CC BY
357Мы считаем, что большинство больных недооценивают свое физическое состояние и характеризуют его более легким, чем на самом деле. Четкой связи между тяжелой и крайне тяжелой степенью тяжести ХОБЛ с «сильным и чрезвычайно сильным» влиянием ХОБЛ на жизнь пациента не получено. Необходимо чаще проводить с больным разъяснительные беседы по течению болезни и направлять их в школу больных ХОБЛ.
С целью оптимизации лечения, уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий, тахикардии все опрошенные больные были разделены на 2 группы. При поступлении пациентам 1-й группы был назначен ^-ингибитор селективного и специфического действия ивабрадин - кораксан по 7,5 мг 2 раза в день. К 3-4-му дню заметно снижалась ЧСС, в среднем на 6-7 уд/мин. На фоне пульсурежающей терапии у пациентов с ИБС не наблюдалось учащения приступов стенокардии.
Пациенты 2-й группы с целью снижения ЧСС получали стандартную терапию блокатором Са-каналов верапамилом по 80 мг 2 раза в день. При этом наблю-
далось снижение ЧСС в среднем на 5-7 уд/мин. У 4 больных данной группы при пребывании в стационаре отмечалось усиление, учащение болей за грудиной. У 3 пациентов возник ИМ без Q (ЭКГ в динамике, тро-пониновый тест), а у одного - прогрессирующая стенокардия в дальнейшем со стабилизацией во II ФК.
Итак, при проведении исследования по Миннесот-скому опроснику качества жизни 20% больных отмечают, что ХОБЛ «сильно или очень сильно», а 64% -«мало или умеренно» изменила их качество жизни. При оценке теста по ХОБЛ (САТ) 52,5% пациентов имеют «сильное и чрезвычайно сильное» влияние заболевания на свою жизнь. Многие больные недооценивают свое физическое состояние и характеризуют его более легким, нежели оно есть на самом деле.
При приеме ингибитора IF-каналов и блокатора Са-каналов у всех пациентов на 5-7-е сутки имеется снижение ЧСС.
В отличие от группы пациентов получавших вера-памил, в группе пациентов принимавших кораксан (7,5 мг 2 раза в день) за время госпитализации не отмечено появления сердечно-сосудистых событий.
Атеросклероз и сахарный диабет типа 2: механизмы и управление
Т.Ю.Демидова
Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ, Москва
Резюме. Сахарный диабет (СД) типа 2 - тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся гипергликемией, которая приводит к повреждению, дисфункции и недостаточности различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. СД типа 2 ассоциирован с более ранним развитием атеросклероза, в среднем на 20 лет, по сравнению с общей популяцией, ускоренной его прогрессией и повышением риска возникновения всех форм ишемической болезни сердца (ИБС) - стенокардии, безболевой ишемии миокарда, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти. Согласно данным клинических исследований распространенность ИБС у больных СД типа 2 составляет от 33,3 до 87%, а постинфарктный кардиосклероз определяют у 8,3-48,4%. Важнейший фактор риска развития атеросклероза коронарных артерий - дислипи-демии -выявляются у 69% больных СД типа 2. Диабетическая дислипидемия способствует развитию атеросклероза независимо от степени повышения уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, атерогенность которых усиливается при гипергликемии даже после ее коррекции. Гипо-липидемическая терапия статинами показана больным СД типа 2 даже при отсутствии клинических признаков ИБС или высокого уровня холестерина. Эти препараты доказали значимую способность профилактиро-вать сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у пациентов с ИБС и без нее, снижать частоту развития серьезных клинических исходов ССЗ.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дислипидемии, инфаркт миокарда, статины, гипергликемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс.
Atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus: mechanisms and control
T.Yu.Demidova
Department of Endocrinology and Diabetology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Agency for Health Care
Summary. Type 2 diabetes mellitus (DM) is a severe, chronic disease characterized by hyperglycemia that leads to damage to, dysfunction, and failure of various organs, particularly the eyes, kidneys, nerves, heart, and blood vessels. Type 2 DM is associated with an average of 20 years earlier development of atherosclerosis than that in the general population, with its accelerated progression and an increased risk for all forms of coronary heart disease (CHD) - angina pectoris, silent myocardial ischemia, myocardial infarction, and sudden cardiac death. According to clinical findings, the prevalence of CHD among Type 2 DM patients is 33,3 to 87% and postinfarction cardiosclerosis is detectable in
8,3-48,4%. Dyslipidemia is the most important risk factor for coronary artery atherosclerosis and found in 69% of Type 2 DM patients. Diabetic dyslipidemia favors the development of atherosclerosis irrespective of the extent to which the levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol are elevated, atherogenicity of which increases in hyperglycemia and even after its correction. Hypolipidemic therapy with statins is indicated for Type 2 DM patients even if the latter had no clinical signs of CHD or high cholesterol levels. Statins have proven their important ability to prevent cardiovascular disease (CVD) in patients with and without CHD and to reduce the rate of serious clinical CVD outcomes.
Key words: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases, atherosclerosis, coronary heart disease, dyslipidemia, myocardial infarction, statins, hyperglycemia, endothelial dysfunction, oxidative stress.
Сведения об авторе:
Демидова Татьяна Юрьевна - д-р мед. наук, проф. каф. эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ
За последние 20 лет количество людей, страдающих сахарным диабетом (СД) преимущественно типа 2, увеличилось в мире в 2 раза. По статистике 2007 г. их численность достигла 250 млн, а к 2025 г. составит 380 млн человек. Эта глобальная эпидемия с разрушительными гуманитарными, социальными и экономическими последствиями не только значительно увеличивает общую заболеваемость и инвалидизацию, но и находится в тесной связи с патогенетически ассоциированной сердечно-сосудистой смертностью.
