CC BY
120Научный обзор
V
DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12346
Атеросклероз артерий
нижних конечностей:
вопросы терапевтического ведения
Ю.А. Карпов
Атеросклероз артерий нижних конечностей, длительное время протекающий бессимптомно либо проявляющийся симптомами хронической или острой ишемии нижних конечностей, не только имеет большую распространенность, но и сопровождается значительным нарушением функционального состояния, снижением качества жизни и увеличением риска смерти от всех причин. Лечение заболеваний периферических артерий направлено на коррекцию артериальной гипертонии, нарушений липидного и углеводного обмена, уменьшение никотиновой зависимости. При таком симптоме заболеваний артерий нижних конечностей, как перемежающаяся хромота, лечение обязательно должно включать регулярные занятия лечебной физкультурой, в частности тренировочной ходьбой. Для устранения перемежающейся хромоты наряду с физическими упражнениями рекомендуется применение фармакотерапии, направленной на увеличение безболевой и максимальной дистанции ходьбы и улучшение качества жизни. Наибольшую доказательную базу среди лекарственных препаратов имеет цилостазол.
Ключевые слова: атеросклероз, заболевания артерий нижних конечностей, перемежающаяся хромота, фармакотерапия, цилостазол.
Атеросклероз артерий нижних конечностей, связанный с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением дистального отдела аорты и артерий нижних конечностей, как и другие локализации атеросклероза, имеет большую распространенность и сопровождается высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, включая смерть [1,2]. Следует отметить, что существенное ухудшение жизненного прогноза установлено как при изолированном атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей, которое в отечественной литературе обозначается как заболевание артерий нижних конечностей (ЗАНК), так и при сочетании с поражением других сосудистых бассейнов (коронарного, церебрального). Недавно опубликованный ретроспективный анализ данных большой группы пациентов (943 232 человека старше 19 лет, наблюдение в течение 3 лет) с анамнезом ЗАНК, цереброваскулярным заболеванием или ишемической болезнью сердца (ИБС) показал, что частота событий, связанных с атеросклерозом, на 1000 человеко-лет при изолированном ЗАНК составила 34,7 (95% доверительный интервал (ДИ) 33,2-36,2), при ИБС - 42,2 (95% ДИ 41,5-42,8) и при изолированном цереброваскулярном поражении - 38,9 (95% ДИ 37,6-40,1) [3]. При оценке прогноза у пациентов с одновременным атеросклеротическим поражением двух сосудистых бассейнов частота неблагоприятных событий значительно увеличивалась и составила 72,8 у пациентов с ЗАНК и ИБС (95% ДИ 71-74,7), 63,9 у пациентов с ЗАНК и цереброваскулярным поражением (95% ДИ 60,6-67,4) и 67,9 у пациентов с ИБС и цереброваскулярным поражением (95% ДИ 66,4-69,3).
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ “НМИЦ кардиологии” МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
Все лечебные мероприятия у пациентов с ЗАНК направлены на снижение риска развития любого осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, прогрессирования ишемии нижних конечностей, а также на устранение ее клинических проявлений - перемежающейся хромоты (ПХ). Профилактические мероприятия имеют первостепенное значение, и, соответственно, ведение пациентов с ЗАНК
Таблица 1. Рекомендации ESC по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий: оптимальная медикаментозная терапия [6]
Рекомендации Класс рекомен- даций Уровень доказа- тельности
Отказ от курения рекомендован всем пациентам с ЗПА i B
Правильное питание и физическая активность рекомендованы всем пациентам с ЗПА I C
Прием статинов рекомендован всем пациентам с ЗПА i A
Пациентам с ЗПА рекомендовано снижение уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или уменьшение его на >50%, если его базовые значения составляют 1,8-3,5 ммоль/л (70-135 мг/дл) I C
Пациентам с сопутствующим СД предписан строгий контроль уровня сахара в крови i C
АТТ рекомендована пациентам с симптомной формой ЗПА i C
Пациентам с ЗПА и АГ рекомендовано поддерживать уровень АД <140/90 мм рт. ст. i A
Обозначения: АГ - артериальная гипертония, АД - артериальное давление, ЗПА - заболевание периферических артерий, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ESC - European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов).
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
45
Научный обзор
J
должно включать как коррекцию факторов риска, в том числе с помощью фармакотерапии, так и модификацию образа жизни - прекращение курения, здоровое питание, контроль массы тела и регулярные физические упражнения [4, 5].
Фармакологический компонент лечения состоит из антигипертензивных, гиполипидемических препаратов и антитромбоцитарной терапии (АТТ); пациентам с сахарным диабетом (СД) рекомендован регулярный контроль уровня гликемии [6]. Схема медикаментозной терапии, направленной на профилактику сердечно-сосудистых осложнений, представлена в табл. 1.
