АД в алерпчний ришт (АР) або ринокон'юнктиви" (АРК) i БА. Пстолопчно це означае розвиток шюрно-слизового синдрому у ви-глядГ переходу процесу запалення зГ шири на слизо -вГ оболонки верхшх i послщовно нижшх дихальних шляхГв. O.G. Абатуров вказуе на те, що в розвитку хрошчного запалення на слизовш оболонщ брон-хГв при БА беруть участь понад 100 цитокшв, отже, це складний генетично детермшований процес [2]. Етюлопчно першою формою АХ у дгтей раннього вжу е харчова алергГя (ХА). Сам термш ХА потре-буе визначення для розумшня проблеми та дифе-ренщальног дГагностики з харчовою непереноси-мютю та токсичними реакцГями, спричиненими продуктами харчування. J. Turnbull та ствавт. [58] дають таке визначення ХА: це несприятлива Гму-
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Дитятковський В.О., ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: [email protected] For correspondence: V. Dytiatkovsky, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]
ноопосередкована реакцiя, що виникае при вжи-BaHi причинно! 1ш та зникае при ii уникненнi. ХА також може бути визначена як ускладнена iмунна вiдповiдь на харчовий проте1н. 1мунопатогенез ХА е складним процесом, що може залучати множжин-нi ланки iмунноi системи. Деяю фактори ризику пов'язанi насамперед з ¡¡¡жею: перетравлення, шлях експозицп до харчових алергешв (гастроштести-нальний, або перкутанний, або респiраторний), 1х доза та природа, час експозицП, показник всмокту-вання проте!шв iз даного алергену тощо. Непрямi фактори ризику включають у себе генетичнi (SNP гешв, що беруть участь в алерпчному запаленнi), вiк дитини, ii iндивiдуальний та сiмейний алерго-лопчний анамнез (особливо атопiчний анамнез), захворювання шлунково-кишкового тракту та де-фекти iмунноi системи. Механiзми розвитку ХА можуть бути розподiленi на iмуноглобулiн-Е (IgE)-опосередкованi, неопосередкованi IgE та змша-ного характеру. Механiзм IgE-опосередковано! ХА потребуе появи титру специфiчних IgE до причинно! ¿ш та вiдповiдних симптомiв, неопосеред-коваш IgE проявляються iмунологiчно предомшу-ванням Т-клiтинноопосередкованого процесу та гiстологiчно — еозинофшьним запаленням оболо-нок гастроштестинального тракту. Клiнiчнi маш-фестацп IgE-опосередкованих реакцiй включають генералiзовану кропив'янку, тошноту, блювання, дiарею, зниження артерiального тиску (гiпотензiю) та анафiлактичний шок. Визначають час початку алергiчного запалення та стушнь вiдповiдi на аль ментарш алергени диференцiювання Т-хелперiв 2-го типу з 1х на!вних попередникiв. Дисрегулятор-нi змiни в роботi генетичного апарату (дисметилю-вання ДНК тощо) призводять до пiдвищеного фор-мування CD4+-Т-клiтин i асоцiюеться з розвитком ХА [33].
Генотип^агностика харчовоТ алергм в дiтей
Сучасна дитяча алергологiя та медична генетика стоять на початку шляху висвилення асощацш генетичних детермiнант органiзму, способу життя та експозицП до причинних алергешв iз розвитком АХ у дггей. В дослiдженнях генетичних асоцiацiй атопп та ХА вже iдентифiкували кшьюсть генiв, що вiдiграють важливу роль у каскадах алерпчного за-палення i, таким чином, становлять собою фактори ризику виникнення ХА в дiтей. У декшькох досль дженнях наводяться докази про комплексну взае-модiю та регулящю IgE-опосередковано! ХА факторами генотипу та навколишнього середовища [12].
Асощащя АХ у дiтей та однонуклеотидних nолiморфiзмiв як нового фактора патогенезу атошчних хвороб у д^ей
Новiтнiй погляд на механiзми розвитку ХА в рiз-них нозолопчних формах — однонуклеотиднi поль морфiзми або SNP (single nucleotid polymorphysms)
генiв алергенспецифiчноi вiдповiдi. Предикторна роль SNP у розвитку алерпчного запалення шюри при харчовш алергп та шших атопiчних хвороб у дь тей недооцiнена i знаходиться на початковш стадп вивчення. SNP впливають на експресiю фенотипу одного и того ж захворювання в рiзних пащенпв [12]. Одним iз патогенетичних механiзмiв цього можуть бути SNP гешв, що кодують синтез рецеп-торiв глюкокортикостерощв у шкiрi та на слизових оболонках очей i рестраторного тракту, цитокiнiв алергiчного запалення в цих структурах — штер-лейкшв-4, -5, -13 (IL-4, IL-5, IL-13), а також бiлка дерми фшагрину (FLG), тол-подiбних рецепторiв тощо.
Пангеномш дослiдження асоцiацiй SNP за атоniчними хворобами в дiтей
Результати щльових аналiзiв, пангеномних дослiджень асоцiацiй за допомогою iмуночипiв (genome-wide association studies — GWAS) i транс-криптомних й етгенетичних дослiджень дають змогу розподшити гени, що залученi до АХ, на двi основнi тдгрупи — гени шкiрного бар'ера та iмунноi вiдповiдi. У бiльшостi випадюв АХ цi два головнi шляхи перетинаються, формуючи вторин-нi каскади запалення, що клшчно проявляються, зокрема, АД, АР, АРК, БА [9]. Так, у GWAS було виявлено 19 типових локуав, пов'язаних iз розвитком АД iз достатшм рiвнем значущостi (P < 5 х 10-8 [57].