Согласно общепринятому определению СД типа 2 представляет собой тяжелое хроническое постоянно прогрессирующее заболевание, в основном проявляющееся хронической гипергликемией, которая приводит к развитию микро- и макрососудистых осложнений, т.е. повреждению, дисфункции и недостаточности различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Рассматривая СД типа 2 прежде всего как нарушение углеводного метаболизма, следует помнить, что здесь имеют место и комплексные изменения жирового обмена, повреждение сосудистой стенки; заболевание сопровождается оксидативным стрессом, эндотелиальной дисфункцией, хроническим неспецифическим воспалением и крайне высокой предрасположенностью к развитию атеросклероза. СД типа 2 причислен Европейским и Американским обществами кардиологов к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и расценивается как эквивалент ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку риск ее развития увеличивается в 2-4 раза по сравнению с общей популяцией и мозгового инсульта у мужчин и с 5-7-кратным увеличением его у женщин. Распространенность ИБС у больных СД типа 2 по данным различных исследований составляет от 33,3 до 87%, а постинфарктный кардиосклероз определяется у 8,3-48,4%. Было показано, что риск развития инфаркта миокарда (ИМ) одинаков для пациентов с СД типа 2, не имеющих в анамнезе ИБС, и пациентов с ИБС, но без диабета. Среди женщин с СД типа 2 этот риск еще выше, а уровень смертности от ИБС в 5-8 раз превышает таковой у женщин без диабета. Более чем 3 из 4 пациентов СД типа 2 умирают от причин, связанных с атеросклерозом, в большинстве случаев из-за ИБС.
Инсульт является второй по частоте причиной смертности в нашей стране и наиболее частой причиной инвалидизации взрослого населения. Относительный риск развития инсульта выше у больных СД типа 2 в 1,8-6 раз по сравнению с лицами без него. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention
Trial) риск смерти от инсульта среди пациентов с СД был в 2,8 раза выше по сравнению с пациентами без СД, при этом риск смерти от ишемического инсульта был выше в 3,8 раза; от субарахноидального кровоизлияния - в 1,1 и от внутримозгового кровоизлияния - в 1,5 раза. По различным эпидемиологическим данным до 75% больных СД типа 2 погибают от сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в то время как в общей популяции такой риск составляет около 33%; после перенесенного ИМ до 50% пациентов с СД погибают в течение ближайших 5 лет. Ишемическая болезнь сердца и головного мозга у пациентов с СД встречается в 2 раза чаще, а заболевания периферических сосудов и их специфические последствия - в 4 раза, чем у лиц без диабета. Достаточно сказать, что первый ИМ уносит жизни почти в 2 раза большего количества диабетиков, чем лиц без него и уровень смертности составляет 45% для мужчин и 34% для женщин.
В 1998 г. S.Hafner и соавт. показали, что риск развития ИМ в течение ближайших 7 лет у больных СД, не страдавших поражением коронарных сосудов, достигает 20,2 и 45% у лиц с ИМ в анамнезе. Это не удивительно, ведь только на момент установления диагноза СД типа 2 более 50% пациентов уже имеют многочисленные сердечно-сосудистые нарушения, однако 70% из них не считают, что находятся в группе риска ССЗ. Наличие СД типа 2 сопряжено с возникновением всех форм ИБС - стенокардии, безболевой ишемии миокарда, ИМ, внезапной сердечной смерти. По данным Американской Диабетической Ассоциации (АДА), более чем у 60% больных СД типа 2 продолжительность жизни будет сокращена в связи с ранним развитием ИБС.
Следует подчеркнуть, что многочисленные клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют о довольно значительном влиянии СД типа 2 на риск возникновения сердечно-сосудистых событий, а патогенез атеросклероза у этих больных носит многофакторный, полиэтиологич-ный характер. Классические генетические и приобретенные факторы риска СД [висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР), гипер-инсулинемия (ГИ) и др.] предрасполагают и стимулируют развитие кардиоваскулярной патологии у таких пациентов и составляют основу гипотезы «единой природы» этих заболеваний, что отличает диабетиков от общей популяции. Необходимо отметить не только большую частоту встречаемости (в 1,4-4,1 раза чаше, чем в общей популяции), но и более мощное негативное влияние традиционных
Таблица 1. Характеристика дислипидемий у пациентов с СД типа 2
- Высокая распространенность
- Типичный для больных СД липидный спектр сыворотки крови: повышение мелких, плотных частиц ХС ЛПНП, ТГ, снижение ХС ЛПВП
- Дислипидемии в основном обусловлены ИР, ГИ, патологическим спектром липопротеидов, а также висцеральным ожирением
- Развитие дислипидемий коррелирует с декомпенсацией СД, при улучшении параметров суточной гликемии наблюдается улучшение липидного профиля
- При СД типа 2 ХС и ТГ представляются одинаково атерогенными
- Дефекты липопротеиновых и внутриклеточных липаз являются следствием ИР и вносят существенный вклад в формирование дислипидемий
- Окисление ЛПНП повышает риск развития атеросклероза
факторов риска ИБС у больных СД типа 2. Так, по данным исследования МЮТГ абсолютный добавочный риск развития ИБС у больных СД составляет 25 на 10 тыс. человеко-лет, а наличие любого фактора риска ИБС у лиц с СД типа 2 приводит к 3-кратному увеличению сердечно-сосудистой смертности. Именно поэтому коррекция факторов риска развития ИБС при СД типа 2 представляется более эффективной мерой профилактики, чем непосредственно лечение пациентов с СД типа 2 и ИБС.