Липидснижающая терапия
В соответствии со стратификацией степени риска пациенты с ЗАНК, установленным как на основании клинических проявлений, так и при визуализации атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей, относятся к группе очень высокого сердечно-сосудистого риска [7]. Согласно европейским рекомендациям ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society - Европейское общество кардиологов/Европейское общество атеросклероза) 2019 г. по коррекции дислипидемий, у пациентов с очень высоким риском необходимо добиваться снижения уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <1,4 ммоль/л, а у пациентов с заболеваниями, связанными с атеросклерозом, у которых в течение 2 лет на фоне терапии максимально переносимыми дозами статинов развивается повторное сосудистое событие (не обязательно того же типа, что и первичное событие), может быть рассмотрен целевой уровень ХС ЛПНП <1,0 ммоль/л [7]. Для достижения такого уровня ХС ЛПНП рекомендуется использовать высокие дозы статинов (аторвастатин 40-80 мг, розувастатин 20-40 мг), комбинируя их при необходимости с эзетимибом и ингибиторами PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9) (класс IA).
Эти рекомендации основываются на результатах наблюдательных и рандомизированных клинических исследований, в которых было продемонстрировано, что у пациентов с различной тяжестью течения ЗАНК, включая бессимптомное, применение статинов приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности (ССС) [8]. Регистр REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) также подтвердил снижение у пациентов с ЗАНК частоты ССС на фоне применения статинов на 17% [9].
В клиническом исследовании FOURIER в подгруппе из 1505 пациентов с ЗАНК продемонстрированы дополнительные преимущества большего снижения уровня ХС ЛПНП с помощью добавления к терапии статинами препарата эволокумаб (ингибитор PCSK9) в сравнении с монотерапией статинами в уменьшении риска сердечно-сосудистых событий [10]. Наибольшее снижение риска смерти от всех причин на фоне терапии другим препаратом этого класса - алирокумабом наблюдалось среди перенесших острый коронарный синдром пациентов с поражением
3 сосудистых бассейнов, включая артерии нижних конечностей [11]. Эти данные подтверждают современную концепцию о том, что большее снижение уровня ХС ЛПНП у пациентов с очень высоким риском ассоциируется с более благоприятным прогнозом. Вместе с тем следует отметить, что у пациентов с ЗАНК, несмотря на высокий риск сердечно-сосудистых событий, липидснижающая терапия проводится неадекватно, например, в сравнении с пациентами с ИБС [12].
Антигипертензивная терапия
У пациентов с ЗАНК и артериальной гипертонией (АГ) достижение целевого уровня артериального давления (АД) имеет важное значение для снижения риска осложнений. В недавно представленных рекомендациях ESC/ESH (ESH - European Society of Hypertension (Европейское общество по гипертонии)) у пациентов с АГ и поражением периферических артерий в качестве целевого указывается АД 130/80 мм рт. ст., причем у лиц моложе 65 лет при хорошей переносимости целесообразно снижать АД еще больше, но не ниже 120/70 мм рт. ст. [13]. В качестве базовой терапии рекомендуется сочетание блокаторов ренин-ангиотензиновой системы - ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) с тиазидным диуретиком или блокатором кальциевых каналов, предпочтительно в виде фиксированной комбинации. Применение ИАПФ и БРА в данной подгруппе пациентов сопровождается снижением риска сердечно-сосудистых событий, включая смерть [14].
У пациентов с ЗАНК можно использовать все классы антигипертензивных препаратов, которые не снижают периферический кровоток, включая р-блокаторы [15]. Было отмечено, что применение р-блокаторов при ЗАНК и инфаркте миокарда (ИМ) в анамнезе (длительность наблюдения 32 мес) приводило к значительному снижению коронарного риска [16].
Антитромбоцитарная терапия
Показания к назначению АТТ определяются наличием или отсутствием клинических проявлений нарушения кровообращения в артериях нижних конечностей и наличием или отсутствием ИБС. Целью АТТ является снижение риска развития сердечно-сосудистых событий. Было проведено два клинических исследования, в одном из которых изучали влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) в общей группе населения, включая лиц с лодыжечно-плечевым индексом <0,95, а в другом - у больных СД с лодыжечноплечевым индексом <1,0 [17, 18]. В этих исследованиях не было выявлено благоприятного влияния АСК на прогноз у лиц с ЗАНК без клинических симптомов.
