CC BY
47
.265.
REVIEW
Ob
зоры
© БАЛАБОЛКИН И.И., 2020 УДК 616.5-002-056.43:159.9
Балаболкин И.И.
Атопический дерматит у детей: современный взгляд на развитие и тенденции в терапии
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
Развитие атопического дерматита (АтД) у детей определяется взаимодействием генетических и средовых факторов, эпи-дермальной барьерной дисфункцией и изменениями в системе врожденного и адаптивного иммунитета. У 76,3% больных АтД является IgE-опосредуемым. В обзоре освещены современные аспекты патогенеза и терапии АтД с применением топических глюкокортикостероидов, ингибиторов кальциневрина, эмолентов, антигистаминных препаратов, аллергенной иммунотерапии, омализумаба, пробиотиков. Проведение индивидуализированной патогенетической терапии при АтД позволяет достичь контроля над течением болезни.
Ключевые слова: атопический дерматит; дети; IgE; филаггрин; Th2; Th1; ILC2; TSLP; IL-4; IL-5; IL-13; топические глюкокортикостероиды; пимекролимус; такролимус; эмоленты; антигистаминные препараты; аллергенная иммунотерапия; омализумаб; пробиотики.
Для цитирования: Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей: современный взгляд на развитие и тенденции в терапии. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(4): 265-270. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-4-265-270
Участие автора. Утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи — автор. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Ivan I. Balabolkin
Atopic dermatitis in children: up to date insight on development and trends in therapy
National Medical Research Center for Children's Health, 119991, Moscow, Russian Federation
The development of atopic dermatitis (AD) in children is determined by the impact of genetic and environmental factors, epidermal barrier dysfunction, and changes in the system of innate and adaptive immunity. 76.3% of patients have IgE-mediated atopic dermatitis. The article elucidates questions of the pathogenesis and treatment of atopic dermatitis using topical corticosteroids, calcineurin inhibitors, emollients, antihistamines, allergen immunotherapy, omalizumab, probiotics. Conducting individualized pathogenetic therapy in ATD allows you to achieve control throughout the disease.
Keywords: atopic dermatitis; IgE; filaggrin; Th2; Th1; ILC2; TSLP; IL-4; IL-5; IL-13; topical glucocorticosteroids; pimecrolimus; tacrolimus; emollients; antihistamines; allergenic immunotherapy; omalizumab; probiotics. For citation: Balabolkin I.I. Atopic dermatitis in children: up to date insight on development and trends in therapy. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2020; 23(4): 265-270. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2020-23-4-265-270
For correspondence: Ivan I. Balabolkin, MD, PH.D., DSci., prof., Corresponding Member of RAS, chief specialist of the National Medical Research Center for Children's Health, 119991, Moscow, Russian Federation. E-mail: balabolkin@nczd.ru
Contribution: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the manuscript — the author.
Information about the author:
Balabolkin I.I., https://orcid.org/0000-0001-8324-5270 Acknowledgement. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Received July 12, 2020 Accepted July 14, 2020 Published August 10, 2020
fit топический дерматит (АтД) — распространен- сти локализации и морфологических очагов воспаления, /I ное аллергическое заболевание, которым стра- хроническое рецидивирующее течение, характеризующе-/ L дает 10-25% детского населения [1-3]. Дебют еся зудом кожи, гиперчувствительностью к аллергенам АтД и его наибольшая распространенность отмечаются и неспецифическим раздражителям [3-5]. Возникнув в раннем детском возрасте, заболевание имеет особенно- в раннем возрасте, АтД способствует развитию других
Для корреспонденции: Балаболкин Иван Иванович, доктор мед. наук, проф., член-корр. РАН, гл. специалист ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: balabolkin@nczd.ru
ОБЗОР
форм аллергической патологии — аллергического ринита, бронхиальной астмы (БА) — в более поздние периоды детского возраста, обозначаемому как «атопический марш» [6-8]. За последние годы отмечается тенденция к увеличению распространенности АтД у детей, более раннему возникновению его симптомов и тяжелому течению, что обусловливает необходимость углубленного изучения механизмов развития данного заболевания и дальнейшего совершенствования его терапии [9-12].
Влияние генетических факторов
Развитие АтД определяется наследственной предрасположенностью к атопическим реакциям и болезням. В семьях заболевших АтД отмечается частое выявление аллергических реакций и заболеваний. При наличии аллергических реакций и болезней у матери и отца АтД чаще возникает в первые месяцы жизни ребенка. АтД является мультифактор-ным заболеванием, в значительной мере ассоциированным с атопией. Генетические дефекты эпидермального барьера, обусловленные мутацией гена филаггрина, могут способствовать сенсибилизации организма и развитию АтД. Важное патогенетическое значение при АтД придается полиморфизмам генов сенсоров врожденного иммунитета (TLR2, TLR-4, TLR9, NOD1 и др.), иммунных медиаторов (IL-4, IL-13, IL-31, RANTES, TSLP и др.) и их рецепторов (IL-4Ra, IL-7R, IL-12RB, TSLPR, FCR1A и др.), транскрипционного фактора, обеспечивающего поляризацию дифференциров-ки наивных Т-клеток в сторону Т-хелперов 2 типа (Th2) (STAT6), ингибитора сериновых протеаз (SPINK5) [13-15].