GWAS е поточним методом вибору для щенти-фжацп комплексних захворювань, що забезпечу-ють виявлення асоцiацiй iз 500 000+ (> 5 % частоти) типових SNP [49]. У перших GWAS-дослщженнях виявили зону, вщповщальну за SNP на хромосомi 11q13, розташовану на 38 kb, нижче C11orf30. По-дальшi дослiдження встановили SNP rs6661961 у комплексi епiдермальноi диференщацп на хромо-сомi 1q21. Iншi GWAS-дослiдження — черговий ре-гюн, пов'язаний з атопiчними хворобами — 5q22.1, що вiдповiдальний за синтез трансмембранного протешу 232 (TMEM232), абсолютного но^ сь мейства 25, частки 46 (SLC25A46) та тимiчного стромального лiмфопротеiну (TSLP), що посилюе iмунну вiдповiдь, опосередковану Т-хелперами 2-го типу [49].
Однонуклеотидш nолiморфiзми гена фшагрину — генетична основа атопiчного дерматиту в д^ей
Системний погляд на АД у дiтей визначае як фактор 1х розвитку комбiнацiю полiморфiзмiв ге-нiв кластера диференцiацii лiмфоцитiв CD14, екс-позицiю до мiкробiв та вiку, коли сталася первинна експозицiя [11]. Особливе значення в мехашзмах розвитку та клiнiчних проявах мае FLG — бшок ешдермюу, що утворюе захисний бар'ер, який пе-решкоджае втратi води та проникненню алергешв i мiкроорганiзмiв [5]. FLG — це пром1жний фша-
мент-асоцшований протеш, що збирае пром1жш волокна кератину в епiдермiсi ссавщв. BiH спочатку синтезуеться як полшротешовий прекурсор, про-фiлагрин, що включае 324 множиннi фiлагриновi одиницi, та знаходиться в кератопалшових гранулах, тсля чого протеолiтично трансформуеться в шдивщуальш функцiональнi молекули фiлагрину.
МутацИ в генi фiлагрину е найважлившим гене-тичним фактором розвитку АД, тобто всього ато-пiчнного маршу [13, 14]. SNP гена FLG, що розта-шований у локус 1q21, призводять до порушення продукцИ цього бiлка та сприяють розвитку АД та БА, а також до пiдвищеноï схильност до АД iз по-рушенням функцИ шкiрного бар'ера [22]. Зокрема, у деяких дослщженнях показанi данi щодо асощацИ мутацiй гена фiлагрину як фГламент-агрегуючого фактора з розвитком АД [65]. НосИ специфiчних SNP гена FLG мають у 3 рази вищу ймовiрнiсть розвитку АД, н1ж особи без носшства. Цей ефект е надзвичайно важливим для визначення бюлопч-них змiн при АД [14]. Так, I. Wang та ш. виявили, що SNP P478S гена FLG е фактором схильнос-т до АД та гшерпродукцИ IgE [60]. У дослiдженнi L. Paternoster та ш. виявлено новi SNP (rs7927894; rs6010620) [46]. У цьому дослщженш був проведений метааналiз 5606 хворих на АД та 20 565 дгтей контрольноï групи з 16 когорт дослiджуваноï попу-ляцИ, потiм були вивченi 10 локуав, найбiльш — у 5419 хворих на АД та в 19 833 хворих контрольних груп iз 14 дослщжень. Була вщтворена асоцiацiя SNP rs7927894, rs6010620 локусу фiлагрина з АД. Також у даному дослщженш були визначенi 3 новi локуси ризику для АД (11q31.1, 19p13.2, 5q31). На додаток, був визначений новий пангеномний зна-чущий сигнал у цитокiновому кластерi на 5q31.1 унаслiдок двох сигналiв — одного з центром у RAD50/IL13 та другого на IL4/KIF3A [47].
Перше GWAS у дггей Грландсь^ популяцИ ви-явило схильност носИв SNP rs7927894 у локус 11q13.5 до АД [42]. Припускають, що SNP rs7927894 виявляеться маркером схильност дгтей до АД та потребуватиме подальшого висвiтлення через ма-пування цiеï дГлянки геному та аналiзу функцш му-тантних алелей. Данi шших дослiджень показують статистично значущу асощащю SNP rs7927894 на хромосомГ 11q13.5 з АД, але не з шшими фенотипами АХ [63]. Таким чином, було зроблене при-пущення, що SNP rs7927894 селективно викликае розвиток АД.
ДвГ нульовГ мутацИ (R501X та 2282del4) у геш фГлагрину, на думку S. Weidinger та сшвавт. [64], е найбГльш суттево пов'язаними з ризиком розвитку АД, при цьому численш дослщження вказали на ïх роль у розвитку шших АХ, таких як АР/АРК, БА, передбачаючи генералГзуючу роль цих SNP у АМ. Однак до цього часу тривае дискусГя про роль SNP фГлагрину в розвитку трансформаций АД у АР/АРК та/або БА [65].
Але, незважаючи на велику роль SNP гена фГла-грину, його частка в спадковост АД не перевищуе
10 % [13]. SNP гена FLG, що призводять до втрати функцп, асоцшються з АД, викликаним сенсибш-зацieю до харчових та аероалергешв [70].