Итак, патогенетическая природа атеросклероза при СД типа 2 полиэтиологична и складывается не только из каскада последовательных нарушений, свойственных эссенциальному атерогенезу, но и присоединения специфических для диабета факторов. Соотношение этих звеньев атерогенеза при СД до конца не ясно, поскольку в большинстве случаев атеросклероз при диабете развивается на 20 лет раньше, чем в общей популяции, и значительно быстрее прогрессирует. СД типа 2, как правило, ассоциирован одновременно с несколькими факторами риска ИБС. Экспертами научных Кардиологических Ассоциаций выделены следующие факторы, повышающие риск развития ИБС:
1) стиль жизни (высококалорийное, обогащенное жиром питание, табакокурение, избыточное потребление алкоголя, гиподинамия);
2) модифицируемые физиологические факторы -повышенное АД, повышенный уровень в крови общего холестерина (ОХС), холестерина липо-протеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), тригли-церидов (ТГ);
3) СД типа 2, ожирение, тромбогенные факторы;
4) немодифицируемые личностные факторы (возраст, пол, наличие в семье ИБС или других атеро-склеротических заболеваний в возрасте моложе 55 лет у мужчин и моложе 65 лет у женщин, наличие признаков ИБС или других атеросклеротиче-ских заболеваний).
Дислипидемии часто встречаются при СД типа 2 и являются важнейшим фактором риска развития атеросклероза коронарных артерий. По данным 3-го Национального исследования здоровья и питания в США у 69% больных СД выявляются характерные нарушения липидного обмена. Повышенный уровень ХС ЛПНП, особенно процентного содержания малых плотных частиц ЛПНП, ТГ и пониженный уровень ХС ЛПВП составляют такое понятие диабетической дислипидемии. Она способствует развитию атеросклероза независимо от повышения уровня общего ХС и общей фракции ХС ЛПНП, атерогенное действие которой усиливается при присоединении гипергликемии натощак и постпрандиально сохраняется после ее коррекции. Гипертриглицеридемия и увеличение фракции малых плотных частиц
ЛПНП способствуют увеличению содержания «перистых» клеток в атероме. Такая структура ЛПНП ассоциируется с 3-кратным повышением риска ИМ. Особое внимание роли ТГ как фактора риска ИБС обусловлено взаимосвязью их постпрандиальных уровней с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, в первую очередь коронарных. Известно, что уровень триглицеридемии натощак обусловлен в основном концентрацией ЛПОНП, продуцируемых в печени, и продуктами их обмена -«осколочными частицами» (ремнантами) с высоким содержанием ТГ. Постпрандиальный уровень триглицеридемии связан с уровнем хиломикронов (ХМ) и их «осколков», также обогащенных ТГ. Основными факторами, ответственными за очистку плазмы от липопротеидов, обогащенных ТГ, являются липопротеинлипаза, аполипопротеин Е и «осколочные» рецепторы. ХМ и ЛПОНП гидролизуются липо-протеинлипазой, связанной с эндотелием. Ремнанты липопротеидов, «осколки» ХМ и ЛПНП могут поступать в печень через так называемые рецепторы апо-липопротеинов Е. Рецепторы ЛПНП и белок, связанный с рецептором ЛПНП, влияют на поглощение ремнантов печенью и другими тканями организма. Ремнанты могут входить в артериальную стенку, захватываться макрофагами с превращением в атеро-генные пенистые клетки и составлять основной компонент жировых полос в ранней стадии атеросклероза. Таким образом, ремнанты, обогащенные ТГ, участвуют в формировании атером на ранних стадиях их развития и увеличивают содержание в них пенистых клеток. Выраженность диабетической дислипидемии, в первую очередь гипертриглицери-демии, у больных СД типа 2 достоверно связана с уровнем ГИ и ИР (табл. 1).
Однако наличие дислипидемии не в полной мере объясняет повышение риска развития ИБС при СД типа 2. При любом уровне липидов у пациентов с диабетом ИБС протекает тяжелее, чем у людей без него, возможно, из-за повышенного содержания ЛПНП. К тому же повышение окисления ЛПНП у пациентов с СД ассоциировано с повышенным риском развития ИБС, вероятно, в связи с усилением эндотелиальной дисфункции. Окисленные ЛПНП токсичны для клеток эндотелия, поскольку они препятствует вазоди-латации через инактивацию оксида азота и вызывают разрушение эндотелия.
У больных СД типа 2 не меньшее значение имеют такие специфические нарушения, как длительная ИР, ГИ, хроническая гипергликемия и вариабельность ее суточного профиля. Другими словами, при СД типа 2 имеет место взаимодополняющее действие указанных выше факторов, что приводит к ускорению и усилению процессов развития атеросклероза.
Токсическая роль хронической гипергликемии в формировании атеросклеротического процесса в сосудистой стенке частично реализуется посредством развития генерализованной дисфункции эндотелия сосудов, усиления окислительного стресса и диабетических липидных нарушений, а также в результате прямого воздействия на кардиомиоциты, сердечную проводимость и изменения в мелких сосудах сердца. Гипергликемия провоцирует возникновение первичных очагов атероматозного поражения сосудистой стенки и создает условия для формирования специфического клеточного компонента атером. В результате гипергликемия приводит к формированию таких атеросклеротических бляшек, клеточная и интерстициальная структура которых способствует появлению разрывов ее фиброзной капсулы. Это в свою очередь ведет к развитию ранних и тяжелых осложнений ИБС при отсутствии выраженных облитерирующих поражений коронарных сосудов уже на ранних этапах роста атеро-склеротической бляшки. Именно разрыв и кровоизлияние в бляшку с образованием внутрикоронар-ного тромбоза провоцирует внезапную смерть или формирование клинической картины острого коронарного синдрома. Асимп-томатический разрыв бляшек приводит к быстрому развитию недостаточности кровообращения из-за возникающей обтура-ции микроциркуляторного сосудистого русла ниже места разрыва. Подобные разрывы у больных СД типа 2 встречаются почти в 3 раза чаще, чем у лиц без него.
