CC BY
264
Атопический дерматит: от патогенеза к диагностике
А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев, А.В. Караулов, Е.В. Кудрявцева
Атопический дерматит (АтД) - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний кожи и аллергических заболеваний. Распространенность АтД среди населения разных стран составляет не менее 5-10%, в индустриально развитых государствах -около 20%, а у детей АтД уже давно является лидирующей патологией.
В последние годы были получены новые данные, характеризующие патогенез АтД. Они позволили по-новому рассмотреть различные варианты клинических проявлений и течения заболевания и нашли отражение в недавно появившихся перспективных подходах к лечению. Ранее выбор эффективных противовоспалительных препаратов при АтД ограничивался двумя классами: глюкокортикостероидами (ГКС) для наружного применения и системными иммунодепрессантами (циклоспорин) при тяжелых формах заболевания. Первые годы XXI века ознаменовались внедрением в терапию АтД новых классов препаратов: как модифицированных ГКС, так и негормональных средств. Созданы и уже внедрены иммуномодуляторы местного действия, ожидают внедрения принципиально новые системные иммуномодуляторы - иммунобиологические препараты. Кроме того, значительный интерес вызывает проблема рациональ-
Алексей Юрьевич Сергеев - профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ММА им. И.М. Сеченова.
Юрий Валентинович Сергеев -профессор, засл. врач РФ, директор Института аллергологии и клинической иммунологии (ИАКИ). Александр Викторович Караулов - профессор, засл. деятель науки РФ, зав. каф. клинической иммунологии и аллергологии ММА им. И.М. Сеченова.
Елена Васильевна Кудрявцева -врач ИАКИ.
ного ухода за кожей при АтД, что связано с возможностью контролировать заболевание без назначения медикаментов. Достигнут значительный прогресс в профилактике заболевания за счет создания безопасного окружения больного.
Общие представления о патогенезе
После повсеместного принятия термина “атопический дерматит” и разработки его диагностических критериев подверглись тщательному изучению патогенез заболевания и его иммунологические феномены. На протяжении почти десятилетия АтД рассматривался только как полярный процесс, обусловленный Т-хелперами II типа (ТИ2). В настоящее время предлагается двухступенчатая иммунологическая модель АтД. Кроме того, остается актуальным учение о наличии разных клинико-иммунологических типов заболевания.
Иммунологическая природа АтД в наши дни не вызывает сомнения. Это, в частности, доказывают клинические случаи возникновения АтД после пересадки костного мозга от больных с атопической предрасположенностью и у больных с тяжелыми дефектами Т-клеточного иммунитета.
Клиническая, гистологическая, а в последнее время и иммунологическая картина АтД рассматривается в контексте острой и хронической стадий заболевания по сравнению с участками неизмененной кожи (табл. 1).
В патогенезе АтД в разное или в одно и то же время принимают участие цитокины с противоположным действием, продуцируемые антагонистическими популяциями Т-лимфоцитов хел-перов I (ТИ1) и II (ТИ2) типов. В то же вре-
мя на всех стадиях АтД, не исключая периода внешнего благополучия, наблюдаются Т-лимфоцитарная инфильтрация и экспрессия цитокинов II типа.
Основные события в патогенезе АтД протекают под влиянием иммуноглобулинов Е ОдЕ), которые образуются плазматическими клетками при ТИ2-опосредованных реакциях под влиянием интерлейкинов (ИЛ-4 и ИЛ-13). Среди обусловленных !дЕ реакций выделяют две фазы - раннюю и позднюю.
В ранней фазе, развивающейся спустя 15-60 мин после повторного контакта с аллергеном, тучные клетки, несущие высокоаффинный рецептор к
!дЕ (РееЯ I типа), выбрасывают гистамин, протеазы, образуют и выделяют лейкотриены, простагландины, цито-кины и факторы хемотаксиса. Эти реакции способствуют расширению и повреждению сосудов, притоку клеток воспаления, а клинически проявляются зудом и отеком.
В поздней фазе, развивающейся через 3-4 ч после описываемых событий, экспрессия молекул адгезии лейкоцитов приводит к их притоку и накоплению. В тканях в эту фазу обнаруживаются сначала нейтрофилы (в течение первых 8 ч), затем эозинофилы и моноциты (преобладают спустя сутки от начала поздней фазы). Среди клеток поздней фазы отмечается экспрессия в основном цитокинов ТИ2. Они обусловливают эозинофилию крови и инфильтрата поздней фазы.