Однонуклеотиднi nолiморфiзми та сигнальш шляхи в розвитку бронхiальноï астми
Виявленi в сучасних дослщженнях гени-кан-дидати вказують на роль епщермальних бар'ерних функцiй, вроджений адаптивний iмунiтет, сиг-нальнi механiзми амейства IL-1, шлях обмiну вь тамшу D3 та фактора росту нервiв у патогенезi АД. Схож1 спостереження надходять вiд GWAS, що ви-вчають iншi АХ. Наприклад, SNP гена ORMDL3 (сфшголшдний регулятор бюсинтезу 3) мають найсильнiшу асоцiацiю з дитячою БА [41]. Асоць ацИ м1ж SNP генiв IL1RL1 та IL33 виявилися най-бiльш пов'язаними з атошчною БА на вщмшу вiд неатоmчноï БА. S. Weidinger та ш [64] провели дослщження GWAS для визначення генетичноï рiзницi м1ж ендофенотипами АД: АД + БА та АД без БА. У дослщженш були генотиповаш 1563 па-цieнти з АД, що почався в дитячому ввд, та 4054 пащенти контрольноï групи. Варiанти асоцiацiй були протестованi у двох когортах (2286 хворих дослщження та 3160 оиб контрольноï групи), за-реестрованих у бврош. Результати показали, що FLG-локус 5q31 м1ж локусами RAD50 та IL-13 та 1Ц13.5-локус були асоцшоваш з коморбiднiстю АД та БА. В шшому дослщженш iз застосуванням бiльш строгих критерпв АМ (початок АД до 3 роюв та початок БА до 16 роюв) порiвняно з дослщжен-ням I. Marenholz та ш. [32] провели метааналiз для знаходження генетичних маркерiв АМ у хворих ев-ропейського походження. Це дослщження пщтвер-дило результати роботи I. Weidinger та ш. [64], та до того ж були отримаш 2 новi локуси (6p12.3/EFHC1 та 12q21.3/SLC6A15), пов'язанi з розвитком АМ. Дуже важливим е те, що обидва дослщження вказують на сильний зв'язок гешв ризику розвитку АД iз виникненням БА як ступеня АМ, шдтримуючи емтричне спостереження: дитяча екзема (АД) е фактором схильност до розвитку БА (вщношення шанав 4,33; 95% довiрчий штервал (Д1) 3,72—5,01, p < 0,0001). Визначення причинного мехашзму з щею асощащею може допомогти глибше зрозумгги механiзми розвитку БА та персоналiзувати дiагнос-тику, а отже, i л^вання дiтей з АХ.
Запальний каскад тол-nодiбних peuenTopiB та атошчш хвороби в дiтей
Одне з центральних мiсць у фенотипi та кль нiчнiй картинi АХ при АМ займають SNP генiв рецепторiв до iнтерлейкiнiв та iнших медiаторiв запального процесу в клiтинi, зокрема сигнального каскаду ядерного фактора каппа-B (nuclear factor kappa B — NF-kB). Це гени-кандидати тол-подiбних рецепторiв (Toll-like receptors) та ген первинноï вiдповiдi мiелоïдноï диференщацп
(myeloid differentiation primary response 88 gene — MyD88) — ушверсального сигнального адаптера для Bcix TLR, окр1м TLR3, що, дiючи через систему штерлейкш-1-рецептор-асоцшованих кiназ (interleukin 1-receptor-associated kinases — IRAK), активують NF-kB.
TLR використовують MyD88 та TRIF, що по-eднанi з IRAK4, IRAKI, IRAK2 (для MyD88) та TANK-зв'язуючою кiназою (TANK-binding kinase — TBK). MyD88 ссавцiв — це Toll/IL-1-receptor (TIR)-домен-вмiщуючий адаптерний про-теш, що вiдiграe виршальну роль у сигналюван-нi через TLR-шлях. Усi TLR, за винятком TLR3, можуть шщшвати низхiдне сигналювання через MyD88. MyD88-медiйовнi сигнали в епи^альних клiтинах кишечника е виршальними для пiдтри-мання кишкового гомеостазу та контролюють про-дукцiю антимiкробного лектину REG3G у тонкому кишечнику. Вщсутшсть MyD88 полегшила перебiг атопiчних хвороб (зниження трансепiдермальноï втрати води, товщини шкiри, прозапальних цито-кiнiв), тодi як дефiцит TRIF погiршив перебП ато-пiчного захворювання.
У дослщженш E.B. Brandt та iн. [11] було вияв-лено, що проходження запального сигналу через MyD88 при дисфункцп шкiрного бар'ера, iндуко-ваного алергеном, через TLR4 та адаптерний про-теш з TIR-вмщуючим доменом, що призводить до шдукування IFN-p (TRIF), справляе захисний ефект щодо запалення шкiри.
TLR-асоцшований каскад е важливим у захист оргашзму-хазяша та може бути виршальним у розвитку атопИ та БА, що тдтверджуеться численни-ми дослщженнями, якi вказують на асощацИ генiв TLR-каскаду з фенотипами атопИ. Однак тепер не дослiджено, чи бере участь взаемодiя «ген — ген» у цьому каскадi у розвитку атопИ та БА [50]. Тому не дивно, що SNP цих гешв впливають на розвиток АХ у дггей [66].
