CC BY
16
атеросклероз 2013: СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-КАРДИОЛОГА
Российский кардиологический журнал 2013, 6 (104): 85-90
ATHEROSCLEROSIS 2013: CONTROvERSIAL ASPECTS OF LIPID-LOWERING THERAPY IN THE CARDIOLOGIC PRACTICE
Russ J Cardiol 2013, 6 (104): 85-90
26 сентября 2013 года в рамках Российского национального конгресса кардиологов прошел симпозиум "Атеросклероз 2013: спорные вопросы гиполипиде-мической терапии в практике врача-кардиолога", посвященный последним исследованиям применения липидмодифицирующей терапии при сердечнососудистых заболеваниях.
На симпозиуме с докладами выступили ведущие специалисты в области кардиологии, представившие современный взгляд на проблему снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и возможности применения гиполипидемической терапии.
В первом выступлении Академик РАМН, профессор Рафаэль Гегамович Оганов, рассказал об эволюции подходов к гиполипидемической терапии.
В начале XX века на основании экспериментальных исследований была выдвинута гипотеза, что без холестерина нет атеросклероза. Прошло почти 100 лет, и появилась новая установка — без холестерина нет эпидемии атеросклероза. Во многом этому содействовало "исследование 7 стран", где была показана зависимость смертности от уровня холестерина в сыворотке крови. Также было доказано, что эпиде-
Академик РАМН, профессор Рафаэль Гегамович Оганов
мия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в основном обусловлена особенностями образа жизни и связанными с ними факторами риска. Снижение уровня факторов риска, в том числе с помощью применения определенных лекарственных препаратов, способно замедлить развитие ССЗ как до, так и после появления клинических симптомов. К сожалению, в мире, как и в России, нарастает влияние таких факторов риска, как ожирение, сахарный диабет и метаболический синдром (рис. 1). Все они тесно связаны с ССЗ. Была выработана концепция факторов риска, которая остается основой профилактики. Среди причин общей преждевременной смертности у населения России гиперхолестеринемия занимает второе место. Международными экспертами приняты жесткие критерии, согласно которым определены целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в зависимости от риска развития ССЗ у пациентов: очень высокий риск — менее 1,8 ммоль/л, высокий — менее 2,5 ммоль/л, при умеренном — менее 3 ммоль/л.
К сожалению, с помощью диеты, с которой привычно начинается профилактика, эффективно снизить уровень холестерина невозможно (максимум на 10—15%), Это связано с тем, что общий уровень холестерина в крови в основном определяется уровнем эндогенного холестерина, который синтезируется в печени. И, хотя первым шагом в алгоритме лечения гиперхолестеринемий является диета, изменения режима питания в клинической практике, как правило, оказывается недостаточным, и в большинстве случаев пациенту требуется медикаментозная терапия.
Статины заслуженно завоевали первое место в списке современных препаратов для гиполипидеми-ческой терапии. Очень важно, что статины не только снижают холестерин, но и оказывают целый ряд действий, которые усиливают гиполипидемический эффект, а также приводят к регрессу атеросклеротической бляшки. Анализируя реальную практику, следует отметить, что в России количество пациентов, получающих статинотерапию, сравнительно невелико. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, далеко не все пациенты, которым показана терапия статинами, получают лечение. Не менее актуален
35,5
17,1
.................................'2,5 ........"ц'~9.....................................
nil
Артериальное Гипер- Курение Недостаток Избыточная Алкоголь Гиподинамия давление хС фруктов, масса тела
Global Programme on Evidence for Health Policy; WHO, World health Report, 2002.
Рис. 1. Вклад 7 ведущих факторов риска в преждевременную смертность в России.
Плацебо
ХС-ЛПНП а 50 мг/дл
ХС-ЛПНП< 50 мг /дл
Годы наблюдения
Hsia J. et al. JACC 2011; 57 (16):1666-75
Рис. 2. Время развития основных сердечно-сосудистых событий при лечении розувастатином и достижении разных уровней ХС-ЛПНП. Примечание: первичные конечные точки исследования: время до наступления смерти от ССЗ, ИМ, МИ, проведения реваскуляризации или госпитализации по нестабильной стенокардии.
вопрос приверженности пациентов назначенному лечению. В поликлинической практике лишь около 10—15% больных продолжают регулярно принимать статины. В 2012 году были получены результаты эпидемиологического исследование DYSIS — Dyslipidemia International Survey — Международное исследование по дислипиде-мии, часть которого проходила в России в 2011—2012 гг. В этом исследовании изучалось, насколько эффективно достигается целевой уровень ХС-ЛПНП. Было установлено, что только 12% пациентов очень высокого риска достигают целевого уровня ХС-ЛПНП, среди пациентов высокого риска этот показатель составил — 30%, умеренного риска — 50%. Это свидетельствует о наличии серьезной проблемы недостаточной эффективности лечения и подчеркивает актуальность совершенствования гиполипидемической терапии. Проблема
достижения целевого уровня ХС-ЛПНП заключается еще и в реакции человеческого организма на механизм действия препаратов. Когда блокируется синтез холестерина в печени, увеличивается его абсорбция в кишечнике. Когда блокируется всасывание в кишечнике — увеличивается синтез холестерина в печени, то есть, организм стремится сохранить существующий гомео-стаз. Выход, при этом, достаточно простой: влиять и на первый, и на второй путь. Для этого рекомендуется комбинировать статины с ингибитором кишечной абсорбции холестерина — эзетимибом. Кроме того, для терапии доступен комбинированный препарат (симва-статин/эзетимиб), доказавший также снижение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек.