Клетки Лангерганса также несут РееЯ I типа, а макрофаги и эозинофилы поздней фазы имеют только низкоаффинные рецепторы к !дЕ (РееЯ II типа), появляющиеся под действием
Распространенность атопического дерматита в разных странах составляет не менее 5-10%, а в индустриально развитых государствах - около 20%.
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 35
«лммг. аЬповрЬеге-рИ. ги
Таблица 1. Характеристики острой и хронической стадий ДтД
Характеристики Внешне здоровая кожа Острая стадия Хроническая стадия
Клинические проявления Гистологическая картина (эпидермис) Гистологическая картина (дерма) Экспрессия генов цитокинов Отсутствуют или сухость кожи Умеренный гиперкератоз Слабая Т-клеточ-ная инфильтрация Слабая ИЛ-4/ИЛ-13 Зуд, эритема, мокнутие, инфильтрация Спонгиоз, Т-клеточная инфильтрация Т-клеточная (0й3+, 0й4+, 0045Я0+, КЛА+) и умеренная мо-ноцитарная инфильтрация Очень высокая ИЛ-4/ИЛ-13, умеренная ИЛ-5, высокая ИЛ-16, слабая ГМ-КСФ Инфильтрация, лихенификация Гиперкератоз, умеренный спонгиоз, повышенное содержание клеток Лангерганса Макрофагальная и умеренная Т-клеточная инфильтрация, повышенное содержание базофилов и эозинофилов Высокая ИЛ-4/ИЛ-13 и ИЛ-5, умеренная у-интерферона, ИЛ-12, ИЛ-16 и ГМ-КСФ
ИЛ-4 и гранулоцитарно-макрофагаль-ного фактора роста (ГМ-КСФ). !дЕ и аутоантитела к ним вызывают образование и выделение макрофагами лей-котриенов, факторов хемотаксиса, ИЛ-1 и тумор-некротического фактора
а. Клетки Лангерганса, несущие РееЯ I типа, способны представлять аллергены ТИ2 лимфоцитам.
Таким образом, картина инфильтрата в поздней фазе говорит о наличии реакций, как непосредственно вызванных присутствием ТИ2, так и опосредованных ими через !дЕ.
Транспорт Т-лимфоцитов в кожу осуществляется с помощью их хоу-мингового рецептора кожного лимфоцитарного антигена (КЛА), взаимодействующего с Е-селектином эндо-телиоцитов в дерме. Бактериальные суперантигены за счет стимуляции образования цитокинов способствуют экспрессии КЛА лимфоцитами. К повышенной экспрессии молекул адгезии, а также активному транспорту лимфоцитов, эозинофилов и макрофагов в очаг поражения за счет действия хемокинов приводит повреждение кератиноцитов при кожном зуде. Доказано, что лимфоциты больных АтД содержат значительно большее количество КЛА, чем лимфоциты больных бронхиальной астмой. Т-хелперные реакции II типа при АтД обусловлены прежде всего Т-лимфо-цитами, несущими антиген КЛА.
Через 24 ч после контакта с аллергеном количество мРНК цитокинов II типа резко сокращается. Через 48-72 ч отмечается выраженная экспрессия у-интерферона клетками инфильтрата. В настоящее время уже не вызывает сомнений участие у-интер-
феронзависимых реакций в патогенезе АтД, т.е. реакций ТИ1-типа. Экспрессия у-интерферона отмечается у 80% больных, коррелирует с тяжестью заболевания и сокращается при успешном лечении. Таким образом, в развитии АтД принимают участие разные популяции иммунокомпетентных клеток и разные, нередко противоположные по механизму действия факторы.
Клинико-иммунологические
варианты АтД
Однако у части больных АтД протекает, не сопровождаясь повышением уровня !дЕ в крови, наблюдаются иной состав инфильтрата и картина периферической крови. Эти данные привели разных исследователей к гипотезе о гетерогенности АтД и наличии разных клинико-иммунологических типов заболевания. Эта гипотеза была впервые подтверждена в работах Ю.В. Сергеева (1989-1990 годы). Им была разработана иммунологическая классификация АтД, включающая четыре типа (варианта).