Напротив, у пациентов с ПХ были получены убедительные доказательства эффективности АСК в снижении риска сердечно-сосудистых событий согласно данным клинических исследований Antithrombotic Trialists’ Collaboration
46
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
Научный обзор
V
( л
АМТС
А или К
| Класс ПаС |
V____________)
Долгосрочно6
С
]
□ Клопидогрел 75 мг/сут Q АСК 75-100 мг/сут Е1 Пероральная антикоагуляция
Рис. 1. Антиагрегантная терапия у пациентов с ЗАНК (по [6]). АВК - антагонисты витамина K, ДАТТ - двойная АТТ, АМТ - анти-тромбоцитарная монотерапия. b Проведение АМТ обоснованно в случае наличия другого сопутствующего атеросклеротического поражения (например, ИБС). с Проведение ДАТТ обоснованно у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом и/или чрескожным коронарным вмешательством (<1 года), стентированием последней открытой коронарной артерии, многососудистым поражением у пациентов с СД и неполной реваскуляризацией. d Эффективность менее очевидна при удвоенном риске кровотечений в сравнении с АМТ. е Длительность зависит от переносимости.
[19]. У 6200 пациентов с ПХ применение АСК ассоциировалось с более низким риском развития основных сердечно-сосудистых событий - 6,4% против 7,9% в контрольной группе. По данным еще одного метаанализа, у пациентов с ЗАНК (симптомная или бессимптомная форма течения) было выявлено достоверное снижение риска нефатального инсульта (отношение рисков (ОР) 0,64; 95% ДИ 0,42-0,99) в группе АСК по сравнению с группой плацебо [20]. Проведенный post hoc анализ клинического исследования CAPRIE показал, что через 3 года клопидогрел имел превосходство над АСК в подгруппе пациентов с клиническими проявлениями ЗАНК (n = 6452), со значительным снижением ССС (ОР 0,76; 95% ДИ 0,64-0,91) и частоты основных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,78; 95% ДИ 0,65-0,93), с таким же результатом в подгруппе пациентов с ЗАНК и СД [21]. В клиническом исследовании EUCLID, в которое было включено 13 885 пациентов в возрасте до 50 лет с симп-томными формами ЗАНК, ингибитор р2Y12 тромбоцитов тикагрелор по сравнению с клопидогрелом не продемонстрировал какого-либо преимущества в отношении риска
развития сердечно-сосудистых событий (ОР 1,02; 95% ДИ 0,92-1,13) или больших кровотечений (ОР 1,10; 95% ДИ 0,84-1,43) [22]. Алгоритм АТТ представлен на рис. 1.
Что касается многочисленной группы пациентов с ИБС и ЗАНК, то в соответствии с новыми рекомендациями ESC по хроническим коронарным синдромам и российскими рекомендациями по стабильной ИБС добавление второго антитромботического препарата к АСК для длительной вторичной профилактики следует рассмотреть у пациентов с высоким риском ишемических событий и без высокого геморрагического риска (класс IIa) [23, 24]. К группе высокого риска тромботических событий относят пациентов с многососудистым коронарным поражением в сочетании с СД, требующим медикаментозной терапии, рецидивом ИМ, поражением периферических артерий или хронической болезнью почек со скоростью клубочковой фильтрации 15-59 мл/мин/1,73 м2. В качестве второго антитромботического препарата наряду с АСК в дозе 75-100 мг рекомендуют один из антиагрегантов (клопидогрел 75 мг, или прасугрел 10 мг, или тикагрелор 60 мг 2 раза в день) или
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
47
Научный обзор
J
Ги
А или К
Класс lib \
в
/ OAK
/Монотерапия3
у- Класс ИЬ ,
f \
OAK
Монотерапия3
И
Класс Па
V___________J
>1 года0
С
ИП Клопидогрел 75 мг/сут Q АСК 75-100 мг/сут El OAK (АВК или НОАК)
Рис. 2. Антитромботическая терапия у пациентов с ЗАНК с сопутствующими состояниями, обусловливающими показания к антикоагулянтной терапии (по [6]). АВK - антагонисты витамина K, НОАК - новые оральные антикоагулянты, ОАК - оральные антикоагулянты. а Добавление антиагреганта может быть рассмотрено при высоком ишемическом риске (тромбоз стента в анамнезе, острая ишемия конечностей, несмотря на применение ОАК, и сопутствующая ИБС (недавний острый коронарный синдром, стентирование последней проходимой коронарной артерии, многососудистое поражение у пациентов с СД и неполной реваскуляризацией)), b По сравнению с риском развития инсульта/хронической ишемии нижних конечностей из-за окклюзии стента/шунта. с Длительность зависит от переносимости.
прямой пероральный антикоагулянт ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день у пациентов без фибрилляции предсердий.