Предрасполагающие к возникновению атопических болезней гены содержат полиморфизмы генов, возникновение которых обусловлено нарушением последовательности структурных компонентов, являющихся причиной для изменения их функций [16]. Значимым геном предрасположенности к возникновению АтД является ген, кодирующий р-цепь высокоаффинного рецептора к IgE (FceR1), расположенный в хромосоме 11q12-13. Полиморфные варианты гена FceR1 могут способствовать развитию атопии путем увеличения экскреции тучными клетками медиаторов аллергического воспаления или активации экспрессии рецепторов для IL-4 и IL-31 [17]. Хромосома 5а23-31 содержит гены, контролирующие синтез IgE, IL-4, IL-13, уровень IL-3, IL-5, IL-9, IL-12, участвующих в развитии аллергического воспаления [18].
При АтД генетически детерминированным может быть уровень других биологически активных соединений, принимающих участие в его патогенезе: Toll-подобных рецепторов, IFN-y, колониестимулирующего фактора, IL-8, CD14, IL-12, глутаминтрансферазы, химазы тучных клеток, каспа-зы, эотаксина, TGF-01, хемотриптазы рогового слоя, рецептора витамина D, белков плотных контактов (Claudin 1) [19].
Изменение функции эпидермального барьера
Функциональное состояние эпидермального барьера определяется физико-химическими свойствами его компонентов:
• внутриклеточного фибриллярного белка корнеоци-тов кератина, обладающего гидрофильными свойствами и обеспечивающего целостность и эластичность рогового слоя кожи;
• системы межклеточного липидного матрикса, состоящего из церамидов, холестерина и свободных жирных кислот;
• гидролипидной мантии, секретируемой сальными железами и придающей коже эластичность и предохраняющей от проникновения инфекционных агентов и аллергенов [20].
При повреждении рогового слоя возникает повышенная трансэпидермальная потеря воды и снижение эффективности естественного увлажняющего фактора кожи, основным компонентом которого являются аминокислоты. Нарушение связывания жидкости в роговом слое приводит к разрушению гидролипидной мантии, уменьшению продукции липидов и к последующему увеличению трансэпидермальной потери воды. Выявляемое при АтД снижение барьерной функции кожи ассоциируется с уменьшением в ней содержания церамидов, обусловленным снижением активности сфингомиелиназы, участвующей в синтезе церамидов [21, 22].
У детей, страдающих АтД, выявлено повышение трансэпидермальной потери воды и рН поверхности кожи, наиболее значительное повышение их отмечено у больных с тяжелым АтД и выявленной колонизацией кожи Staphylococcus aureus и наличием специфических IgE к энтеротоксину А [23, 24].
Нарушение барьерной функции кожи при АтД ассоциируется с мутациями в гене филаггрина, которые выявляются у 50% больных этим заболеванием. Мутации гена фи-лаггрина являются важным предрасполагающим фактором к возникновению АтД [25]. Филаггрин является ключевым белком, принимающим участие в конечной дифференци-ровке эпидермиса и формировании кожного барьера. Во время этой дифференцировки профилаггрин, представляющий собой главный белок кератогиалиновых гранул в эпидермисе, ферментативно расщепляется с образованием пептидов филаггрина, которые агрегируют филамен-ты кератина. Агрегированные формы кератина являются главным компонентом рогового конверта [26]. С дефектом гена филаггрина связаны трансэпидермальная потеря воды и сухость кожных покровов. Обнаружена высокая степень ассоциации мутаций гена филаггрина с развитием IgE-опосредуемого АтД. Мутации гена филаггрина выявлены у 23,2% детей с АтД, из них гетерозиготные мутации составляли 58,8%, а гомозиготные — 41,2% [25]. Все пациенты с выявленной мутацией гена филаггрина имели непрерывно-рецидивирующее течение АтД. Мутации генов филаг-грина при IgE-опосредуемом АтД являются фактором, предрасполагающим к развитию респираторной аллергии у детей и «атопического марша» в целом [27].
Возникающий вследствие мутации гена филаггрина дефицит белка филаггрина индуцирует увеличение инфильтрации кожи ILC2 и активацию синтеза ими провоспали-тельных цитокинов. Это связано с тем, что кератиноциты в условиях нарушения барьерной функции приобретают повышенную чувствительность к экзогенным триггерным факторам и продуцируют хемокины и цитокины (TSLP, IL-25, IL-33), которые осуществляют привлечение ILC2 в кожу и активируют выработку ими IL-5 и IL-13 [28-30]. Дефекты кожного барьера способствуют чрезкожной сенсибилизации организма к экзогенным аллергенам [31].
Участие иммунной системы
Возникновение воспаления в коже при АтД обусловлено дисбалансом Th1/Th2-субпопуляций CD4-T-лимфоцитов. Острое воспаление кожи при АтД ассоциируется с дифференциацией наивных Т-клеток в сторону
REVIEW
ХЬ2-лимфоцитов и гиперпродукцией ими интерлейкинов (IL-4, IL-5 и IL-13). Хроническое поражение кожи при АтД ассоциируется с Thi-типом иммунного ответа. В развитии острого воспаления кожи, наряду с Th2-лимфоцитами, принимают участие Th17 (IL-17) и Th2 (IL-22). Хроническое воспаление кожи поддерживается участием Th1-лимфоцитов и продуцируемым им интерфероном-у (IFNy) и большим вкладом в развитие воспаления опосредуемых Th2-лимфоцитами реакций [32, 33].