Влияние повышенных уровней глюкозы крови на риск развития ИБС обнаружено во многих исследованиях. Установлено, что у людей с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки отмечается достоверно более высокая смертность от ССЗ. Бессимптомная гипергликемия, особенно у женщин, является существенным фактором риска развития ИБС. При увеличении уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C) на 1% риск развития ССЗ возрастает на 10%. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) при СД типа 2 тщательный контроль за уровнем глюкозы в крови
статистически значимо снижает частоту развития микрососудистых осложнений. Влияние жесткого гликемического контроля на риск развития макрососуди-стых осложнений было менее существенным - выявлялась лишь тенденция к снижению комбинированного показателя частоты развития смертельного ИМ, несмертельного ИМ и внезапной смерти (СОР=1б%, р=0,052).
В более поздних исследованиях была выявлена связь между степенью коррекции уровня глюкозы в крови и частотой развития макро-сосудистых осложнений. Результаты крупного проспективного обсервационного исследования EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation of Cancer and nutrition), включавшего 25 623 мужчин
и женщин в возрасте 45-79 лет, свидетельствуют о том, что при СД у мужчин риск смерти также в значительной степени зависит от уровня HbA1C. Уже начиная с уровня HbA1C выше 5,5% риск ССЗ возрастал в 1,56 раза, а при значении данного показателя выше 7% - в 5,01 раза. В среднем повышение уровня HbAlC на 1% сопровождалось увеличением смертности от ССЗ на 38%, а смертности от ИБС -на 44%. О важной роли нарушений углеводного обмена в развитии ИБС также говорят результаты недавно завершенного обсервационного исследования Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart, включавшего 4961 больного из 25 стран Европы. Данные этого исследования показали, что в момент обращения за медицинской помощью
> КРЕСТОР замедляет прогрессирование атеросклероза1 f
> КРЕСТОР уже в стартовой дозе 10 мг снижает ХС ЛПНП в два раза, | в отличие от аторвастатина и симвастатина2 |
> КРЕСТОР сбалансированно влияет на все параметры липидного спектра3 |
5
> КРЕСТОР изучается в международной программе клинических |
исследований GALAXY, включающей более 60 ООО пациентов4 I
I
> КРЕСТОР хорошо переносится и сочетается с большинством препаратов5
I
КРЕСТОР — товарная марка AstraZeneca group. Лицензировано Shionogi&Co Lid, Osaka, Japan. I
1. И нструкция по меди цинскому применению препарата Крестор. 2.JonejPetal.AmJCardial 2003; 92:152-160.3. Schuster Н et al. Am Heart J 2004; 147:705-12.
4. Schuster H, Jonathan С Fox, Expert Opin. Phormocother. 2004; 5(5):1187-1200.5. Shepherd J, Cardiology 2007; 107:433-443. £
Россия, 119334 Москва, ул. Вавилова, д. 24, ар. 1.
Тел. (495) 799 5699, факс (495) 799 5698. www.astrazeneca.ru
ИННОВАЦИИ В КАРДИОЛОГИИ
по поводу острых и хронических форм ИБС частота выявления нормального уровня глюкозы в крови составляла только 29 и 34% соответственно. В исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) оценивали риск смерти в зависимости от уровня гликемии натощак и через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой более чем у 25 тыс. пациентов. Было установлено, что постпрандиальная гипергликемия (ППГ) сопровождается достоверным увеличением риска смерти от любой причины, в том числе и от ССО. При этом гипергликемия натощак имела меньшее прогностическое значение. Независимо от уровней гликемии натощак при высокой ППГ риск смертности был в 1,7-2,25 раза выше. Эти данные свидетельствуют о том, что при оценке риска ССО при СД типа 2 необходимо учитывать не только уровни гликемии натощак и HbAlc, но и величину ППГ.
Эндотелиальные клетки первыми подвергаются воздействию гипергликемии, циркулирующих конечных продуктов гликозилирования, окисленных липопротеидов плазмы, высокого гидростатического давления внутри выстилаемых ими сосудов и других повреждающих факторов. Эндотелиоциты реагируют на изменения в физическом, химическом и гуморальном окружении продукцией биологически активных веществ, тем самым определяя тонус нижележащих гладкомышечных клеток сосудов, поддерживают неадгезивность интимы, влияют на клеточную пролиферацию, воспалительные и иммунные механизмы в сосудистой стенке. Секреторная функция эндотелия стимулируется механическими и гормональными стимулами по системе обратной связи. Регуляция сосудистого тонуса в значительной мере определяется балансом вырабатываемых эндотелием сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. Эндотелий сосудов - это мультифункциональ-ная система, которая препятствует возникновению тромбоза и атерогенеза и регулирует кровоток, продуцируя оксид азота - главный медиатор реактивности сосудов. В норме оксид азота ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, пролиферацию глад-комышечных клеток сосудов, играет ключевую роль во взаимодействии клеток эндотелия и циркулирующих в крови лейкоцитов, а также влияет на проницаемость эндотелиальных клеток для липопротеи-нов и других атерогенных макромолекул. Оксид азота является также основным фактором, определяющим сосудистый тонус, и может регулировать и распределять кровоток в различных сосудистых бассейнах, изменяя диаметр крупных и мелких артерий и артериол. При СД нарушается функция эндотелия посредством ряда доказанных механизмов: окисление ЛПНП, гипергликемия, ГИ, оксидативный стресс, повышенный уровень свободных жирных кислот (СЖК).