Дальнейшее развитие учения о гетерогенности АтД привело к современной концепции экзогенного и эндогенного вариантов заболевания. Деление на два типа было предложено по аналогии с бронхиальной астмой.
При этом под первым типом, экзогенным, обычно подразумевают своеобразный кожный “эквивалент полли-ноза”, обусловленный !дЕ-зависимы-ми реакциями на респираторные или пищевые аллергены.
Второй тип, эндогенный, часто отождествляют с традиционным понятием “нейродермит”. Для него не ха-
рактерны IgE-зависимые реакции, а в патогенезе ведущее значение придается клеточным реакциям.
Общими характеристиками обоих типов АтД являются эозинофилия крови, устойчивость к апоптозу эозинофи-лов, экспрессия маркеров активации лимфоцитами периферической крови, повышение продукции ИЛ-5 и ИЛ-13. Экзогенный тип АтД характеризуется реакциями преимущественно ТИ2-про-филя. Однако ИЛ-4 не вырабатывается лимфоцитами в кожных очагах. Инфильтрат в коже при обоих типах представлен и CD4+, и CD8+ Т-лимфоцита-ми. При эндогенном типе АтД уровень экспрессии ИЛ-5 и ИЛ-13 не достигает таких значений, как при экзогенном. Этим объясняется неспособность В-лимфоцитов к выработке больших количеств IgE (под действием ИЛ-13).
Принципиальным положением концепции экзогенного и эндогенного вариантов является, как и в более сложных классификациях, наличие IgE-зависимого и IgE-независимого типов АтД.
Суперантигены
и резистентность к инфекции
В последнее время значительный интерес исследователей привлекают вопросы взаимодействия лимфоцитов и дендритных клеток, а также влияния микробных антигенов и суперантигенов на развитие АтД.
У больных АтД бактерицидность кожи снижена и у 80-90% отмечается значительная колонизация кожных покровов S. aureus, который секретирует токсины - суперантигены. Они вызывают поликлональную активацию Т-лим-
фоцитов и макрофагов, продуцирующих избыток провоспалительных цито-кинов. Стафилококковый токсин может неспецифично индуцировать дегрануляцию тучных клеток - запускать псев-доаллергическую реакцию. В связи с разрушением рогового слоя открываются рецепторы дермального фибро-нектина, что способствует адгезии стафилококка. Плотность колонизации кожи при АтД коррелирует с развитием воспаления и пиодермии.
В итоге нарастает дефицит местного иммунитета, что приводит к пиодермиям. Дефекты Т-клеточного иммунитета приводят к тяжелым вирусным и грибковым (Pityrosporum ovale и др.) инфекциям. Суперантигены бактерий (стафилококков, стрептококков, иерси-ний, микоплазм) и вирусов активируют Т-лимфоциты путем прямого взаимодействия с TCR-Vp-цепью и молекулой МНС II класса. Они являются сильными митогенами и стимулируют до 25% Т-лимфоцитов (тогда как обычный антиген - не более 0,1% антигенспецифиче-ских Т-клеток МНС-рестриктивным путем, действуя на TCR-Va- и р-цепи).
Особая активность при АтД стафилококков сопровождается выделением ими суперантигенов: энтеротоксинов A-D (SEA-D) и токсина-1 синдрома токсического шока (TEST-1). Они действуют не только как антигены, но и как аллергены, вызывая образование IgE-антител. Такие же антитела возникают на антигены клеточной стенки стафилококка и a-токсин. Более того, суперантигены повышают экспрессию КЛА на Т-лимфоцитах, стимулируя инфильтрацию ими кожи.
С другой стороны, стафилококковый энтеротоксин В вызывает апоптоз Т-лимфоцитов у больных АтД, усиливая на них экспрессию Fas-рецептора (60% против 20% в норме). Это может индуцировать иммунодефицит - недостаточность Т-лимфоцитов.