Профиль преобладающих провоспалительных цито-кинов в коже у больных АтД определяется также лим-фоидными клетками врожденного иммунитета 2-го типа (ILC2). Повышенная активность ILC2, инфильтрирующих кожу, сопровождается увеличением продукции ими IL-4, IL-5 и IL-13 и способствует развитию воспаления кожи при АтД [34].
Естественные киллерные клетки (NK-клетки), представленные CD16+CD56-лимфоцитами, обладают способностью продуцировать те же цитокины, что и Th2- и ILC2-клетки. У детей старшего возраста с IgE-опосредованным АтД отмечается преобладание субпопуляции NK-киллеров, синтезирующих IL-4 и способствующих повышению продукции IgE. В пораженных воспалением участках кожи при АтД увеличено количество лимфоцитов, моноцитов, клеток Лангерганса, эозинофилов [35, 36]. Наличие высокоаффинных рецепторов для IgE на клетках Лангерганса способствует инициированию аллергического воспаления. Активированные дендритные клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы и стимулируют дифференцировку наивных Т-клеток в Th2-лимфоциты. Последующее связывание причинно-значимых аллергенов с sIgE на поверхности тучных клеток, базофилов, клеток Лангерганса приводит к высвобождению медиаторов и провоспалительных цитоки-нов. Установлено, что IL-4 и IL-13 увеличивают восприимчивость кожи к микробной инвазии и способствуют нарушению функционирования эпидермального барьера за счет снижения продукции антимикробных пептидов и уменьшения синтеза липидов в роговом слое эпидермиса [37].
IL-4 и IL-13 стимулируют выработку кератиноцитами тимического стромального лимфопоэтина (TSLP). TSLP придает способность дендритным клеткам направлять дифференцировку примированных антигеном CD4+ Т-кле-ток в сторону Th2 и усиливать Т-клетками продукцию IL-4, IL-5, IL-13 и TNFa. Рецепторы к TSLP экспрессируются тучными клетками, базофилами, NKT-клетками и эозино-филами. В ответ на стимуляцию TSLP эти клетки отвечают продукцией провоспалительных цитокинов [38, 39].
IL-4 обладает также способностью переключать плазматические клетки на синтез IgE, вызывает экспрессию молекул адгезии и рекрутирует различные иммунокомпе-тентные клетки в кожу. В условиях недостаточности барьерной функции эпидермиса дендритные клетки стимулируются и активируются аллергенами, инфекционными агентами и физико-химическими раздражителями [40].
Нарушение эпидермального барьера, недостаточность продукции антимикробных пептидов усиливают колонизацию кожи S. aureus [24, 41]. Эти бактерии в свою очередь вызывают обострение и хронизацию АтД посредством выработки протеаз, индуцирующих высвобождение экзотоксинов, которые являются суперантигенами для Т-клеток и вызывают их поликлональную активацию. Возникнув, кожное воспаление нарушает целостность эпидермального барьера и его функцию. Под влиянием воспаления уменьшается экс-
прессия терминальной дифференцировки кератиноцитов, структурных компонентов плотных контактов, повышается активность протеаз, нарушается синтез липидов. В результате активации кератиноциты и иммунокомпетентные клетки увеличивают продукцию медиаторов (соответственно TSLP и Тй-цитокинов), способствующих прорастанию в кожу афферентных нервных волокон и стимулирующих сенсорные нервные окончания, что вызывает зуд кожи. TSLP потенцирует зуд кожи за счет прямого связывания с сенсорными нервами и индукции продукции 1Ь-13 и 1Ь-31, которые вызывают высвобождение гистамина тучными клетками и непосредственно стимулируют нервные волокна [42].
Существенно значение изменений в системе Т-регуля-торных клеток в патогенезе АтД. Стимулированные (или регуляторные клетки, тип 1) секретируют 1Ь-10 с трансформирующим фактором роста в (ТСЁ-Р) или без него. Т-reg клетки способны оказывать супрессивное действие на ТЮ/ТЫ и Тк2-лимфоциты, тучные клетки, базо-филы и эозинофилы. Оказывая влияние на В-лимфоциты, они могут подавлять продукцию ^Е [43].
Изменение состава микробиома кишечника и уменьшение его видового разнообразия может быть причиной снижения продукции Т^, повышения проницаемости эпителиального барьера и уровня сенсибилизации организма к экзогенным аллергенам [44].
Развитие не-^Е-опосредованного АтД происходит с участием клеточного типа аллергических реакций, о чем свидетельствует выявление более высокого уровня №N7 и ТОТа в сыворотке крови при нормальном уровне общего и отсутствие в ней sIgE. У большинства детей с ^Е-опосредованным АтД выявляется ассоциация болезни с пищевой и клещевой сенсибилизацией, при этом у детей первого года жизни наиболее часто выявлялась сенсибилизация к белкам коровьего молока [45]. Пищевая аллергия у детей раннего возраста способствует более тяжелому течению АтД. С возрастом детей расширяется спектр пищевой сенсибилизации при АтД.