Следует отметить, что нет данных, подтверждающих преимущество двойной АТТ (ДАТТ) АСК и клопидогрелом перед монотерапией АСК у пациентов с ЗАНК в снижении риска сердечно-сосудистых событий [25]. По данным исследования CHARISMA (3906 пациентов с ЗАНК) оказалось, что, хотя ДАТТ приводит к снижению риска развития ИМ (ОР 0,63; 95% ДИ 0,42-0,95), значительно повышается риск кровотечений, в том числе больших, включая смертельные (ОР 1,99; 95% ДИ 1,69-2,34) [26]. Для обоснования рекомендации проводить ДАТТ у пациентов с ЗАНК необходимы новые клинические исследования. На рис. 2 представлена современная стратегия антитромботической терапии у пациентов с ЗАНК с сопутствующими состояниями, обусловливающими показания к антикоагулянтной терапии [6]. Из рисунка видно, что у пациентов с ЗАНК, кроме перенесших чрескожное вмешательство на артериях нижних
конечностей менее 1 года назад, проводится монотерапия оральными антикоагулянтами. При фибрилляции предсердий следует отдавать предпочтение препаратам прямого действия, у пациентов с митральным стенозом или с механическим протезом клапанов сердца могут применяться только антагонисты витамина K. При сочетании новых оральных антикоагулянтов с антиагрегантами необходимо использовать минимальные из рекомендованных, доз.
Мероприятия по улучшению качества жизни или устранению клинических проявлений ЗАНК
Лечебная физкультура (ЛФК) была и остается основным и наиболее эффективным методом лечения пациентов с ПХ. Ежедневные занятия по программе ЛФК, в том числе тренировочная ходьба, приводят к увеличению скорости, расстояния и продолжительности ходьбы, что сопровождается уменьшением симптомов. Наблюдается кумулятивный благоприятный эффект, который становит-
48
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
Научный обзор
V
ся очевидным спустя 4-8 нед и продолжает усиливаться через 12 нед и более [27]. Эта программа основывается на большой доказательной базе. В нескольких метаанализах, включавших 21 рандомизированное исследование с оценкой дистанции ходьбы и 30 исследований с оценкой дистанции безболевой ходьбы на беговой дорожке, было продемонстрировано значительное увеличение всех показателей функциональной активности и улучшение качества жизни пациентов с ПХ [28, 29].
В последние годы была проведена серия исследований по сравнительной эффективности ЛФК и операций реваскуляризации нижних конечностей, в которых не было выявлено достоверных различий в увеличении дистанции безболевой ходьбы и улучшении качества жизни между этими методами лечения пациентов с ПХ, а сочетание чрескожной транслюминальной ангиопластики с регулярными процедурами ЛФК под наблюдением врача приводило к большему клиническому улучшению, чем каждый из видов лечения по отдельности [30-33].
Регулярные занятия ЛФК влияют на качество ходьбы и значительно улучшают все показатели качества жизни, однако, снижает ли регулярная физическая активность риск развития сердечно-сосудистых событий и повышает ли продолжительность жизни, неизвестно [27]. Таким образом, дозированная лечебная ходьба рекомендуется в качестве первоначальной формы лечения пациентов с ПХ; продолжительность занятий составляет от 30 до 45 мин минимум, занятия проходят 3 раза в неделю, под наблюдением специалиста, минимальный курс - 12 нед [27].
Медикаментозное лечение ПХ проводится при симптомах, ограничивающих повседневную активность пациента. В российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий (ЗПА) 2019 г первую строчку в разделе по фармакотерапии ПХ занимает цилостазол, предназначенный для уменьшения болевого синдрома и увеличения дистанции безболевой ходьбы (табл. 2) [27].
Цилостазол (Плетакс - первый препарат в РФ) был одобрен для клинического применения у пациентов с симптомами ПХ в США в 1999 г. и в Японии и других азиатских странах в 1988 г. [34]. В Российской Федерации Плетакс был зарегистрирован в 2018 г. Механизм действия препарата связан с избирательным блокированием фос-фодиэстеразы 3-го типа, что сопровождается повышением концентрации циклического аденозинмонофосфата, это приводит к ярко выраженным эффектам: вазодилатации артерий нижних конечностей, уменьшению агрегации тромбоцитов (обратимое антиагрегантное действие). Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4.