Поэтому у большинства больных угнетен Т-клеточный иммунитет; снижены кожные реакции замедленного типа на ряд антигенов (туберкулин, кандидин, стрептокиназу-стрептодор-назу), повышена чувствительность к вирусным (простой герпес, контагиоз-
ный моллюск) и грибковым инфекциям, возможны диссеминированные вакцинии. Выявляется снижение уровня и функциональной активности Т-лимфоцитов, угнетен их ответ на митогены. Наблюдаются подавление хемотаксиса и фагоцитоза моноцитов и нейтрофилов, накопление тучных клеток и эозинофилов в коже. Степень этих нарушений коррелирует с тяжестью АтД. В случае ремиссии показатели иммунитета улучшаются.
Клиническая диагностика
Типичные клинические формы АтД не представляют трудностей для диагностики. Она затруднена, когда АтД протекает в виде атопического синдрома, сочетается с бронхиальной астмой, риносинуситами, патологией печени, желудочно-кишечного тракта, почек и др. Генерализация АтД, поражения различных органов могут быть связаны с “аллергическим маршем” -сменой “шокового” органа с течением заболевания, когда к возникшему в детстве АтД присоединяются бронхиальная астма и другие аллергические проявления.
На основе известных критериев 1 НагнАп и 1 Яа]ка (1980) разработаны международные диагностические критерии АтД, предусматривающие выделение основных (обязательных) и дополнительных (второстепенных) диагностических признаков. Их различное сочетание (например, три основных и три дополнительных) является достаточным для постановки диагноза.
Основные клинические диагностические критерии атопического дерматита
1. Зуд.
2. Морфология и локализация высыпаний*:
A) в раннем детстве - эритема и шелушение на лице, туловище и разгиба-тельных поверхностях конечностей;
Б) в старшем детском и юношеском возрасте - появление очагов лихени-фикации на симметричных участках сгибательных поверхностей конечностей и шеи;
B) у взрослых - диффузная лихениза-ция, преимущественно у взрослых -
* Критерии, дополнительно введенные Б.Т. Глухеньким и С.А. Грандо, 1990 г
пруригинозные плотные изолированные папулы.
3. Хроническое и рецидивирующее течение, резистентность к проводимой терапии.
4. Наличие сопутствующих атопических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита.
5. Возникновение первых признаков заболевания в детском возрасте.
6. Наличие наследственной предрасположенности и “семейной” атопии (в том числе атопического дерматита). Второстепенные критерии атопического дерматита Ксеродерма
Ихтиоз
Ладонная гиперлинейность, усиление рисунка (атопические ладони) Фолликулярный кератоз Стафилодермии и другие инфекции кожи
Склонность к дерматитам на коже кистей (артифициальным) и стоп (мико-генным)
Стойкий белый дермографизм Чувствительность к герпетической инфекции Хейлит
Рецидивирующий конъюнктивит Дерматит грудных сосков Передняя субкапсулярная катаракта Лекарственная аллергия Крапивница
Потемнение кожи глазниц Продольная складка нижнего века (линия Денье-Моргана)
Бледность или эритема лица Кератоконус (коническое выпячивание роговицы в ее центре)
Pityriasis alba (белый лишай) Складчатость передней поверхности кожи шеи
Зуд при потоотделении Перифолликулярные уплотнения кожи Сетчатая пигментация - симптом “грязной шеи”
Провоцирующее влияние эмоциональных, пищевых, климатических и других экзогенных факторов, включая инфекционные заболевания Сезонность заболевания: обострения весной и в осенне-зимний период; ремиссии в летние солнечные месяцы Разрежение наружных частей бровей Рецидивирующие заеды* “Географический” язык*
Наличие вторичной лейкодермы*
Наряду с клиническими выделяют и лабораторные критерии АтД.
* Критерии, дополнительно введенные Б.Т Глухеньким и С.А. Грандо, 1990 г.
1. Повышенный уровень общего IgE и специфических IgE к различным аллергенам, положительные кожные и/или провокационные тесты с аллергенами.
2. Эозинофилия крови.
3. Изменения в иммунном статусе: сокращение популяции СD3+ лимфоцитов, снижение иммунорегуляторно-го индекса СD4+/СD8+, дисиммуногло-булинемия, снижение переваривающей активности фагоцитов при увеличении поглотительной, снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).
4. Гиперколонизация кожи бактериями (Staphylococcus spp.) и грибами (Candida и Malassezia spp.).
Другие специальные исследования способствуют дифференциальной диагностике и выявлению сопутствующих заболеваний (ринитов, бронхиальной астмы, заболеваний кишечника и др.)