Клинические последствия эндотелиальной дисфункции не ограничиваются увеличением степени атеросклероза. Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в снижении коронарного резерва у больных с сопутствующей артериальной гипертонией и ангиографически неповрежденными коронарными артериями. CB.Treasure и соавт. показали, что у таких больных отмечен выраженный сосудосуживающий ответ коронарных артерий на ацетилхолин. Неадекватное регулирование коронарного сосуди-
стого тонуса также способствует развитию коронарного атеросклероза. Клетки эндотелия активно участвуют в формировании коллатерального кровотока, который снижен у пациентов с СД типа 2, чем можно объяснить увеличение количества случаев ИМ и возникновение ХСН после ИМ у этих пациентов. Современные данные показывают, что дисфункция эндотелия является ранним клиническим проявлением заболевания и часто сопровождается устойчивостью к сосудорасширяющему действию инсулина, тесно связано с состоянием ИР, нарушением продукции активных форм кислорода и цитокинов. Вероятно, что наряду с состоянием ИР в развитии указанных выше сосудистых нарушений задействованы и другие механизмы.
Оксидативный стресс, при котором происходит повышенное образование свободных радикалов (реактивных производных кислорода) и/или снижение антиоксидантной активности, что нарушает баланс окислительно-восстановительных реакций, играет важнейшую роль в атерогенезе при СД типа 2. В сердечно-сосудистой системе свободные радикалы могут модулировать тонус и структуру сосудов. Реактивные формы кислорода полимеризуют гиалуроновую кислоту и модулируют активность металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, что приводит к разрушению про-теогликанов и коллагена, а в итоге - к нарушению состава внеклеточного матрикса и структуры артериальной стенки. Свободные радикалы нарушают эндотелий-зависимый баланс коагуляция/фибринолиз, повышают продукцию трансформирующих факторов роста и сосудистого эндотелиального фактора роста, которые подавляют способность эндотелиаль-ных клеток к регенерации после повреждения. Помимо влияния на рост и структуру сосудов реактивные формы кислорода способны изменять их сократительные и дилататорные реакции. Кислородные радикалы мобилизуют Са2+ из саркоплазматическо-го и митохондриального депо и активируют Ш+/Н+-обменник, что приводит к защелачиванию внутриклеточной среды, оказывая прямое стимулирующее влияние на сократимость гладкомышечного слоя сосудистой стенки. Кроме того, морфологическая целостность гладкомышечной стенки сосудов зависит от организации мембранных миофиламентов. Кислородные радикалы могут повреждать клеточный цитоскелет, вызывая выраженные морфологические и структурные изменения, увеличивать проницаемость эндотелия с экстравазацией белков плазмы и других макромолекул, одновременно привлекая про-воспалительные белки и клетки, что усугубляет повреждение сосудов.
Следует отметить, что гипергликемия при СД способствует повышенному образованию химически активных свободных радикалов кислорода и неферментному гликозилированию белков, которое изменяет их структуру и функцию. В конечном счете эти видоизмененные белки, известные как конечные продукты гликозилирования, накапливаются у пациентов с хронической гипергликемией. Действие конечных продуктов гликозилирования (посредством рецепторов к конечным продуктам гликозилирова-ния) вызывает повышение проницаемости стенки сосудов, повышение прокоагулянтной активности, адгезию молекул, приток моноцитов, которые способствуют повреждению сосудистой стенки и вызы-
вают дислипидемию путем изменения рецептора-посредника ЛПНП.
Говоря о современных возможностях управления СД типа 2 с позиции ССО, следует подчеркнуть роль многофакторного вмешательства, что подразумевает комплексное достижение строгого гликемического контроля, нормализации АД и липидного обмена, уменьшения висцерального жирового депо в подавляющем большинстве случаев с применением медикаментозных средств. При СД в первую очередь требуется достижение стабильного, целевого гликеми-ческого контроля через призму безопасности, что требует индивидуализации целевых уровней углеводных параметров в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей патологии и склонности к гипогликемиче-ским реакциям. Приоритетными препаратами первой линии терапии наравне с изменением образа жизни (ИОЖ) являются метформин и ингибиторы ДПП-4 как обладающие оптимальным соотношением преимуществ и потенциальных побочных эффектов, включая гипогликемические реакции. С позиции стратегии подчеркивается значимость раннего интенсивного вмешательства, необходимость своевременной интенсификации лечения, перехода на комбинированную таблетированную терапию и назначение инсулина.
Наравне с мероприятиями по устранению гипергликемии при ведении пациентов с СД типа 2 не менее важно контролировать другие модифицируемые факторы риска, особенно при достижении оптимальных показателей АД и липидов. Так, интенсивное лечение гипертензии доказало экономическую и терапевтическую эффективность, что указано в последних международных и отечественных рекомендациях. Целевым значением артериального давления при СД признан уровень <130/80 мм рт. ст., который следует поддерживать постоянно. Для достижения этой задачи рекомендовано использовать комплексную антигипертензивную терапию с обязательным вовлечением препаратов, блокирующих повышенную активность РААС, поскольку эти средства помимо гипотензивного эффекта обладают доказанными нефро-, вазо- и кардиопротективными свойствами. Необходимо помнить, что чрезвычайно часто при СД типа 2 возникает обоснованная необходимость комбинированного артигипертензивного лечения, где основными партнерами выступают препараты из классов тиазидовых диуретиков и блокаторов кальциевых каналов.