На Консультативном совете, посвященном вопросу о роли комбинированной терапии в лечении пациентов с дислипидемиями, комитетом экспертов было сделано заключение, что лечение статинами нужно начинать с адекватных доз и, если не удается достичь целевого уровня, — комбинировать статины с другими препаратами, в частности, с эзетимибом. Иногда медицинские специалисты задаются вопросом, до какого уровня можно безопасно снижать холестерин, не приведет ли это к нежелательным эффектам? Этот вопрос был проанализирован, результат отражен на графике в виде трех кривых (рис. 2). Этот анализ показал, что уровень смертности был самым низким при ЛПНП ниже 50 мг/дл. Это еще раз показывает, что снижение холестерина даже ниже, чем 1,8 ммоль/л, не дает опасных осложнений.
Ранее существовало сомнение об увеличении риска злокачественных образований при приеме ста-тинов. Проведенный ретроспективный анализ показал, что нет зависимости между приемом статинов и злокачественными новообразованиями. Также нет данных о том, что статины вызывают деменцию или снижают когнитивную функцию.
Что касается будущего, оно связано с развитием основных направлений лечения атеросклероза, в том числе и с помощью гиполипидемической терапии. Основной перечень мишеней терапии атеросклероза это — липопротеины низкой и высокой плотности, триглицериды, стимуляция васкулогенеза.
Таким образом, "золотым стандартом" современной гиполипидемической терапии являются статины, которые, в случае недостижения целевых показателей, следует комбинировать с эзетимибом.
В следующем выступлении, профессор Юрий Александрович Карпов представил обзор современных данных о назначении гиполипидемической терапии пациентам с сахарным диабетом. Практические врачи часто задают очень важный вопрос: как соотносятся статины и риск развития сахарного диабета (СД), и как быть, если СД уже диагностирован
у конкретного больного? Безусловно СД — крайне тяжелая клиническая ситуация. Статистика свидетельствует о значительном росте заболеваемости СД во всем мире, и России в том числе. Это связано с изменением образа жизни, неправильным питанием, недостаточной физической активностью, метаболическими нарушениями (прежде всего, нарушениями углеводного обмена). И, самое главное, что сахарный диабет был недавно признан эквивалентом ССЗ по степени риска развития осложнений подобного профиля.
По статистике, более 80% больных СД в конечном итоге погибают от заболеваний сердца, сосудов, цереброваскулярных заболеваний, поражения почек. Все эти болезни находятся в ведении терапевта и кардиолога. В настоящее время, по данным регистра острого коронарного синдрома, зафиксировано огромное количество случаев острого инфаркта миокарда (более 130 тысяч за 4 года наблюдений). СД, как предшествующее состояние, встречается почти у 20% больных, поступающих с острым инфарктом миокарда. Выше только частота артериальной гипертонии и установленной ранее ишеми-ческой болезни сердца (ИБС). Все это говорит о том, что задача профилактики развития инфаркта миокарда у больных СД чрезвычайно важна. Если рассмотреть алгоритм ведения больного СД 2 типа, то схема лекарственной терапии и врачебных вмешательств будет выглядеть так: контроль гипергликемии, коррекция артериального давления, комплекс немедикаментозных вмешательств, инвазивных вмешательств. Одно из важнейших направлений в лечении пациентов с СД — коррекция нарушений липидного обмена. На сегодняшний день есть огромное число доказательств, что гиполипидеми-ческая терапия больных СД является очень эффективной мерой профилактики развития осложнений. Исследование 4S (рис. 3) показало, что применение симвастатина у больных с ишемической болезнью сердца привело к значительному снижению риска ССО и смертельных исходов. Если проанализировать данные исследования подгрупп больных ИБС с СД и без СД, становится очевидно, что снижение риска осложнений у больных с СД было даже более эффективным с точки зрения профилактики, чем коррекция гипергликемии. Практически все исследования подгрупп больных с сахарным диабетом показали единый тренд в результатах: происходило значительное снижение риска ССО. Разные препараты давали разную степень снижения риска, но тенденция при этом оказалась совершенно идентичной — наблюдалось улучшение прогнозов. Было проведено суб-исследование в подгруппе больных СД 2 типа без клинических проявлений ИБС, которое убедительно продемонстрировало, что применение липидснижающей терапии приводит к значи-
в и
«к
Я и
100
90
80
70
60
50
СД; симвастатин " ОД; плацебо р = 0,002
Без СД; симвастатин Без СД; плацебо р = 0,0001
Снижение риска на 55%
0 1 2 3 4 5 6 Годы после рандомизации
Pyorala Ket al Diabetes Care 1997; 20 (4): 614-620.