По морфологическим признакам у детей с 1£Е-опосредуемым АтД по сравнению с не-1£Е-опосредованным АтД чаще выявляется экссудативная и лихеноидная формы АтД. У детей с не-1£Е-опосредованным АтД по сравнению с 1£Е-опосредованным АтД чаще встречается экзематосква-мозная форма АтД. Более тяжелое течение АтД отмечается у детей с высоким уровнем общего 1£Е и поливалентной сенсибилизацией. 1£Е-опосредованный АтД диагностируется у 76,3% больных этим заболеванием детей [1, 46].
Современные подходы к лечению атопического дерматита
Терапия детей, страдающих АтД, является патогенетической, она направлена на устранение возникшего воспаления кожи и достижение устойчивой ремиссии болезни. Основу лечения составляют индивидуальные терапевтические программы.
Элиминация специфических триггерных факторов осуществляется при наличии соответствующих анамнестических данных и доказанной проведением аллерго-логического обследования причинной значимости определенных аллергенов в развитии и возникновении АтД. У таких детей чаще проводятся элиминация пищевых, лекарственных аллергенов, осуществляются меры, направленные на снижение концентрации в жилых помещениях клещевых, грибковых аллергенов, применяются меры для
ОБЗОР
уменьшения контакта с домашними животными в случаях возникновения симптомов при экспозиции к ним [10, 47].
Диетотерапия. При АтД у детей с аллергией к белкам коровьего молока, возникающей в период грудного вскармливания, питание грудным молоком сохраняется в максимальном объеме, при этом из рациона матери исключаются все молочные продукты. При наличии у ребенка выраженного обострения АтД, а также данных, свидетельствующих о непереносимости продуктов, содержащих белки коровьего молока (возникновение симптомов кожной и гастроинтестинальной аллергии при введении молочных продуктов даже в небольшом количестве), уже на первом (диагностическом) этапе диетотерапии производится назначение питательных смесей на основе высокогидроли-зованного молочного белка или аминокислот. Назначение аминокислотных смесей осуществляется детям с гастроин-тестинальной пищевой аллергией и поливалентной пищевой сенсибилизацией. Длительность осуществления режима элиминационной диеты определяется индивидуально с учетом динамики кожного воспалительного процесса и результатов повторного аллергологического обследования. Элиминация других пищевых продуктов осуществляется только при выявлении связи с их приемом при АтД.
Наружная терапия при АтД включает обязательное проведение ухода за кожей, корнеотерапии и наружного противовоспалительного лечения, способствующего достижению клинической ремиссии АтД.
Уход за кожей включает проведение ежедневных водных процедур и нанесение на участки сухой кожи увлажняющих, смягчающих ее средств (эмолентов) [48, 49]. В состав эмолентов могут входить сходные по строению к липидам кожи эссенциальные липиды (церамиды, холестерин, жирные кислоты), окклюзионные вещества (вазелин, силикон, парафин), гигроскопические, способные удерживать влагу вещества (глицерин, гиалуроновая кислоты, мочевина, аминокислоты), обладающие заживляющим действием микроэлементы (Са, 2п, Мп), вещества, способствующие репарации кожи (декспантенол, витамины).
Регулярное применение у больных АтД детей увлажняющих/смягчающих кожу средств может способствовать повышению эффективности проводимого лечения и снижению дозы используемых топических глюкокортико-стероидов (ГКС). Раннее начало применения эмолентов (средств/кремов, смягчающих кожу) при ведении пациентов с АтД способно уменьшать его симптомы и может быть рассмотрено как профилактика развития болезни и ее прогрессирования [50]. Средства лечебной косметики увлажняют, смягчают и питают кожу, уменьшают сухость кожных покровов и снижают зуд. Наиболее эффективно применение их в виде кремов и мазей.
При АтД эффективно применение лечебно-косметических средств «Биодерма Атодерм», программы «Мустела Стелатопия», крема «Физиогель», программы «Липикар», эмолента «Локобейз РИПЕА», программы для сухой и атопичной кожи «Урьяж» (противовоспалительным действием обладает крем Си-2п). Кроме увлажняющего воздействия крем Си-2п+ и крем Атодерм РО-цинк оказывают противовоспалительное действие. Корнеотерапия способствует восстановлению липидного барьера и его защитной функции, устранению сухости кожи. Корнеопротекторы содержат ключевые липиды (церамиды, холестерин, свободные жирные кислоты), которые полностью соответствуют структурным компонентам межклеточного липидного ма-
трикса. Средства лечебной косметики питают, увлажняют и смягчают кожу, уменьшают сухость кожных покровов и способствуют продлению ремиссии болезни.
Топические ГКС в настоящее время составляют основу проводимой при АтД противовоспалительной терапии. Они обладают широким спектром терапевтического действия при острой и хронической фазах АтД за счет угнетения синтеза провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-13, Т№а, №N7), снижения активности фос-фолипазы А2 и продукции эйкозаноидов, уменьшения экспрессии молекул клеточной адгезии, торможения миграции эозинофилов и пролиферации Т-лимфоцитов, снижения сосудистой проницаемости. У детей с АтД эффективно применение топических ГКС слабой и средней силы. У большинства детей, страдающих АтД средней и тяжелой степени тяжести, эффективно применение Адвантана, Ло-коида, Элокома и Афлодерма короткими курсами в течение 5-10 дней [1]. Лечение непродолжительными курсами топических ГКС позволяет снять обострение АтД и избежать возникновения побочных явлений от их применения.