Более подробно обсуждая вопрос контроля многочисленных нарушений липидного спектра, важно подчеркнуть, что для большинства пациентов с СД типа 2 основной целью терапии дислипидемий (за исключением выраженной гипертриглицеридемии) является снижение уровня ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Соблюдение рекомендаций по ИОЖ, включающие рациональную диетотерапию, увеличение физической активности, снижение веса и прекращение курения может помочь части пациентов достичь целевых значений липидов. Коррекцию питания следует проводить с учетом возраста пациента, сопутствующей терапии, уровня липидов и других медицинских показателей, но главным образом направлена на снижение количества насыщенных жиров, транс-жиров, холестерина и увеличение потреб-
ления жирных кислот, клетчатки (овес, овощи, цитрусовые) и растительных станолов/стеролов. Контроль гликемии также оказывает положительное влияние на уровень липидов, особенно у пациентов с высоким уровнем ТГ и гипергликемией.
Однако в настоящее время накоплены убедительные научные доказательства и клинические данные, подтверждающие необходимость широкого применения статинов для активной первичной и вторичной профилактики атеросклероза у больных СД типа 2. Результаты исследований свидетельствуют о том, что гиполипидемическая терапия показана больным СД типа 2, даже при отсутствии клинических признаков ИБС или высокого уровня ХС. За последние 10-15 лет многие крупномасштабные международные клинические исследования продемонстрировали положительный эффект медикаментозной гиполипидемическй терапии, преимущественно статинов, на развитие ССЗ у пациентов с ИБС и ее профилактику. Анализ подгрупп пациентов с СД во многих исследованиях, а также исследования, посвященные исключительно пациентам с СД типа 2, продемонстрировали значимую способность статинов профилактировать ССЗ у пациентов с ИБС и без нее. Снижение частоты развития серьезных клинических исходов ССЗ (ИБС и несмертельный ИМ) более выражено у пациентов с СД и повышенным риском ССЗ (имеющиеся ССЗ и/или высокий уровень ЛПНП или ХС). Не менее значим достоверный положительный эффект терапии статинами пациентов с СД и умеренным риском развития ССЗ.
Исследования, проведенные в этой области, имели различную продолжительность (3,3-5,4 года) и продемонстрировали различные результаты, однако во всех было отмечено снижение риска развития ССЗ и несмертельного ИМ у больных СД типа 2 на фоне терапии статинами. Во всех исследованиях влияние ста-тинов на развитие ССЗ изучали в сравнении с плацебо, используя различные дозы статинов или различные препараты этой группы для снижения уровня ЛПНП. В плацебо-контролируемых исследованиях в основном достигалось снижение уровня ЛПНП на 30-40% по сравнению с исходным. Это снижение является целью лечения для пациентов, у которых невозможна нормализация уровня ЛПНП или исходный уровень был слишком высоким, или пациент не смог переносить необходимую дозу препарата. Другими словами, у пациента с небольшим превышением ЛПНП уровня 100 мг/дл назначение небольших доз препарата приводит к снижению ЛПНП на 30-40%, что может быть достаточным. Ранее проведенные клинические исследования у пациентов высокого риска, например с выраженным коронарным синдромом или ранее отмечавшимися ССЗ, продемонстрировали, что более агрессивная терапия высокими дозами статинов с целью снижения ЛПНП до 70 мг/дл, имела больший эффект в предотвращении ССЗ. Таким образом, при высоком риске развития ССЗ целевой уровень ЛПНП должен составлять 70 мг/дл. Данные о рисках развития основных ССЗ (смерти от ИБС или несмертельного ИМ) в течение 10 лет в зависимости от проводимой в каждом исследовании терапии представлены в табл. 2. Снижение риска развития ССЗ в течение 10 лет было статистически значимо в группах, получавших лечение статинами по сравнению с плацебо (р=0,0007), и тесно коррелировало с уровнем ЛПНП. У различных
Таблица 2. Риски развития основных ССЗ в течение 10 лет на фоне терапии статинами
Исследование Профилактика ССЗ Доза статина и сравнение Снижение риска, % Относительное снижение риска,% Абсолютное снижение риска, % % снижения ЛПНП
45-DM 2° Симвастатин 20-40 мг против плацебо 85,7-43,2 50 42,5 186 до 119 мг/дл (36%)
ASPEN 2° 2° Аторвастатин 10 мг против плацебо 39,5-24,5 34 12,7 112 до 79 мг/дл (29%)
HPS-DM 2° Симвастатин 40 мг против плацебо 43,8-6,3 17 7,5 123 до 84 мг/дл (31%)
CARE-DM 2° Правастатин 40 мг против плацебо 40,8-35,4 13 5,4 136 до 99 мг/дл (27%)
TNT-DM 2° Аторвастатин 80 мг против 10 мг 26,3-21,6 18 4,7 99 до 77 мг/дл (22%)
HPS-DM 1° Симвастатин 40 мг против плацебо 17,5-11,5 34 6,0 124 до 86 мг/дл (31%)
CARDS 1° Аторвастатин 10 мг против плацебо 11,5-7,5 35 4,0 118 до 71 мг/дл (40%)
ASPEN 1° 1° Аторвастатин 10 мг против плацебо 9,8-7,9 19 1,9 114 до 80 мг/дл (30%)
ASCOT-DM 1° Аторвастатин 10 мг против плацебо 11,1-10,2 8 0,9 125 до 82 мг/дл (34%)
пациентов влияние статинов на уровень ЛПНП значительно различается, и причины этих различий пока не ясны. При применении максимально переносимых доз без достаточного эффекта (менее 30% снижения по сравнению с исходным уровнем) основной целью лечения будет поиск дополнительных способов снижения ЛПНП. В качестве дополнительной терапии следует использовать ниацин, фенофибрат, эзетемиб и производные желчной кислоты. Однако доказательства эффективности подобной терапии пока достаточно слабы.