На сьогодш, за даними Нацюнального центру бiологiчноï шформацИ (National centre of biological information, США), бшьшють дослщжень з функцИ TLRs сфокусувалися на TLR2, TLR4 та TLR9. Су-марно 17 iз 909 SNP виявилися асоцiйованими з алергiчним захворюваннями, iз них 2 знаходяться на TLR1, 4 — на TLR2, 2 — на TLR4, 3 — на TLR6, 1 — на TLR7, 2 — на TLR8, 1 — на TLR9 та 2 — на TLR10. Хоча ефекторш молекули TLR3 та TLR5 були асоцшоваш з АР [31] та БА [30], жоден SNP цих TLR3 та TLR5 не був визначений як такий, що мае асощащю з АХ. У SNP (rs5743595, rs4833095) гена TLR1 визначена асоцiацiя з атотчною БА. Перший SNP (rs5743595) розташований на штрон-ному регюш TLR1, другий (rs4833095), мюенс-мутацiя — на кодуючому регюш TLR1. Три SNP (rs5743789, rs5743810 та rs2381289) гену TLR6 було показано як асоцшоваш з АР та атотчною БА. Два SNP (rs5743789 та rs2381289) розташоваш в промо-терному регюш, а шший SNP rs5743810 — на кодуючому регюш гена TLR6. Дослщження 1872 дггей
вiком вiд 9 до 11 роюв шмець^ популяцИ показало переважання мiнорноï алелi A SNP rs5743789 та T SNP rs5743810 на 18 та 40 % вiдповiдно [25]. Один SNP rs179008 гена TLR7 та два SNP (rs5741883 i rs2407992) гена TLR8 були асоцшоваш з АР, атот-ею та АД [38].
M. Niebuhr та iн. [39] у своему дослщженш показали, що продукцiя цитокiнiв моноцитами в пашенпв з АД та носiйством мiнорноï алелi на rs5743708 була значно вищою, нгж у носИв дикого типу. P. Ahmad-Nejad та im [6] вивчали 78 пашен-т1в з АД легкого та середнього ступеня тяжкост та визначили, що генотипи на rs5743708 були асоць йованi з1 ступенем тяжкост1, що було шдтверджено за шкалою SCORAD. Пашенти з АД та носшством мутантноï алелi показали вищий р!вень iндексу, н1ж пацiенти без носшства (медiана 55,8 проти 4,8).
SNP rs5743798 та rs6531666 гена TLR6 спосте-рiгались у дiтей кавказь^ групи (датська популя-ц1я) з АД, у дггей контрольних груп, що свщчить про те, що вони можуть змшювати сшввщношення Thj/Th2, викликаючи пiдвищений ризик виник-нення АХ [34].
У детей 1з генотипами CD14/-159CC, CD14/-159TT та TLR9/2848GA пiдвищена експозицiя до клщ1в домашнього пилу (КДП) була асоцшова-на з1 зниженим ризиком виникнення АР. Анал!з того, як експозиц!я до КДП впливае на частоту АХ у дией, виявив значш асошацИ з SNP генiв CD14 та TLR4. У дией, у яких експресувались генотипи CD14/-159CC та CD14/-1359GG, були визначе-н1 значш позитивш кореляцИ мгж концентрацiею КДП та сенсибшзашею, тод1 як носшство алелi TLR4/896 AG надiляло захисними властивостями [28]. У вичизняних та закордонних дослщженнях було продемонстровано в!ропдний зв'язок м1ж SNP генiв TLR2 та TLR4 i схильшстю оргашзму до пiдвищеного синтезу IgE та, як наслвдок, бшь-шою схильшстю до розвитку АХ [4, 17]. 1нш1 досль дження не продемонстрували такого зв'язку [19]. Тому, незважаючи на зростаючу роль вродженого iмунiтету в патогенез! та експресИ TLR4 на керати-ноцитах, Гнших вроджених та адаптивних Тмунних клiтинах, що наявш в шк1р1, повне розум1ння рол1 TLR4 у розвитку АД ще мае бути дослiджено [26].
Пдсумовуючи наведенi факти, можна зазначи-ти, що сигналювання через каскади TLR4 та TRIF обмежуе бар'ерну дисфункцш шк1ри, шк1рну алерпчну сенсибiлiзацiю та продукц1ю прозапальних цитоюшв [11].
Персnективнi пiдходи до розумшня MexoHi3MiB OAepriï та атошчних хвороб у д^ей
Важливу роль у розвитку атопИ як 1мунно-кл1-н1чного феномена вiдiграють пренатальнi фактори: спос16 життя та дiета вагiтноï ж1нки, експозицiя до тютюнового диму та антибютиюв, наявнiсть у бать-к1в SNP за генами, що кодують синтез рецепторiв та медiаторiв алергiчного запалення. Вагiтнiсть в
iмунологiчному розумiннi — це Thj-медшований процес, що реалiзуeться через посилення синтезу IL-4, IL-10, IL-13 та TGF-ß, що знижуe материн-ську Thj-вщповщь на фетоплацентарнi антигени та e фактором забезпечення виношення ваптносп [62]. Далi вплив на iмунiтет новонародженого пе-реймають iнтранатальнi фактори: вапнальш пологи та вакцинацiя з перших днiв життя, ранте прикладення до грудей, що, сприяючи швидкiй колошзацп кишечника новонародженоï дитини, призводять до бгльш швидкого вирiвнювання Th2/ Thj-балансу. До того ж iз позицiй епiгенетики де-яю фактори оточуючого середовища, зокрема ращ-он дитини на першому, другому та третьому роках життя, матернальна алер^, впливають на експре-сш генiв алергiчного запалення та '][х антагонiстiв, не змiнюючи послiдовнiсть ДНК, тобто не викли-каючи SNP.