Цилостазол снижает содержание в крови интерлейкина-6 путем ингибирования липополисахаридиндуциро-
Таблица 2. Национальные рекомендации по ЗАНК (2019): фармакотерапия ПХ [27]
Рекомендации Класс рекомен- даций Уровень доказа- тельности
Цилостазол может применяться для уменьшения симптомов и увеличения дистанции ходьбы у пациентов с ПХ IIa A
Дополнительные возможности для увеличения дистанции безболевой ходьбы (помимо ЛФК) может дать консервативная терапия с применением пентоксифиллина, нафтидрофурила, сулодексида, ницерголина, буфломедила, актовегина, препаратов генной терапии IIb B
Введение в рацион витаминов группы B для снижения уровня гомоцистеина с целью профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с ЗПА не рекомендуется III B
ванного апоптоза и активизации выработки оксида азота, способствует улучшению функции эндотелия, оказывает сосудорасширяющий эффект, уменьшает риск развития тромбозов [35].
Эффективность цилостазола при ПХ изучалась во многих клинических исследованиях, в которых доказано его положительное влияние на максимальную дистанцию ходьбы (МДХ), дистанцию безболевой ходьбы, уменьшение болевых ощущений и улучшение липидных показателей плазмы. В 2002 г. P.D. Thompson et al. опубликовали метаанализ 8 рандомизированных двойных слепых плацебоконтро-лируемых исследований, включавших 2702 пациента с ПХ [36]. Было отмечено достоверное увеличение МДХ, причем пациенты, получавшие 50 мг цилостазола ежедневно, сообщили об улучшении МДХ на 44%, а получавшие 100 мг ежедневно - на 50%; в контрольной группе было достигнуто увеличение МДХ на 21%.
Влияние цилостазола сопоставлялось с плацебо у пациентов с ПХ, у которых не было получено какого-либо улучшения на фоне применения пентоксифиллина. В 2 исследованиях через 24 нед лечения цилостазолом наблюдалось повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности на 12,8% (р = 0,0001) и снижение уровня триглицеридов на 15,8% (р = 0,0001) [36]. J.G. Regensteiner et al. провели 6 рандомизированных исследований, в которых сравнивалось качество жизни пациентов, принимавших цилостазол и плацебо. Было выявлено преимущество цилостазола: при его приеме наблюдалось более значительное улучшение качества жизни [37]. Авторы отметили, что увеличение МДХ и дистанции безболевой ходьбы у пациентов, принимавших цилостазол, ассоциировалось с улучшением качества жизни согласно опроснику нарушений ходьбы [38]. В клиническом исследовании при переводе пациентов с
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
49
Научный обзор
J
цилостазола на пентоксифиллин не наблюдалось никаких положительных эффектов [39].
В рандомизированном двойном слепом плацебокон-тролируемом исследовании в группе пациентов, принимавших цилостазол 200 мг, МДХ увеличилась по сравнению с исходной на 107 м (на 54%), в то время как в группе пент-оксифиллина 1200 мг и в группе плацебо - только на 30 и 34% соответственно [40].
В исследованиях по оценке влияния цилостазола на МДХ и дистанцию безболевой ходьбы у пациентов, получавших 50 мг цилостазола 2 раза в день, расстояние ходьбы увеличилось в 2 раза. У пациентов, получавших 100 мг цилостазола 2 раза в день, соответствующие дистанции ходьбы увеличивались в 2 и 3 раза [41,42].
При сравнении эффективности цилостазола у пациентов с ЗАНК с сопутствующим СД 2-го типа и у пациентов без СД не было выявлено существенных различий [43]. Однако у больных СД с более тяжелыми симптомами ПХ отмечался лучший ответ на терапию цилостазолом с большим увеличением дистанции ходьбы.
В недавнем систематическом обзоре, включавшем 15 рандомизированных двойных слепых клинических исследований (всего 3718 пациентов с ПХ), было выявлено, что применение цилостазола привело к значительному уменьшению выраженности ПХ и увеличению дистанции ходьбы, однако не было отмечено различий по частоте ССС или по качеству жизни в сравнении с плацебо [44]. Таким образом, цилостазол (таблетки по 100 мг 2 раза в день) способствует значительному увеличению МДХ и дистанции безболевой ходьбы у пациентов с ЗАНК.
Ранее было продемонстрировано подавление цилоста-золом неонтимальной гиперплазии как причины развития рестеноза после имплантации металлических стентов в коронарные артерии [45]. Однако такое использование препарата не получило широкого распространения, поскольку этот доказанный эффект оказался невостребованным в клинической практике в связи с переходом на имплантацию коронарных стентов с лекарственным покрытием и решением проблемы ранних рестенозов. А вот фармакологические вмешательства с использованием цилостазола для улучшения клинического исхода всё еще можно рассматривать при имплантации стентов у пациентов с поражением бедренно-подколенного сегмента. Были проанализированы данные 6 клинических исследований течения ЗАНК после периферических сосудистых вмешательств на бедренных и подколенных артериях [46]. Добавление ци-лостазола ассоциировалось с уменьшением вероятности рестеноза (относительный риск 0,71; 95% ДИ 0,60-0,84; p < 0,001), потери конечности (ОР 0,42; 95% ДИ 0,27-0,66; p < 0,001), улучшением выживаемости без ампутации (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47-0,85; p = 0,002) и реваскуляризации пораженного сосуда (относительный риск 1,36; 95% ДИ 1,14-1,61; p < 0,001).