Программа обследования
Ниже приведены особенности обследования пациента с АтД и моменты, требующие особого внимания. Анамнез
• Аллергологический анамнез: аллергические заболевания в семье, перенесенные аллергические заболевания, реакции на введение сывороток, вакцин, различных медикаментов, сезонность заболевания, влияние климата на течение заболевания, факторы, провоцирующие обострение (погода, отрицательные эмоции, респираторные заболевания, пищевые, бытовые, профессиональные, физические и др.).
• Другие особенности: начало заболевания в раннем детстве; хроническое рецидивирующее течение; склонность к кожным инфекциям (герпес, вирусные бородавки, пиодермия и др.); рецидивирующий конъюнктивит; антенатальные и пост-натальные факторы риска.
Общий статус
• Общие свойства кожи: ксероз, ихти-
оз, гиперлинеарность ладоней, keratosis pilaris, pityriasis alba, бледность
кожи лица, периорбитальное затемнение и др. (кожный статус бессимптомного больного АтД).
• Тщательная оценка состояния лимфатических узлов, миндалин, ушей, носа, легких, желудочно-кишечного тракта, почек, глаз.
Локальный статус
• Характер поражения кожи (воспалительный - острый, подострый, хронический).
• Локализация поражения (лицо, раз-гибательные поверхности - в детстве; сгибательные поверхности, голова, шея - у взрослых).
• Элементы сыпи (лихеноидные полигональные и фолликулярные папулы, мелкие пруригинозные папулы, па-пуло-везикулы, лихенификация).
• Субъективные ощущения (зуд - выраженный, сильный, умеренный).
Дермографизм
• Белый (красный), стойкий (нестойкий).
Тяжесть течения
• Легкая, среднетяжелая, тяжелая.
• Тяжесть по индексу SCORAD или другим индексам.
Стандартные анализы
• Общий анализ крови (уровень эози-нофилов и другие показатели).
• Биохимический анализ крови.
• Анализ мочи.
Инструментальное обследование
• ЭГДС, ЭКГ, УЗИ, рентгенологическое обследование - по показаниям.
Аллергологическое обследование
• Выявление аллергенспецифичных IgE (RAST, MAST, ИФА и др.).
• Скарификационные (или уколочные) кожные пробы с бытовыми, пыльцевыми, эпидермальными, грибковыми и пищевыми аллергенами.
• Внутрикожные тесты с бактериальными и грибковыми аллергенами.
• Провокационные тесты по необходимости (назальные, конъюнктивальные, пероральные).
• Ведение пищевого дневника.
Оценка иммунного статуса
• Иммуноглобулины E, A, M, G в сыворотке крови; субпопуляции лимфоцитов; фагоцитоз; ЦИК; выявление
бактериальных и вирусных антигенов; интерфероны и цитокины.
Анализ кала
• Общий анализ, исследование на яйца гельминтов и простейших, анализ на дисбиоз.
Микробиологическое обследование
• Посев на флору и определение чувствительности к антибиотикам из очагов поражения или пиодермии.
• Обследование на патогенные грибы и вирусологическое обследование -по показаниям.
Диагностическая биопсия
• Исключение морфологических признаков лимфомы (по показаниям).
Консультации специалистов
• Терапевт (педиатр), аллерголог-иммунолог, дерматолог, диетолог.
• При необходимости: ЛОР-врач, гастроэнтеролог, эндокринолог, психоневролог, окулист.
В практической деятельности принято выделять АтД легкой, средней и тяжелой степени. Для объективной оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания в 1994 г. Европейской рабочей группой по АтД предложена шкала SCORAD (scoring atopic dermatitis). Известны также шкалы EASI, ADASI, SASSAD и др. В практической деятельности дерматологи ориентируются также на клинические признаки степени активности АтД , разработанные Суворовой К.Н. и соавт. (1989).
Дифференцировать АтД необходимо с другими дерматитами (контактным, токсическим, себорейным), с красным плоским лишаем и микробными экземами.
На основании клинических и лабораторных данных формулируется диагноз АтД, в котором указываются форма, варианты, тяжесть и фазы течения, причинно-значимые аллергены, сопутствующие аллергические и неаллергические заболевания. J
Подходы к лечению АтД будут рассмотрены в последующих публикациях.