Ингибиторы кальциневрина такролимус (Протопик) и пимекролимус (Элидел) рассматриваются в последние годы как альтернатива лечению топическими ГКС. Эти препараты ингибируют процесс активации Т-лимфоцитов за счет предотвращения образования и высвобождения ими про-воспалительных цитокинов, особенно ТЫ- (1Ь-2, и
Тй-типов иммунного ответа (1Ь-4, 1Ь-10), тормозят синтез и экскрецию из тучных клеток гистамина, триптазы, серо-тонина, снижают экспрессию высокоаффинного рецептора для И^Е на клетках Лангерганса. Ингибиторы кальциневрина обладают топической иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью, что способствует уменьшению воспаления в дерме и достижению ремиссии болезни [51].
Лечение пимекролимусом эффективно при АтД легкого и среднетяжелого течения (ремиссия болезни или уменьшение воспаления и зуда кожи были отмечены у всех больных с данной степенью тяжести АтД), у 81,8% детей с тяжелым течением АтД терапевтический эффект пимекролимуса проявлялся уменьшением кожного воспалительного процесса [48]. Терапевтическая эффективность такролимуса аналогична топическим ГКС 3 класса. Долговременное лечение (в течение 12 мес) нанесением мази такролимуса на пораженные участки кожи 2 раза в неделю продлевает период ремиссии АтД у детей [51].
Системная фармакотерапия. Антигистаминные препараты II поколения обладают высокой специфичностью и активностью, быстрым достижением фармакотерапевти-ческого действия, удобством применения (1 раз в сутки), отсутствием тахифилаксии и седативного действия, противовоспалительным и противозудным действием, возможностью использования для проведения превентивной терапии. У детей с АтД в период обострения эффективно применение цетиризина, дезлоратадина и фексофенадина [1].
Антигистаминные препараты I поколения не рекомендуются, они обладают недостаточной специфичностью и кратковременностью действия и развитием седативного эффекта.
Иммуносупрессивная терапия. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А (Сандиммуном неоралом) может быть эффективной при непрерывно рецидивирующем тяжелом АтД, рефрактерном к другим методам лечения. Иммуносупрессивное действие циклоспорина А обусловлено вызываемым им снижением активности
.269.
REVIEW
ТЫлимфоцитов и угнетением секреции провоспалитель-ных цитокинов 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, IFNy, TNFa, снижением продукции 1Ь-3, 1Ь-4 тучными клетками и 1Ь-6 моноцитами. Клинически значимый терапевтический эффект при лечении циклоспорином А достигнут у 90,4% детей с тяжелым АтД. У леченных циклоспорином детей с тяжелым АтД обратное развитие кожного воспалительного процесса сопровождается тенденцией к нормализации в сыворотке крови уровней 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13, TNFa [52].
Аллергенная иммунотерапия и таргетная терапия. Отмечено благоприятное влияние подкожной аллергенной иммунотерапии водно-солевыми экстрактами Dermato-phagoides pteronyssinus у детей с сочетанными подостры-ми проявлениями АтД и БА в период клинической ремиссии. Аллергенная иммунотерапия оказалась эффективной у 69,7% леченных больных, при этом было достигнуто урежение обострений БА и АтД. Перспективы повышения эффективности аллергенной иммунотерапии связывается с внедрением новых путей введения аллергенов — эпикутанным и внутрилимфатическим [53]. Применение омализумаба — препарата на основе моноклональных антител — у больных с сочетанными проявлениями БА и АтД способствовало уменьшению выраженности симптомов АтД и достижению его ремиссии [54]. Последующее рандомизированное проспективное двойное слепое пла-цебо-контролируемое исследование не выявило значимого эффекта омализумаба в лечении АтД [55]. В то же время было отмечено, что проведение лечения омализумабом повышает безопасность проводимой аллергенной иммунотерапии [56]. В настоящее время проводится активное изучение препарата дупилумаба, содержащего монокло-нальные антитела к рецепторам 1Ь-4 и 1Ь-13 [57]. Дупи-лумаб продемонстрировал свою терапевтическую эффективность при АтД в контролируемых исследованиях при сочетанном применении с топическими ГКС [58, 59].
Применение пробиотиков. Систематические обзоры рандомизированных и контролируемых исследований показали, что имеются некоторые доказательства того, что применение пробиотиков во время беременности или в младенческом возрасте может давать протективный эффект против развития АтД, но их использование не дает защитного эффекта от пищевой аллергии или других аллергических состояний. Эффективность первичной профилактики АтД пробиоти-ками связывается с ранней колонизацией интестинальной микробиоты, развитием и созреванием иммунной системы ребенка, индукцией Т-регуляторных клеток [60].
Фототерапию (УФ-облучение) применяют при тяжелом распространенном АтД у детей с 12 лет в случаях резистентности к проводимой фармакотерапии.
Таким образом, развитие АтД у детей определяется воздействием генетических и средовых факторов, эпидер-мальной барьерной дисфункцией и нарушениями в системе врожденного и адаптивного иммунитета. Проведение индивидуализированной патогенетической терапии при АтД позволяет достичь контроля над течением болезни.
ЛИТЕРАТУРА
■
(п.п. 2, 4-33, 35-43, 46, 48-51, 53-60 см. References)
1. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Елисеева Т.И. Атопический
дерматит у детей. М.: МИА; 2018. 3. Смирнова Г.И. Актуальный атопический дерматит: проблемы и перспективы. Российский аллергологический журнал. 2017; 14(4-5): 30-9.