За наявност SNP ступiнь ïх фенотипiчноï кль нiчноï машфестацИ залежить вiд способу життя дитини — яюсного i кшьюсного складу рацiону харчування, що впливаe на шлунково-кишковий тракт та через нього активуe ланцюг реакцп алер-гiчного запалення. Це так званий штерактивний ефект оточуючого середовища [69], що також e дш-сним фактором ризику або профглактики виник-нення харчовоï алергп.
Виcнoвки
1снуючих уявлень про патогенез алерпчного запалення в шкiрi чи на слизових оболонках не-достатньо для розумшня механiзмiв розвитку атотчного маршу. Для розумiння механiзмiв АМ у дитячого населення Украши потрiбнi дослiдження перспективних генiв та маркерiв-кандидатiв, що нещодавно вiдкритi в мiжнародних GWAS та iнших дослiдженнях, у пацieнтiв украшсь^ педiатричноï популяцИ. Це дозволить розвивати напрям персо-налiзацiï дiагностики, лiкування та профiлактики АХ та АМ у дггей.
Конфлжт iHTepeciB. Автор заявляe про вщсут-шсть конфлжту iнтересiв при пщготовщ даноï стагтi.
References
1. Abaturov AYe. Drug management of bronchial asthma. Present and Future (Part I). Zdorov'ye Rebenka. 2008;5(14):145-50. In Russian).
2. Abaturov AYe. Drug management of bronchial asthma. Present and Future (Part II). Zdorov'ye Rebenka. 2008;6(15):80-6. (In Russian).
3. Volosovets OP, Dosenko VYe, Kryvopustov SP, Pavlyk OV, Yemets OV, Stroi DO. Functional Significance of Single-Nucleotide Polymorphism (rs11204981) in Filaggrin (flg) Gene for the Treatment of Bronchial Asthma in Children with Atopic Dermatitis. Zdorov 'ye Rebenka. 2015;1(60). (In Ukrainian). doi: 10.22141/22240551.1.60.2015.74929.
4. Kutsenko NL, Izmailova OV, Vesnina LE, Kaidashev IP. The range of allergen-specific ige among poltava population and their synthesis dependence on the presence of Toll-like receptors polymorphisms. Odes'kijmedichnijzhurnal. 2014;З:9-14.
5. Akan A, Azkur D, Ginis T, et al. Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations. Pediatric Dermatology. 2013;30(3):359-63, 2013. doi: 10.1111/pde.12058.
6. Ahmad-Nejad P, Mrabet-Dahbi S, Breuer K,, Klotz M, Wer-fel T, Herz, U, Heeg K, Neumaier M, Renz, H. The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2004 Mar;113(3):565-7. PMID: 15007364.
7. Akhabir L, Sandford AJ. Genome-wide association studies for discovery of genes involved in asthma. Respirology. 2011;16(3): 396406. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.01939.x.
8. Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, V. Heath L, Savelkoul HFJ, O'Garra A. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+ T cells to enhance the development of Th2 cells. Journal of Immunology. 2001;167(9):4974-80. doi: 10.4049/jimmunol.167.9.4974.
9. Bin L, Leung DYM. Genetic and epigenetic studies of atopic dermatitis. Allergy, Asthma, and Clinical Immunology. 2016;12:52. doi: 10.1186/s13223-016-0158-5.
10. Binia A, Van Stiphout N, Liang LS, et al. A Polymorphism Affecting MYB Binding within the Promoter of the PDCD4 Gene is Associated with Severe Asthma in Children. Hum Mutat. 2013 Aug;34(8):1131-9. doi: 10.1002/humu.22340.
11. Brandt EB, Gibson AM, Bass S, Rydyznski C, Khurana Hershey GK. Exacerbation of allergen-induced eczema in TLR4 and TRIF deficient mice. Journal of immunology. 2013;191(7):3519-25. doi: 10.4049/jimmunol.1300789.
12. Brown P, Bindukumar Nair, Supriya D. Mahajan et al. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in key cytokines may modulate food allergy phenotypes. Eur Food Res Technol. 2012 Nov; 235(5): 971-80. doi: 10.1007/s00217-012-1827-3.
13. Brown SJ, Asai Y, Cordell HJ, Campbell LE, Zhao Y, Liao H, et al. Loss-of-function variants in the filaggrin gene are a significant risk factor for peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3):661-7. PMID: 21377035. PMCID: PMC3081065. doi: 10.1016/j.jaci.2011.01.031.
14. Brown SJ, McLean WH. One remarkable molecule: filag-grin. J Invest Dermatol. 2012;132(3 Pt 2):751-62.- doi: 10.1038/ jid.2011.393.
15. Bussmann C, Weidinger S, Novak N. Genetics of atopic dermatitis. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2011 Sep;9(9):670-6. doi: 10.1111/j.1610-0387.2011.07656.x.
16. de Lange P, Koper JW, Brinkmann AO, de Jong FH, Lamberts SW. Natural variants of the beta isoform of the human gluco-corticoid receptor do not alter sensitivity to glucocorticoids. Mol Cell Endocrinol. 1999 Jul 20;153(1-2):163. PMID:10459864.