Накапливается материал по безопасности цилоста-зола. В исследовании D.B. Wilhite et al. обнаружено, что цилостазол так же эффективен, как АСК и клопидогрел, в ингибировании агрегации тромбоцитов, но не увеличивает длительность кровотечения [47].
В когортном исследовании, проведенном N.J. Leeper et al., данные 232 пациентов с ЗПА, получавших цилостазол, были сопоставлены с данными 1160 пациентов, которые не принимали препарат. При наблюдении в течение 4,2 года не было обнаружено связи между приемом цило-стазола и частотой возникновения цереброваскулярных, сердечно-сосудистых событий или смерти [48].
В многочисленных клинических исследованиях были продемонстрированы эффективность и безопасность применения цилостазола при ПХ, что нашло свое отражение в показаниях к его применению: Плетакс применяется для увеличения МДХ и дистанции безболевой ходьбы у пациентов с ПХ, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна). Плетакс применяется внутрь в рекомендованной дозе 100 мг 2 раза в день, продолжительность курса приема не менее 3 мес. У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды) или на CYP2C19 (например, омепразол), следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки.
Заключение
Атеросклероз артерий нижних конечностей имеет большую распространенность, часто сочетается с поражением других сосудистых бассейнов и сопровождается высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Лечение пациентов с ЗАНК направлено на торможение прогрессирования атеросклероза и улучшение/вос-становление кровоснабжения конечности. Профилактика развития осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, достигается путем коррекции АГ, нарушений липидного и углеводного обмена, устранения других факторов сердечно-сосудистого риска. Уменьшения клинических проявлений ишемии нижних конечностей в виде ПХ и улучшения качества жизни можно достичь с помощью программы ЛФК (ходьбы), фармакотерапии, а при ее неэффективности - инвазивными методами. Одним из наиболее хорошо изученных и эффективных препаратов для лечения ПХ является цилостазол, зарегистрированный в России в 2018 г. под торговым наименованием Плетакс.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, Norman PE, Sampson UK, Williams LJ, Mensah GA,
Criqui MH. Comparison of global estimates of prevalence and risk
50
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
Научный обзор
V
factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. The Lancet 2013 Oct;382(9901):1329-40.
2. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circulation Research 2015 Apr;116(9):1509-26.
3. Colantonio LD, Hubbard D, Monda KL, Mues KE, Huang L, Dai Y, Jackson EA, Brown TM, Rosenson RS, Woodward M, Muntner P, Farkouh ME. Atherosclerotic risk and statin use among patients with peripheral artery disease. Journal of the American College of Cardiology 2020 Jul;76(3):251-64.
4. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corra U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FDR, L0chen ML, Lollgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WMM, Binno S; ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 Societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal 2016 Aug;37(29):2315-81.
5. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Juni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Ostgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferovic PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2020 Jan;41(2):255-323.
6. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink ML, Bjorck M, Brodmann M, Coh-nert T, Collet JP, Czerny M, De Carlo M, Debus S, Espinola-Klein C, Kahan T, Kownator S, Mazzolai L, Naylor AR, Roffi M, Rother J, Sprynger M, Tendera M, Tepe G, Venermo M, Vlachopoulos C, De-sormais I; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal 2018 Mar;39(9):763-821.
7. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozo-glu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.
8. Antoniou GA, Fisher RK, Georgiadis GS, Antoniou SA, Torella F. Statin therapy in lower limb peripheral arterial disease: systematic review and meta-analysis. Vascular Pharmacology 2014 Nov;63(2):79-87.
9. Kumbhani DJ, Steg PG, Cannon CP, Eagle KA, Smith SC Jr, Goto S, Ohman EM, Elbez Y, Sritara P, Baumgartner I, Banerjee S, Cre-ager MA, Bhatt DL; REACH Registry Investigators. Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the REACH registry. European Heart Journal 2014 Nov;35(41):2864-72.
10. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
11. Jukema JW, Szarek M, Zijlstra LE, de Silva HA, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Karpov Y, Moryusef A, Pordy R, Prieto JC, Roe MT, White HD, Zeiher AM, Schwartz GG, Steg PG; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab in patients with polyvascular disease and recent acute coronary syndrome: ODYSSEY
OUTCOMES trial. Journal of the American College of Cardiology 2019 Sep;74(9):1167-76.