34. Балаболкин И.И., Садикова Т.Е. Клинико-иммунологические варианты атопического дерматита у детей и подростков и эффективность патогенетической терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2012; 92(3): 6-13.
44. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(6): 46-53.
45. Балаболкин И.И., Ревякина В.А., ред. Пищевая аллергия у детей. М.: Династия; 2010.
47. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2012; 15(5): 27-34.
52. Кудрявцева А.В., Балаболкин И.И. Циклоспорин А в терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей. Вопросы практической педиатрии. 2009; 4(5): 18-21.
REFERENCES
■
1. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Eliseeva T.I. Atopic Dermatitis in Children [Atopicheskiy dermatit u detey]. Moscow: MIA; 2018. (in Russian)
2. Silverberg J.I. Public health burden and epidemiology of atopic dermatitis. Dermatol. Clin. 2017; 35(3): 283-9. DOI: http://doi. org/10.1016/j.det.2017.02.002
3. Smirnova G.I. Current concepts of atopic dermatitis in children: problems and prospects. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2017; 14(4-5): 30-9. (in Russian)
4. de la O-Escamilla N.O., Sidbury R. Atopic dermatitis: update on pathogenesis and therapy. Pediatr. Ann. 2020; 49(3): 140-6. DOI: http:// doi.org/10.3928/19382359-20200217-01
5. Saini S., Pansare M. New insights and treatments in atopic dermatitis. Pediatr. Clin. North. Am. 2019; 66(5): 1021-33. DOI: http://doi. org/10.1016/j.pcl.2019.06.008
6. Hill D.A., Spergel J.M. The atopic march: critical evidence and clinical relevance. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018; 120(2): 131-7. DOI: http://doi.org/10.1016Zj.anai.2017.10.037
7. Aw M., Penn J., Gauvreau G.M., Lima H., Sehmi R. Atopic march: Collegium internationale allergologicum update 2020. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181(1): 1-10. DOI: http://doi.org/10.1159/000502958
8. Taniuchi S., Soejima K., Hatano Y., Takahashi M., Minami H. Dual factors may be necessary for development of atopic march in early infancy. J. Nippon Med. Sch. 2018; 85(1): 2-10. DOI: http://doi.org/10.1272/ jnms.2018_85-1
9. Thorsteinsdottir S., Stokholm J., Thyssen J.P., N0rgaard S., Thors-en J., Chawes B.L., et al. Genetic, clinical, and environmental factors associated with persistent atopic dermatitis in childhood. JAMA Dermatol. 2019; 155(1): 50-7. DOI: http://doi.org/10.1001/jamaderma-tol.2018.4061
10. Vakharia P.P., Silverberg J.I. New and emerging therapies for paediat-ric atopic dermatitis. Lancet ChildAdolesc. Health. 2019; 3(5): 343-53. DOI: http://doi.org/10.1016/S2352-4642(19)30030-6
11. Wan J., Mitra N., Hoffstad O.J., Yan A.C., Margolis D.J. Longitudinal atopic dermatitis control and persistence vary with timing of disease onset in children: a cohort study. J. Am. Acad. Dermatol. 2019; 81(6): 1292-9. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaad.2019.05.016
12. Fishbein A.B., Silverberg J.I., Wilson E.J., Ong P.Y. Update on ato-pic dermatitis: diagnosis, severity assessment, and treatment selection. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020; 8(1): 91-101. DOI: http://doi. org/10.1016/j.jaip.2019.06.044
13. Debinska A., Danielewicz H., Drabik-Chamerska A., Kalita D., Boznanski A. Chromosome 11q13.5 Variant as a Risk Factor for Atopic Dermatitis in Children. PostepyDermatolAlergol. 2020; 37(1): 103-10. DOI: http://doi.org/10.5114/ada.2020.93388
14. Bergallo M., Accorinti M., Galliano I., Coppo P., Montanari P., Quaglino P., et al. Expression of miRNA 155, FOXP3 and ROR Gamma, in children with moderate and severe atopic dermatitis. G. Ital. Dermatol. Venereol. 2020; 155(2): 168-72. DOI: http://doi.org/10.23736/S0392-0488.17.05707-8
15. Yu X., Wang M., Li L., Zhang L., Chan M.T.V., Wu W.K.K. MicroRNAs in atopic dermatitis: A systematic review. J. Cell Mol. Med. 2020; 24(11): 5966-72. DOI: http://doi.org/10.1111/jcmm.15208
16. Bin L., Leung D.Y. Genetic and epigenetic studies of atopic dermatitis. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2016; 12: 52. DOI: http://doi. org/10.1186/s13223-016-0158-5
17. Kim J.E., Kim J.S., Cho D.H., Park H.J. Molecular mechanisms of cutaneous inflammatory disorder: atopic dermatitis. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(8): 1234. DOI: http://doi.org/10.3390/ijms17081234
18. Byeon J.H., Yoon W., Ahn S.H., Lee H.S., Kim S., Yoo Y. Correlation of serum interleukin-31 with pruritus and blood eosinophil markers in children with atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2020; 41(1): 5965. DOI: http://doi.org/10.2500/aap.2020.41.190016
270 _
ОБЗОР
19. Roduit C., Frei R., Depner M., Karvonen A.M., Renz H., BraunFahrländer C., et al. Phenotypes of atopic dermatitis depending on the timing of onset and progression in childhood. JAMA Pediatr. 2017; 171(7): 655-62. DOI: http://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.0556