Помимо многократно доказанной липидснижаю-щей эффективности статины обладают рядом дополнительных полезных свойств. Они способны воздействовать на стабильность атеросклеротической бляшки, что имеет решающее значение в предотвращении сердечно-сосудистых событий. Механизм этого воздействия заключается в непрямой активации PPAR-рецепторов. Известно, что в результате подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы под влиянием статинов уменьшается количество мевалоновой кислоты - промежуточного продукта синтеза холестерина. Мевалоновая кислота в нормальных условиях стимулирует продукцию специфических белков, которые снижают чувствительность РРАИ-рецепторов. Таким образом, снижение синтеза мевалоновой кислоты способствует активации РРАИ-рецепторов под влиянием физиологических стимулов, к которым относятся в первую очередь СЖК, уровень которых у больных СД типа 2 резко повышен. Активация РРАИ-рецепторов, расположенных в моноцитах и макрофагах, ведет к снижению продукции факторов тканевого воспаления, а в эндотелиальных клетках приводит к снижению продукции эндотелина-1 и повышению выработки оксида азота, что в совокупности стабилизирует атерому и уменьшает опасность разрыва атеросклеротической бляшки.
К другим эффектам статинов, способным повлиять на сердечно-сосудистый риск, относятся противовоспалительный, антиагрегантный и антиоксидантный. Они не зависят от гипохолестеринемического действия статинов, и значение их возрастает по мере получения все больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза. В качестве подтверждения возможной роли плейотропных эффектов
статинов в снижении риска сердечно-сосудистых событий многие рассматривают раннее проявление их благоприятного клинического эффекта - через 6 мес после начала лечения в исследовании WOSCOPS и через 7 мес - в LIPID. Считается, что само по себе снижение уровней липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания значительно позже. Кроме того, значимость плейотропных эффектов статинов в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений подтверждается в ретроспективном анализе исследования PROVE-IT TIMI 22, где было показано, что наибольшую пользу от лечения получили те пациенты, у которых одновременно с уменьшением концентрации ХС ЛПН крови произошло снижение уровня С-реактивного белка (СРБ). Помимо влияния на риск осложнений ССЗ плейотропные эффекты статинов могут оказывать воздействие на развитие микрососудистых осложнений СД типа 2. Статины снижают содержание в плазме СРБ, подавляют синтез провоспалительных цитокинов: а-фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8, а также способствуют улучшению регионарного кровотока посредством воздействия на выработку оксида азота. Кроме того, статины обладают способностью улучшать функцию эндотелия, которая при СД существенно нарушена.
Согласно современным рекомендациям ведущих международных и отечественных регламентирующих организаций пациентам с манифестными ССЗ старше 40 лет к ИОЖ необходимо добавить медикаментозную терапию вне зависимости от уровня липидов. Статины являются препаратами выбора для снижения уровня ЛПНП, в частности при СД типа 2, и давно стали стандартом оказания медицинской помощи больным во всем мире. Пациентам, не попадающим в группу, описанную выше, терапия статинами показана при неадекватном уровне ЛПНП на фоне ИОЖ и компенсации СД, а также в случае повышения риска развития ССЗ (например, длительное течение СД или большое число факторов риска развития ССЗ).
Несмотря на обширную доказательную базу, рекомендации ведущих клинических организаций и доступность эффективных лекарственных препаратов из группы статинов (табл. 3), сегодня лишь небольшое число больных СД типа 2 получают гиполипиде-мическую терапию даже при наличии ССЗ.
Таблица 3. Терапия дислипидемии/назначение статинов и коррекция доз
Статин Начальная доза, мг/сут Клинически эффективная доза, мг/сут
Аторвастатин (Липримар) 10 10-80
Флувастатин (Лескол, Лескол форте) 20 20-80
Ловастатин (Мевакор) 10-20 20-80
Правастатин (Липостат) 10-20 10-40
Розувастатин (Крестор) 10 10-40
Симвастатин (Зокор) 10 10-80
Таблица 4. Клиническая эффективность статинов и динамика уровней ЛПНП на фоне терапии
Препарат 10 мг 20 мг 40 мг 80 мг
Аторвастатин И ш IIII IIII
Флувастатин - 1 I II
Ловастатин - 1 II III
Правастатин 1 II II -
Розувастатин ш IIII -
Симвастатин и II III III
Примечание. снижение до 30%, Ц,- снижение до 40%, 1Ц- снижение до 50%, | содержание ТГ на 15-25% и увеличивают концентрацию ЛПВП на 5-15%. ■ II- снижение более 50%. Статины снижают
Гиполипидемическая терапия статинами является неотъемлемой составляющей многофакторного управления СД типа 2, она высокоэффективна в качестве первичной и вторичной профилактики атеросклероза у больных СД типа 2 и призвана снизить показатели ССЗ и смертности у этих больных. Такие хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике статины, как розувастатин (Крестор), аторваста-тин и другие (табл. 4) должны занимать достойную нишу в лечении больных СД типа 2, сравнимую с назначением ингибиторов АПФ для контроля АД или метформина для коррекции ИР и гипергликемии.
Ключевые рекомендации по лечению дислипидемии и цели терапии
• У большинства взрослых пациентов измерение уровня липидов натощак следует проводить 1 раз в год. У пациентов с низким риском дислипидемии (уровень ЛПНП ниже 100 мг/дл, ЛПВП выше 50 мг/дл и ТГ ниже 150 мг/дл) уровень липидов можно оценивать 1 раз в 2 года (Е)*.
• ИОЖ касаются снижения употребления в пищу насыщенных жиров, транс-жиров и холестерина. Увеличение в рационе ш-3 жирных кислот, клетчатки и растительных стеролов/станолов, снижение веса (если необходимо) и увеличение физической активности. Эти мероприятия рекомендованы пациентам с СД для улучшения показателей липидного профиля (А)*.