12. McDermott MM, Mandapat AL, Moates A, Albay M, Chiou E, Celic L, Greenland P. Knowledge and attitudes regarding cardiovascular disease risk and prevention in patients with coronary or peripheral arterial disease. Archives of Internal Medicine 2003;163:2157-62.
13. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burni-er M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desor-mais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
14. De Buyzere ML, Clement DL. Management of hypertension in peripheral arterial disease. Progress in Cardiovascular Diseases 2008 Jan-Feb;50(4):238-63.
15. Paravastu SC, Mendonca DA, Da Silva A. Beta blockers for peripheral arterial disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Sep;2013(9):CD005508.
16. Aronow WS, Ahn C. Effect of beta blockers on incidence of new coronary events in older persons with prior myocardial infarction and symptomatic peripheral arterial disease. The American Journal of Cardiology 2001 Jun;87(11):1284-6.
17. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, Butcher I, Leng GC, Pell AC, Sandercock PA, Fox KA, Lowe GD, Murray GD; Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010 Mar;303(9):841-8.
18. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, Lee R, Bancroft J, MacEwan S, Shepherd J, Macfarlane P, Morris A, Jung R, Kelly C, Connacher A, Peden N, Jamieson A, Matthews D, Leese G, McKnight J, O’Brien I, Semple C, Petrie J, Gordon D, Pringle S, MacWalter R; Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group; Diabetes Registry Group; Royal College of Physicians Edinburgh. The Prevention Of Progression of Arterial Disease And Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008 Oct;337:a1840.
19. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 Jan;324(7329):71-86.
20. Berger JS, Krantz MJ, Kittelson JM, Hiatt WR. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2009 May;301(18):1909-19.
21. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet 1996 Nov;348(9038):1329-39.
22. Hiatt WR, Fowkes FG, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, Katona BG, Mahaffey KW, Norgren L, Jones WS, Blomster J, Mille-gard M, Reist C, Patel MR. Ticagrelor versus clopidogrel in symptomatic peripheral artery disease. The New England Journal of Medicine 2017;376:32-40.
23. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dick-stein J, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Hasdai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
24. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество. Клинические рекомендации. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: I20.0/120.1/120.8/120.9/125.0/ I25.1/
Атм>сферА. Новости кардиологии 1*2021
http://atm-press.ru
51
J
Научный обзор
I25.2/ I25.3/ I25.4/ I25.5/ I25.6/ I25.8 I25.9. Год утверждения: 2020. Возрастная категория: взрослые. М., 2020. 114 с. Доступно по: https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_ rekom_IBS.pdf Ссылка активна на 04.10.2021.
25. Schmit K, Dolor RJ, Jones WS, Vemulapalli S, Hasselblad V, Sub-herwal S, Heidenfelder B, Patel MR. Comparative effectiveness review of antiplatelet agents in peripheral artery disease. Journal of American Heart Association 2014 Dec;3(6):e001330.
26. Cacoub PP, Bhatt DL, Steg PG, Topol EJ, Creager MA; CHARISMA Investigators. Patients with peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. European Heart Journal 2009 Jan;30(2):192-201.
27. Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России; Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов; Российское общество хирургов; Российское кардиологическое общество; Российская ассоциация эндокринологов. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. М., 2019. 89 c. Доступно по: http://www.angiolsurgery.org/library/recommendations/2019/ recommendations_LLA_2019.pdf Ссылка активна на 04.10.2021.
28. Gardner AW, Poehlman ET Exercise rehabilitation programs for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. JAMA 1995 Sep;274(12):975-80.
29. Lane R, Ellis B, Watson L, Leng GC. Exercise for intermittent claudication. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Jul 18;(7):CD000990.
30. Murphy TP, Lane R, Ellis B, Watson L, Leng GC. Exercise for intermittent claudication. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Jul;(7):CD00099.
31. Fakhry F, Rouwet EV, den Hoed PT, Hunink MGM, Spronk S. Longterm clinical effectiveness of supervised exercise therapy versus endovascular revascularization for intermittent claudication from a randomized clinical trial. The British Journal of Surgery 2013 Aug;100(9):1164-71.
32. Mazari FAK, Gulati S, Rahman MNA, Lee HLD, Mehta TA, McCollum P, Chetter IC. Early outcomes from a randomized, controlled trial of supervised exercise, angioplasty, and combined therapy in intermittent claudication. Annals of Vascular Surgery 2010 Jan;24(1):69-79.