20. Thyssen J.P., Rinnov M.R., Vestergaard C. Disease mechanisms in atopic dermatitis: a review of aetiological factors. Acta Derm. Venereol. 2020; 100(12): adv00162. DOI: http://doi.org/10.2340/00015555-3512
21. Ag6n-BanzoPJ.,SanmartinR.,Garcia-MalinisA.J.,Hernandez-MartmA., Puzo J., Doste D., et al. Body mass index and serum lipid profile: association with atopic dermatitis in a paediatric population. Australas J. Dermatol. 2020; 61(1): 60-4. DOI: http://doi.org/10.1111/ajd.13154
22. Yang G., Seok J.K., Kang H.C., Cho Y.Y., Lee H.S., Lee J.Y. Skin barrier abnormalities and immune dysfunction in atopic dermatitis. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(8): 2867. DOI: http://doi.org/10.3390/ijms21082867
23. Kim J., Kim B.E., Ahn K., Leung D.Y. Interactions between atopic dermatitis and staphylococcus aureus infection: clinical implications. Allergy Asthma Immunol. Res. 2019; 11(5): 593-603. DOI: http://doi. org/10.4168/aair.2019.11.5.593
24. Rehbinder E.M.,Advocaat Endre K.M., L0drup Carlsen K.C., Asarnoj A., Bains K.E.S., Berents T.L., et al. Predicting skin barrier dysfunction and atopic dermatitis in early infancy. J. Allergy Clin. Immunol Pract. 2020; 8(2): 664-73. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaip.2019.09.014
25. Hertz A., Azulay-Abulafia L., NascimentoA.P.D., Ohara C.Y., Kuschnir F.C., Porto L.C. Analysis of filaggrin 2 gene polymorphisms in patients with atopic dermatitis. An. Bras. Dermatol. 2020; 95(2): 173-9. DOI: http:// doi.org/10.1016/j.abd.2019.07.002
26. Drislane C., Irvine A.D. The role of filaggrin in atopic dermatitis and allergic disease. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124(1): 36-43. DOI: http://doi.org/10.1016/j.anai.2019.10.008
27. Thyssen J.P., Kezic S. Causes of epidermal filaggrin reduction and their role in the pathogenesis of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(4): 792-9. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaci.2014.06.014
28. Stefanovic N., Flohr C., Irvine A.D. The exposome in atopic dermatitis. Allergy. 2020; 75(1): 63-74. DOI: http://doi.org/10.1111/all.13946
29. Balabolkin I.I., Larkova I.A., Bulgakova V.A, Pinelis V.G. Mutations in the gene filaggrin in patients with atopic dermatitis as a risk factor for the severity of the disease. Allergy. 2016;71(Suppl. 102): 300.
30. Marenholz I., Nicke R., Rüschendorf F., Schulz F., Esparza-Gordillo J., Kerscher T., et al. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 118(4): 866-71. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaci.2006.07.026
31. Tham E.H., Rajakulendran M., Lee B.W., Van Bever H.P.S. Epicuta-neous sensitization to food allergens in atopic dermatitis: what do we know? Pediatr. Allergy Immunol. 2020; 31(1): 7-18. DOI: http://doi. org/10.1111/pai.13127
32. Moy A.P., Murali M., Kroshinsky D., Duncan L.M., Nazarian R.M. Im-munologic overlap of helper t-cell subtypes 17 and 22 in erythrodermic psoriasis and atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2015; 151(7): 753-60. DOI: http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2015.2
33. Kim B.S. Innate lymphoid cells in the skin. J. Invest. Dermatol. 2015; 135(3): 673-8. DOI: http://doi.org/10.1038/jid.2014.401
34. Balabolkin I.I., Sadikova T.E. Clinical and immunological variants of atopic dermatitis in children and adolescents and the effectiveness of pathogenetic therapy. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2012; 92(3): 6-13. (in Russian)
35. Howell M.D., Fairchild H.R., Kim B.E., Bin L., Boguniewicz M., Redzic J.S., et al. Th2 cytokines act on S100/A11 to downregulate ke-ratinocyte differentiation. J. Invest. Dermatol. 2008; 128(9): 2248-58. DOI: http://doi.org/10.1038/jid.2008.74
36. Noda S., Krueger J.G., Guttman-Yassk E. The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135(2): 324-36. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jaci.2014.11.015
37. Looman K.I.M., van Meel E.R., Grosserichter-Wagener C., Vissers F.J.M., Klingenberg J.H., de Jong N.W., et al. Associations of Th2, Th17, Treg cells, and IgA + memory B cells with atopic disease in children: The Generation R Study. Allergy. 2020; 75(1): 178-87. DOI: http://doi. org/10.1111/all.14010
38. Ziegler S.F. Thymic stromal lymphopoietin and allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(4): 845-52. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jaci.2012.07.010
39. Gittler J.K., Shemer A., Suarez-Farinas M., Fuentes-Duculan J., Gule-wicz K.J., Wang C.Q.F., et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(6): 134454. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaci.2012.07.012
40. Czarnowicki T., He H., Canter T., Han J., Lefferdink R., Erickson T., et al. Evolution of pathologic T-cell subsets in patients with atopic dermatitis from infancy to adulthood. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 215-28. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaci.2019.09.031
