CC BY
82
Раздел 6. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ
2ФГБНУ Медико-генетический научный центр, Москва
Синдром Леша-Найхана — Х-сцепленное наследственное нарушение обмена нуклеотидов, обусловленное мутациями в гене HPRT1, кодирующем фермент реутилизации пуринов гипоксантин-гуа-нинфосфорибозилтрансферазу (ОМ1М 308000). Гиперпродукция уратов и нефропатия при этом заболевании может сочетаться с неврологическими нарушениями, что приводит к формированию трех перекрывающихся между собой фенотипов: (1) классического синдрома Леша-Найхана, характеризующегося когнитивными расстройствами, дистонией, спастичностью, аутоагрессивным поведением и урат-ной нефропатией; (2) промежуточным фенотипом с гиперурикемией и вариабельными неврологическими нарушениями без аутоагрессии; и (3) изолированной гиперурикемией.
Целью исследования явилась идентификация патогенных мутаций в гене HPRT1 у когорты больных с синдромом Леша-Найхана.
За период с 2012 по 2018 годы обследовано семеро мальчиков в возрасте от 16 месяцев до 14 лет из шести не родственных семей с различными вариантами синдрома Леша-Найхана. Анализ гена HPRT1 проводился методом прямого автоматического секвени-рования кодирующей последовательности, включая экзон-интронные соединения.
У всех пациентов идентифицированы гемизигот-ные мутации в гене HPRT1, три из них были ранее описаны. Делеция трех нуклеотидов внутри рамки считывания c.24-26delCTG ^070472), мис-сенс-вариант с.610С> G (СМ880047) и новый мис-сенс-вариант с.464С> Т (р.155Рга^еи) выявлены у троих не родственных пробандов с классическим фенотипом синдрома Леша-Найхана. У троих мальчиков с неврологическими расстройствами без ауто-агрессии и гиперурикемией обнаружено два варианта в гене HPRTh новая миссенс-мутация c.599G>A (p.200Arg>Lys) у одного из них и ранее описанная замена c.635G> А (СМ002634) — у двух родных сибсов. У мальчика 14 лет с изолированной гиперурикемией и нефрокальцинозом обнаружена ранее не описанная однонуклеотидная замена с.359Т> G (p.122Leu>Arg).
Клинические проявления синдрома Леша-Найха-на у больных с ранее описанными мутациями совпадали с фенотипами, представленными в литературе. Исключением явился пациент с мутацией с.610С> G (СМ880047), у которого наблюдалось чрезвычайно раннее формирование хронической почечной недостаточности в возрасте 1 года 4 месяцев.
АТИПИЧНЫЙ СЛУЧАЙ ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКОГО РАХИТА С ОСТЕОЛИЗОМ (НОВАЯ ФОРМА ЗАБОЛЕВАНИЯ)?
Яблонская М.И.1,Булыгина Е.С.2, Кондрина В.В.1,
Данцев И.С.1, Харабадзе М.Н.1, Воинова В.Ю.1,
Семячкина А.Н.1, Николаева Е.А.1
1НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ России, Москва
2ЗАО Геноаналитика, Москва
Мы представляем результат клинического наблюдения ребенка с гипофосфатемией и остеолизом, у которого не удалось выявить мутаций в известных генах, ассоциированных с гипофосфатемическим рахитом.
Девочка поступила в клинику в 7-летнем возрасте. Раннее физическое и психомоторное развитие протекало без отклонений от нормы. С 5 лет появились жалобы на боль в коленных суставах, утомляемость, скованность при ходьбе. В дальнейшем отмечалось прогрессирование мышечной слабости, выпадение волос на голове, появление деформаций скелета и контрактур в крупных суставах, прекратился рост. В возрасте 7 лет не могла удерживать голову, сидеть и ходить. Случай в семье спорадический. Лабораторное исследование установило наличие гипофосфатемии до 0.96 ммоль/л (норма 1.3-2.26 ммоль/л), повышение в плазме крови щелочной фосфатазы 1021 Ед/л (150-644 Ед/л), снижение уровня 25(ОН)-холекальциферола 7,3 нг/мл (14-60 нг/мл), нормальный уровень кальция и парат-гормона. Рентгенологическое исследование скелета выявило резкий системный остеопороз с рассасыванием концевых фаланг пальцев, деформации длинных трубчатых костей, нечеткость структуры эпифизов и метафизов. Были исключены: мукополи-сахаридоз IV типа, гипофосфатемия вследствие онкологических причин. Проведена ДНК-диагностика с помощью полноэкзомного секвенирования. Не обнаружено описанных ранее патогенных мутаций, вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности и вариантов с неопределенной клинической значимостью в генах, мутации в которых ассоциированы с рахитоподобными заболеваниями, дисхондростеозом, тубулопатиями, остеопорозом и/ или остеолизом, а также другими заболеваниями со сходными клиническими проявлениями.
Так как с помощью экзомного секвенирования не удалось выявить причину патологии, нельзя исключить наличия крупных интрагенных деле-ций или дупликаций, которые требуют проведения ДНК-диагностики другими методами — например, с помощью молекулярного кариотипирова-ния с высоким разрешением (array CGH). Вместе с тем, такие признаки как выраженный остеопороз с участками рассасывания костной ткани, хорошая положительная динамика клинико-лабораторных показателей на фоне медикаментозной коррекции минерального обмена, не исключает наличие у ребенка новой формы гипофосфатемического рахита с остеолизом.
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2018; 63:(4) ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 2018; 63:(4)
DOI: 10.21508/1027-4065-congress-2018