33. Fakhry F, Spronk S, van der Laan L, Wever JJ, Teijink JAW, Hoffmann WH, Smits TM, van Brussel JP, Stultiens GNM, Derom A, den Hoed PT, Ho G, van Dijk LC, Verhofstad N, Orsini M, van Petersen A, Woltman K, Hulst I, van Sambeek MRHM, Rizopou-los D, Rouwet EV, Hunink MGM. Endovascular revascularization and supervised exercise for peripheral artery disease and intermittent claudication: a randomized clinical trial. JAMA 2015 Nov;314(18):1936-44.
34. Liu Y, Shakur Y, Yoshitake M, Kambayashi J. Cilostazol (Pletal®): a dual inhibitor of cyclic nucleotide phosphodiesterase type 3 and adenosine uptake cardiovascular drug. Cardiovascular Drug Reviews 2001 Winter;19(4):369-86.
35. Agrawal NK, Maiti R, Dash D, Pandey BL. Cilostazol reduced inflammatory burden and oxidative stress in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients. Pharmacological Research 2007 Aug;56(2):118-23.
36. Thompson PD, Zimet R, Forbes WP, Zhang P. Meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. The American Journal of Cardiology 2002 Dec;90(12):1314-39.
37. Regensteiner JG, Ware JE, McCarthy WJ, Zhang P, Forbes WP, Heckman J, Hiatt WR. Effects of cilostazol on treadmill walking, community-based walking ability, and health-related quality of life in patients with intermittend claudication due to peripheral arterial disease: meta-analysis of six randomized controlled trials. Journal of the American Geriatrics Society 2002 Dec;50(12):1939-46.
38. Regensteiner JG, Steiner JF, Panzer RJ, Hiatt WR. Evaluation of walking impairment by questionnaire in patients with peripheral arterial disease. Journal of Vascular Medicine and Biology 1990;2:142-52.
39. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, Strandness DE Jr. Cilosta-zol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998 Aug;98(7):678-86.
40. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, Martin JD, Bortey EB, Forbes WP, Strandness DE Jr. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. The American Journal of Medicine 2000 Nov;109(7):523-30.
41. Cariski AT. Cilostazol: a novel treatment options in intermittent claudication. International Journal of Clinical Practice. Supplement 2001 Apr;119:11-8.
42. Reilly MP, Mohler ER 3rd. Cilostazol: treatment of intermittent claudication. The Annals of Pharmacotherapy 2001 Jan;35(1):48-56.
43. Rendell M, Cariski AT, Hittel N, Zhang P. Cilostazol treatment of claudication in diabetic patients. Current Medical Research and Opinion 2002;18(8):479-87.
44. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for intermittent claudication. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Oct;2014(10):CD003748.
45. Schleinitz MD, Olkin I, Heidenreich PA. Cilostazol, clopidogrel or ti-clopidine to prevent sub-acute stent thrombosis: a meta-analysis of randomized trials. American Heart Journal 2004 Dec;148(6):990-7.
46. Warner CJ, Greaves SW, Larson RJ, Stone DH, Powell RJ, Walsh DB, Goodney PP. Cilostazol is associated with improved outcomes after peripheral endovascular interventions. Journal of Vascular Surgery 2014 Jun;59(6):1607-14.
47. Wilhite DB, Comerota AJ, Schmieder FA, Throm RC, Gaughan JP, Rao AK. Managing PAD with multiple platelet inhibitors: the effect of combination therapy on bleeding time. Journal of Vascular Surgery 2003 Oct;38(4):710-3.
48. Leeper NJ, Bauer-Mehren A, Iyer SV, Lependu P, Olson C, Shah NH. Practice-based evidence: profiling the safety of cilostazol by text-mining of clinical notes. PLoS One 2013 May;8(5):e63499. j
Atherosclerosis of Lower Extremity Arteries: Issues of Therapeutic Management
Yu.A. Karpov
Atherosclerosis of lower extremity arteries is asymptomatic for a long time or manifests as symptoms of chronic or acute ischemia of lower extremities. The disease not only has a high prevalence but is also accompanied by significant impairment of functional state, decrease in quality of life, and increase in risk of death from all causes. The treatment of peripheral artery disease is aimed to correct arterial hypertension, lipid, and carbohydrate metabolism disorders, and reduce nicotine addiction. The management of patients with intermittent claudication must necessarily include regular exercise, in particular exercise walking. To eliminate intermittent claudication, along with physical exercise, it is recommended to use pharmacotherapy aimed at increasing painless and maximum walking distance and improving the quality of life. Cilostazol has the largest evidence base among drugs.
Key words: atherosclerosis, lower extremity artery disease, intermittent claudication, pharmacotherapy, cilostazol.
52
Атмосфер А. Новости кардиологии 1 2021
http://atm-press.ru