• Терапию статинами следует добавить к ИОЖ вне зависимости от исходных уровней липидов у пациентов с СД типа 2, если:
- имеется ССЗ (А)*.
- отсутствуют манифестные ССЗ, но возраст старше 40 лет и имеется 1 или несколько факторов риска развития ССЗ (А)*.
• Для пациентов с низким риском, без признаков, указанных выше, терапия статинами должна быть назначена при уровне ЛПНП выше 100 мг/дл или при наличии множественных факторов риска ССЗ (Е)*.
• У пациентов без манифестных ССЗ целевое значение ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) (А)*.
• При наличии манифестных ССЗ необходимо до-
* Уровень доказательности.
стичь более низких значений ЛПНП (ниже 70 мг/дл или 1,8 ммоль/л) даже увеличив дозу статинов (В)*.
• Если пациенты не переносят лечебную дозу статинов, альтернативной целью может стать снижение хотя бы 30-40% от исходного уровня ЛПНП (А)*.
• Уровень ТГ ниже 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), ЛПВП выше 40 мг/дл (1,0 ммоль/л) у мужчин и выше 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) у женщин - цель терапии. Тем не менее значения ЛПНП на фоне терапии статинами - наиболее важная цель (С)*.
• Если цель не достигнута на максимальной переносимой дозе статинов, то требуется комбинированная терапия статинами и другими гиполипидемически-ми препаратами, однако подобных исследований по оценке ее влияния на ССЗ не проводилось (Е)*.
• Терапия статинами противопоказана при беременности (Е)*.
Список использованной литературы
1. Сусеков АВ. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Справочник поликлинического врача. 2005; 5 (6).
2. Шальнова СА, Деев АД. Уроки исследования ОСКАР - Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 гг. Кардиоваск. тер. и профилакт.2006; 6 (1): 1-7.
3. American Diabetes Association.. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl. 1): 11-63.
4. BuchwaldH, Varco RL, Matts JP et al. for the POSCH Group. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease inpatients with hypercholesterolemia: report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990; 323:946-555. Baigent C, Keech A Kearney PM et al. Cholesterol Treatment Tria-lists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospectivemeta-analysis ofdatafrom 90,056participants in 14 randomised trials of statins. Lancet2005; 366:1267-78.
6. Berl T, HunsickerLG, Lewis JB, PfefferMA et al. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Collaborative Study Group. Collaborative Study Group. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephro-pathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. An Intern Med2003; 138:542-9.
7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA et al. CARDS investigators.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial.Lancet2004;364: 685-96.
8. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P et al. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet2003; 361:2005-16.
9. Costa J, BorgesM, David C, Vaz Carneiro A Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analy-sis of randomised controlled trials. BMJ2006; 332; 1115-2410. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-589.
11. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-9712. Garg A Statins for all patients with type 2 diabetes: not so soon. Lancet2004;364: 641-2.
13- Goldberg RB, MelliesMJ, Sacks FMMoye LA et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. The Care Investigators. Circulation 1998; 98:2513-914. Granger CB, McMurrayJJ, Yusuf S, HeldP et al. CHARM Investigators and Committees. Effects ofcandesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial.Lancet2003; 362: 772-6.
15. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, BrewerHB Jr et al. the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program; National Heart, Lung, and Blood Institute; jAmerican College ofCardiology Foundation, and Americam Heart Association: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110:227-39.
16. Haffner SM. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care2004; 27 (Suppl. 1): S68-71.
17. HowardBV. Pathogenesis of diabetic dyslipidaemia. Diabetes Rev 1995; 3:423-32.
18. Irons BK, Kroon LA Lipid Management with Statins in Type 2 Diabetes Mellitus.AnPharmacother2005;39 (10): 1714-8.
19. Juutilainen A Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K et al. Type 2 diabetes as a «coronary heart disease equivalent»: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005; 28: 2901-7.
20. Knopp RH, d'EmdenM, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006; 29:1478-85.
21. Lehto S, Ronnemaa T, Haffner SM et al. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM. Diabetes 1997; 46:1354-59.
22. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlo FB, Devereux RB et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet2002; 359:1004-10.
23-Manzato E, Zambon A, Lapolla A, Zambon S et al. Lipoprotein abnormalities in well-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1993; 16:469-7524- Pyorala K, Pedersen TR Kjekshus J, Faergeman O et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-20.
25- Ridker RM,Morrow DA, Rose LM et alRelatiive efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol<70 mg/landC-reactiveprotein <2 mg/l: an analysis of the PROVEIT-TIMI22 trial.JACC2005; 45 (10): 1644-8.
26. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 2004; 291:335.
27- Sever PS, Poulter NR, Dahlo FB, Wedel H et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipidlowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28:1151-728. Shepherd J, Barter P, Carmena R, Deedwania P et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29:1220-6. 29- Sibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women N Engl J Med 1996; 335:257-6530. Snow V, Aronson MD, Hornbake ER, Mottur-Pilson C et at. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. An Intern Med2004; 140:644-931. Solano MP, Ronald BG. Lipid Management in Type 2 Diabetes Clinical Diabetes 2006; 24:27-32.
32. Syvanne M, Taskinen M-R. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997; 350 (Suppl. 1): 20-3.
33- Taskinen MR, Lahdenperi S, Syvanne M. New insights into lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. An Med 1996; 28:335-40.
34- Voelker R. Widespread statin use recommended for patients with type2 diabetes.JAMA2004;291:2419-20.
30 | KAPflMOCOMATMKA | TOM 2 | № 2 | www.con-med.com |