41. Ganem M.B., De Marzi M.C., Fernandez-Lynch M.J., Jancic C., Ver-meulen M., Geffner J., et al. Uptake and intracellular trafficking of superantigens in dendritic cells. PLoS One. 2013; 8(6): e66244. DOI: http:// doi.org/10.1371/journal.pone.0066244
42. Van Drongelen V., Haisma E.M., Out-Luiting J.J., Nibbering P.H., El Ghalbzouri A. Reduced Filaggrin Expression Is Accompanied by Increased Staphylococcus Aureus Colonization of Epidermal Skin Models. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44(12): 1515-24. DOI: http://doi.org/10.1111/ cea.12443
43. Cevikbas F., Wang X., Akiyama T., Kempkes C., Savinko T., Antal A., et al. A sensory neuron-expressed IL-31 receptor mediates T Helper cell-dependent itch: involvement of TRPV1 and TRPA1. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133(2): 448-60. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jaci.2013.10.048
44. Smirnova G.I., Mankute G.R. Intestinal microbiota and atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(6): 46-53. (in Russian)
45. Balabolkin I.I., Revyakina V.A., eds. Food Allergies in Children [Pish-chevaya allergiya u detey]. Moscow: Dinastiya; 2010. (in Russian)
46. Leong K., Ong T.W.Y., Foong Y.W., Wong Y.P., Lim W., Liew H.M., et al. Multidisciplinary management of chronic atopic dermatitis in children and adolescents: a prospective pilot study. J. Dermatolog. Treat. 2020; 1-7. DOI: http://doi.org/10.1080/09546634.2020.1782321
47. Smirnova G.I. Effective treatment of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 15(5): 27-34. (in Russian)
48. Simpson E.L., Chalmers J.R., Hanifin J.M., Thomas K.S., Cork M.J., McLean W.H.I., et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134(4): 818-23. DOI: http://doi.org/10.1016/jjaci.2014.08.005
49. Perrett K.P., Peters R.L. Emollients for prevention of atopic dermatitis in infancy. Lancet. 2020; 395(10228): 923-4. DOI: http://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)33174-5
50. Skjerven H.O., Rehbinder E.M., Vettukattil R., LeBlanc M., Granum B., Haugen G., et al. Skin emollient and early complementary feeding to prevent infant atopic dermatitis (PreventADALL): A factorial, mul-ticentre, cluster-randomised trial. Lancet. 2020; 395(10228): 951-61. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32983-6
51. Perala M., Ahola M., Mikkola T., Pelkonen A.S., Remitz A., Makela M.J. Young children with moderate-to-severe atopic dermatitis can be treated safely and effectively with either topical tacrolimus or mild corticosteroids. Acta Paediatr. 2020; 109(3): 550-6. DOI: http://doi. org/10.1111/apa.15001
52. Kudryavtseva A.V., Balabolkin I.I. Cyclosporin tween injections is essential. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133(3): 930-1. DOI: http://doi. org/10.1016/j.jaci.2013.11.036
53. Sheinkopf L.E., Rafi A.W., Do L.T., Katz R.M., Klaustermeyer W.B. Efficacy of omalizumab in the treatment of atopic dermatitis: a pilot study. Allergy Asthma Proc. 2008; 29(5): 530-7. DOI: http://doi.org/10.2500/ aap.2008.29.3160
54. Heil P.M., Maurer D., Klein B. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course - a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J. Dtsch Dermatol. Ges. 2010; 8(12): 990-8. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1610-0387.2010.07497.x
55. Larenas-Linnemann D., Wahn U., Kopp M. Use of omalizumab to improve desensitization safety in allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133: 937-e2. DOI: http://doi.org/10.1016/jja-ci.2013.12.1089
56. Beck L.A., Thaci D., Hamilton J.D., Graham N.M., Bieber T., Rocklin R., et al. Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2014; 371(2): 130-9. DOI: http://doi. org/10.1056/NEJMoa1314768
57. Cork M.J., Thaji D., Eichenfield L.F., Arkwright P.D., Hultsch T., Davis J.D., et al. Dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a phase IIa open-label trial and subsequent phase III open-label extension. Br. J. Dermatol. 2020; 182(1): 85-96. DOI: http://doi.org/10.1111/bjd.18476
58. Paller A.S., Bansal A., Simpson E.L., Boguniewicz M., Blauvelt A., Siegfried E.C., et al. Clinically meaningful responses to dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate-to-severe atopic dermatitis: post-hoc analyses from a randomized clinical trial. Am. J. Clin. Dermatol. 2020; 21(1): 119-31. DOI: http://doi.org/10.1007/s40257-019-00478-y
59. Amalia N., Orchard D., Francis K.L., King E. Systematic review and meta-analysis on the use of probiotic supplementation in pregnant mother, breastfeeding mother and infant for the prevention of atopic dermatitis in children. Australas J. Dermatol. 2020; 61(2): 158-73. DOI: http:// doi.org/10.1111/ajd.13186
Поступила 12.07.2020 Принята в печать 14.07.2020 Опубликована 10.08.2020