17. Esparza-Gordillo J, Weidinger S, Folster-Holst R, et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat Genet 2009:41:596-601. doi: 10.1038/ng.347.
18. Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy 2014;69:3-16. doi: 10.1111/all. 12270.
19. Galli E, Ciucci A, Cersosimo S, et al. Eczema and food allergy in an Italian pediatric cohort: no association with TLR-2 and TLR-4 polymorphisms. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010 Apr-Jun;23(2):671-5.
20. Gazibara T, Elbert NJ, den Dekker HT, et al. Associations of maternal andfetal 25-hydroxyvitamin D levels with childhood eczema: The Generation R Study. Pediatr Allergy Immunol. 2016:27(3):283-9. doi: 10.1111/pai.12530.
21. Greisenegger EK, Zimprich F, Zimprich A, Gleiss A, Kopp T. Association of the chromosome 11q13.5 variant with atopic dermatitis in Austrian patients. Eur J Dermatol. 2013 Apr 1;23(2):142-5. doi: 10.1684/ejd.2013.1955.
22. Heimall J, Spergel JM. Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8(2):189-97. doi: 10.1586/eci.11.100.
23. Ho JE, Chen WY, Chen MH, et al. Common genetic variation at the IL1RL1 locus regulates IL-33/ST2signaling. J Clin Invest. 2013 0ct;123(10):4208-18. doi: 10.1172/JCI67119.
24. Kim YH, Kim KW, Kim MJ, et al. Vitamin D levels in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol 2016:27(6):580-90. doi: 10.1111/pai.12599.
25. Kormann MS, Ferstl R, Depner M, Klopp N, Spiller S, Illig T, Vogelberg C, et al. Rare TLR2 mutations reduce TLR2 receptor function and can increase atopy risk. Allergy. 2009Apr; 64(4):636-42. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01891.x.
26. Kuo IH, Carpenter-Mendini A, Yoshida T, McGirt LY, Iva-nov AI, Barnes KC et al. Activation of epidermal toll-like receptor 2 enhances tight junction function: implications for atopic dermatitis and skin barrier repair. J Invest Dermatol. 2013;133(4):988-98. doi: 101038/jid.2012.437.
27. Kuo IH, Yoshida T, De Benedetto A, Beck LA. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):266-78. doi: 10.1016/j. jaci.2012.12.1563.
28. Kurowski M, Majkowska-Wojciechowska B, Wardzynska A, Kowalski ML. Associations of allergic sensitization and clinical phenotypes with innate immune response genes polymorphisms are modified by house dust mite allergen exposure. Arch Med Sci. 2011 Dec;7(6):1029-36. PMID: 22328887. PMCID: PMC3264996. doi: 10.5114/aoms.2011.26616.
29. Lee SA, Hong S, Kim HJ, Lee SH, Yum HY. Correlation between serum vitamin D level and the severity of atopic dermatitis associated with food sensitization. Allergy, Asthma & Immunology Research. 2013;5(4):207-10. PMID: 23814673. PMCID: PMC3695234. doi: 10.4168/aair.2013.5.4.207.
30. Lun SW, Wong CK, Ko FW, Hui DS, Lam CW. Expression and functional analysis of toll-like receptors of peripheral blood cells in asthmatic patients: implication for immunopathological mechanism in asthma. J Clin Immunol. 2009 May;29(3):330-42. doi: 10.1007/ s10875-008-9269-1. PMID: 19067129. doi: 10.1007/s10875-008-9269-1.
31. Mansson A, Fransson M, Adner M, Benson M, Uddman R, Björnsson S, Cardell LO. TLR3 in human eosinophils: junctional effects and decreased expression during allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 2010;151(2):118-28. doi: 10.1159/000236001.
32. Marenholz, I, Esparza-Gordillo J, Rschendorf F, Bauerfeind A, Strachan DP, Spycher BD, Baurecht H, et al. Meta-analysis identifies seven susceptibility loci involved in the atopic march. Nat Commun. 2015 Nov 6;6:8804. doi: 10.1038/ncomms9804.
33. Martino D, Joo JE, Sexton-Oates A, Dang T, Allen K, et al. Epigenome-wide association study reveals longitudinally stable DNA methylation differences in CD4+ Tcells from children with IgE-medi-atedfoodallergy. Epigenetics. 2014 Jul;9(7):998-1006. doi: 10.4161/ epi.28945.
34. Miedema KG, Tissing WJ, Te Poele EM, Kamps WA, Aliza-deh BZ, Kerkhof M, de Jongste JC, et al. Polymorphisms in the TLR6gene associated with the inverse association between childhood acute lymphoblastic leukemia and atopic disease. Leukemia. 2012 Jun;26(6):1203-10. doi: 10.1038/leu.2011.341.
35. Mohiuddin MS, Curran-Everett D, Leung DYM. Vitamin D and food allergy in patients with severe atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013;132(4):1011. doi: 10.1016/j. jaci.2013.06.039.
36. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F et al. GABRIEL Consortium. A large-scale, consortium-based genome-wide association study of asthma. N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1211-21. doi: 10.1056/NEJMoa0906312.
37. Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature. 2007Jul 26;448(7152):470-3. doi:10.1038/nature06014.
38. M0ller-Larsen S, Nyegaard M, Haagerup A, Vestbo J, Kruse TA, B0rglum AD. Association analysis identifies TLR7 and TLR8 as novel risk genes in asthma and related disorders. Thorax. 2008 Dec;63(12):1064-9. doi: 10.1136/thx.2007.094128.
39. Niebuhr M, Langnickel J, Draing C, Renz H, Kapp A, Wer-fel T. Dysregulation of toll-like receptor-2 (TLR-2)-induced effects in monocytes from patients with atopic dermatitis: impact of the TLR-2 R753Q polymorphism. Allergy. 2008 Jun;63(6):728-34. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01721.x.
40. Ober C, Yao T-C. The Genetics of Asthma and Allergic Disease: A 21st Century Perspective. Immunological reviews. 2011;242(1):10-30. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01029.x.
41. Ono JG, Worgall TS, Worgall S. 17q21 locus and ORMDL3: an increased risk for childhood asthma. Pediatr Res. 2014 Jan;75(1-2):165-70. doi: 10.1038/pr.2013.186.
42. ORegan GM1, Campbell LE, Cordell HJ, Irvine AD, McLean WH, Brown SJ. Chromosome 11q13.5 variant associated with childhood eczema: an effect supplementary to filaggrin mutations. J Allergy Clin Immunol. 2010 Jan;125(1):170-4.e1-2. doi: 10.1016/j. jaci.2009.10.046.
43. Ortiz, RA, Barnes KC. Genetics of Allergic Diseases. Immunology and allergy clinics of North America. 2015;35(1):19-44. doi: 10.1016/j.iac.2014.09.014.
44. Panek M, Pietras T, Antczak A, Gorski P, Kuna P, Szemraj J. The role of functional single nucleotide polymorphisms of the human glucocorticoid receptor gene NR3C1 in Polish patients with bronchial asthma. Molecular Biology Reports. 2012;39(4):4749-57. doi: 10.1007/s11033-011-1267-3.
45. Panek M, Pietras T, Kuprys-Lipinska I, Gorski P, Kuna P, Szemraj J. The analysis of the factors influencing the development of glucocorticoid resistance in the etiopathogenesis of severe bronchial asthma. Postepy Biochem. 2010;56(4):373-82. (In Polish). PMID: 21473041.
46. Paternoster L, Standl M, Chen CM, Ramasamy A, B0nnelykke K, Duijts L, Ferreira MA, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat Genet. 2011 Dec 25;44(2):187-92. doi: 10.1038/ng.1017.
47. Portelli MA, Hodge E, Sayers I. Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association. Clinical and Experimental Allergy. 2015;45(1):21-31. doi: 10.1111/ cea.12327.
48. Raap U, Weißmantel S, Gehring M, Eisenberg AM, Kapp A, Fölster-Holst R. IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:285. doi:10.1111/j1399-3038.2011. 01241.x.
49. Reijmerink NE. A search for missing pieces of the puzzle; the development of asthma and atopy Innate immunity genes and environment. Groningen, 2009. Available from: https://www.narcis.nl/ research/RecordID/OND1317947/Language/en
50. Reijmerink NE, Renske WB, Bottema MK, et al. TLR related pathway analysis: novel gene-gene interactions in the development of asthma and atopy. Allergy. 2010 Feb;65(2):199-207. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02111.x.
51. Savenije OE, Mahachie John JM, Granell R, et al. Association of IL33-IL-1 receptor-like 1 (IL1RI1) pathway polymorphisms with wheezing phenotypes and asthma in childhood. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014 Jul;134(1):170-7. PMID: 24568840. doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1080.
52. Shi H, Cheng D, Yi L, Huo X, Zhang K, Zhen G. Association between ORMDL3 polymorphism and susceptibility to asthma: a meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;8(3):3173-83. PMCID: PMC4443040.
53. Schröder PC, Casaca VI, Illi S, et al. PASTURE Study group. IL-33 polymorphisms are associated with increased risk of hay fever and reduced regulatory T cells in a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol. 2016 Nov;27(7):687-95. PMID: 27171815. doi: 10.1111/ pai.12597.
54. Machura E, Rusek-Zychma M, Jachimowicz M, Wrzask M, Mazur B, Kasperska-Zajac, A. Serum TARC and CTACK concentrations in children with atopic dermatitis, allergic asthma, and urticaria. Pediatric Allergy and Immunology. 2012;23(3):278-84. doi: 10.1111/j.1399-3038.2011.01225.x.
55. Tamari M. Hirota T. Genome-wide association studies of atopic dermatitis. J Dermatol. 2014;41:213-20. doi: 10.1111/13468138.12321.
56. Tantisira KG, Lasky-Su J, Harada M, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med. 2011 Sep 29;365(13):1173-83. doi: 10.1056/ NEJMoa0911353.
57. Tulah AS, Holloway JW, Sayers I. Defining the contribution of SNPs identified in asthma GWAS to clinical variables in asthmatic children. BMC Medical Genetics. 2013;14:100. doi: 10.1186/14712350-14-100.
58. Turnbull JL, Adams HN, Gorard DA. Review article: the diagnosis and management of food allergy and food intolerances. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(1):3-25. doi: 10.1111/apt.12984.
59. Vestita M, Filoni A, Congedo M, Foti C, Bonamonte D. Vitamin D and atopic dermatitis in childhood. J Immunol Res. 2015:2015:257879. doi: 10.1155/2015/257879.
60. Wang IJ, Lin TJ, Kuo CF, Lin SL, Lee YL, Chen PC. Filaggrin polymorphism P478S, IgE level, and atopic phenotypes. British Journal of Dermatology. 2011;164(4):791-6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10212.x.
61. Wang SS, Hon KL, Kong AP-S, Pong HN-H, Wong GW-K, Leung TF. Vitamin D deficiency is associated with diagnosis and severity of childhood atopic dermatitis. Pediatric Allergy and Immunology. 2014 Feb;25(1):30-5. doi: 10.1111/pai.12167.
62. Warner J. The Early Life Origins of Asthma and Related Allergic Disorders. Archives of Disease in Childhood. 2004;89(2):97-102. doi: 10.1136%2Fadc.2002.013029.
63. Weidinger S, O'Sullivan M, Illig T, Baurecht H, Depner M, RodriguezE, Ruether A, Klopp N, Vogelberg C, Weiland SK, McLean WH, von Mutius E, Irvine AD, Kabesch M. Filaggrin mutations, atop-ic eczema, hay fever, and asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2008May;121(5):1203-9. doi: 10.1016/j.jaci.2008.02.014.
64. Weidinger S, Willis-Owen SA, Kamatani Y, Baurecht H, Morar N, Liang L, Edser P, Street T, et al. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on
asthma and psoriasis. Hum Mol Genet. 2013 Dec 1;22(23):4841-56. doi: 10.1093/hmg/ddt317.
65. Weiss ST, Raby BA, Rogers A. Asthma genetics and genomics 2009. Curr Opin Genet Dev. 2009 Jun;19(3):279-82. doi: 10.1016/j. gde.2009.05.001.
66. Yang IA, Holgate ST, Holloway JW. Toll-like receptor polymorphisms and allergic disease: interpreting the evidence from genetic studies. Clin Exp Allergy. 2004 Feb;34(2):163-6. PMID: 14987291. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01893.x.
67. Yasukochi Y, Nakahara T, Abe T, Kido-Nakahara M, Ko-hda F, Takeuchi S, Hagihara A, Furue M. Reduction of serum TARC levels in atopic dermatitis by topical anti-inflammatory treatments. Asian Pac J Allergy Immunol. 2014 Sep;32(3):240-5. doi: 10.12932/ AP0419.32.3.2014.
68. Zhang Y, Moffatt MF, Cookson WO. Genetic and genomic approaches to asthma: new insights for the origins. Curr Opin Pulm Med. 2012 Jan;18(1):6-13. doi: 10.1097/MCP.0b013e32834dc532.
69. Zhang G, Khoo SK, Mäkelä MJ, et al. Maternal Genetic Variants of IL4/IL13 Pathway Genes on IgE with "Western or Eastern Environments/Lifestyles". Allergy Asthma Immunol Res. 2014 Jul;6(4):350-6. doi: 10.4168/aair.2014.6.4.350.
70. Ziyab AH, Karmaus W, Yousefi M, Ewart S, Schauberger E, Holloway JW, et al. Interplay of filaggrin loss-of-function variants, allergic sensitization, and eczema in a longitudinal study covering infancy to 18 years of age. PLoS One. 2012;7(3):e32721. doi: 10.1371/ journal.pone.0032721.
OTpuMaHO 06.06.2017 ■
Дитятковский В.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Атопический марш в педиатрии: генотип-ассоциированные механизмы Часть 1. Генотип-ассоциированные механизмы болезней атопического марша у детей
Резюме. В обзоре приведены данные исследований за последние 10 лет в популяциях разных стран относительно ассоциаций атопических болезней, составляющих атопический марш у детей (атопического дерматита, аллергического ринита, аллергического риноконъюнктивита, бронхиальной астмы), и патологических мутаций генов (однонуклеотидных полиморфизмов, single nucleotid poy-morphysms — SNP), кодирующих синтез молекул, которые принимают участие в аллергическом воспалении на коже и слизистых оболочках. В качестве поисковой системы использован PubMed. Приведен анализ исследований из-
ученных SNP — филаггрина, толл-подобных рецепторов, освещен перспективный каскад воспаления при бронхиальной астме — интерлейкин-1-подобный рецептор 1 и интерлейкин-33. Предложено проведение исследований приведенных SNP на украинской педиатрической популяции для разработки персонализированного генотип-ас-социированного подхода к диагностике и лечению атопических болезней у детского населения Украины. Ключевые слова: атопический марш; атопический дерматит; аллергический риноконъюнктивит; бронхиальная астма; однонуклеотидные полиморфизмы; обзор
V.O. Dytiatkovsky
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Atopic march in pediatrics: genotype-associated mechanisms Part 1. Genotype-associated mechanisms of the atopic march in children
Abstract. The review deals with the data of studies over last 10 years of populations of different countries on association of atopic diseases being the components of the atopic march in children (atopic eczema, allergic rhinitis, allergic rhinoconjunctivitis, bronchial asthma) with pathologic mutations of genes (single nucleotid polymorphisms — SNP), which encode the molecules participating in allergic inflammation in the skin and mucosa. PubMed had been used as the search tool. There is a review of studies provided on investigated SNPs — filaggrin, receptors, toll-
like receptors; the article describes a perspective bronchial asthma inflammation cascade — interleukin-1 receptor-like-1 and in-terleukin-33. There has been proposed conducting the studies of SNP on Ukrainian pediatric population for working out the personalized genotype-associated approach for diagnosing and management of atopic diseases in Ukrainian children population. Keywords: atopic march; atopic dermatitis; allergic rhinoconjunctivitis; bronchial asthma; single nucleotid polymorphism; review