Рис. 3. Исследование 4S: основные коронарные осложнения у больных с СД и без СД (данные post-hoc подгруппового анализа 4S, включавшего 202 больного с сахарным диабетом).
Примечание: 4444 больных ИБС получали симвастатин или плацебо.
40
Динамика АроВ/А1 по сравнению с исходным (%) р=0,02
' I I
I_U_I
р=0,04 р=0,99
I_I
р=0,05
Аторва Розува Аторва/Эзе п—25 п—25 п—26
20
10
10
Динамика HbAlc по сравнению с исходным (%) р=0,03
Г
р=0,38
1
р=0,44
-F i
"X
Аторва п=25
Розува Агорва/Эзе п—25 п—26
J Cardiovasc Pharmac Ther 2012;2:167-74
Рис. 4. Влияние различных режимов липидмодифицирующей терапии на АpoB/A1 и HbA1c.
тельному снижению риска развития сердечно-сосудистых событий.
В Рекомендациях Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий 2011 года и в Российских рекомендациях по диагностике и лечению атеросклероза 2012 года указывается, что больные СД 2 типа относятся к категории очень высокого риска ССО. Это означает, что к ним должна применяться агрессивная тактика, направленная на эффективное снижение общего холестерина и холестерина ЛПНП. Основной целью липидснижающей терапии у пациентов с СД является достижение целевого уровня ЛПНП. Об этом следует помнить, делая выбор гиполипидемической терапии среди широкого спектра лекарственных средств.
В сравнительном плацебо-контролируемом исследовании JUPITER по оценке переносимости и безопасности применения розувастатина был выявлен риск развития новых случаев СД на фоне терапии 20 мг розувастатина. Мета-анализ 13 рандомизированных исследований показал, что статино-терапия ассоциируется с 9% риском развития СД
Профессор Юрий Александрович Карпов
25 -,
20 -
Снижение риска на 17% р<0,00221
"8 15-
10 -
Эзетимиб /симвастатин 10/20 мг 526 событий
Годы
Рис. 5. Исследование SHARP: риск развития осложнений, связанных с атеросклерозом.
Примечание: n=9270 больных, из них 3023 на диализе; мужчины - 63%; средний возраст - 62 г.; с СД - 23%; средний уровень АД - 139/79 мм рт.ст.; средний уровень ОХС - 4,9 ммоль/л; средний уровень ХС-ЛПНП - 2,77 ммоль/л.
у более пожилых участников исследования. В то же время, несмотря на представленные данные, не следует забывать о значительном снижении риска коронарных осложнений у пациентов с СД 2 типа на фоне терапии статинами. Таким образом, не следует изменять клиническую практику назначения стати-нов больным с умеренным/высоким сердечно-сосудистым риском или с уже имеющимся ССЗ.
Механизм повышения риска развития СД 2 типа при лечении статинами обсуждается. Отмечено, что он выше у пожилых больных, но исследования по влиянию на геном или инсулинорезистентность противоречивы.
Исследование DYSIS в России показало хорошие результаты влияния терапии на целевой уровень ХС-ЛПНП, что говорит о необходимости многоцелевых стратегий влияния на показатели липидного обмена с использованием возможностей комбинированной гиполипидемической терапии (статин+эзетимиб). Эта комбинация вызывает снижение печеночного пула холестерина, повышение экспрессии рецепторов ЛПНП, увеличение клиренса ЛПНП в плазме крови.
Были получены доказательства дополнительных преимуществ комбинированной терапии (статин+эзетимиб) у пациентов с СД 2 типа по сравнению с больными без СД. Анализ 27 рандомизированных исследований показал, что комбинированная терапия (статин+эзетимиб) достоверно эффективнее снижала ХС-ЛПНП, ХС-неЛВП, апоВ/апоА1 у пациентов с СД (рис. 4). Возможным механизмом, объясняющим выявленный феномен, является повышение экспрессии гена белка Нимана-Пика при гликемии, предположительно рассматривающийся в качестве мишени действия эзетимиба. В итоге это проявляется более выраженным гиполипидемическим действием комбинированной терапии (статин+эзетимиб) у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД.
Консенсус Совета Экспертов рекомендовал использовать статины или сочетание статинов с эзетимибом для снижения риска основных атеросклеротических событий у больных СД и хронической болезнью почек (ХБП).
В последнем, заключительном докладе, профессор Жанна Давидовна Кобалава рассказала о применении гиполипидемической терапии у пациентов с ХБП: когда, кому, зачем?
В 2012 году вышла существенно пересмотренная классификация определения ХБП, основанная на более чем миллионном по количеству наблюдений консорциуме. Этот консорциум подтвердил, что к увеличению числа сердечно-сосудистых событий и необходимости заместительной почечной терапии приводят два фактора: расчетная скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) и альбуминурия по показателю альбумин/креатинин (первый — при снижении ниже 60 мл/мин/1,73м , а второй — практически в непрерывном спектре). На основании этих данных было принято кардинальное решение по пересмотру критериев ХБП, ввиду того, что не только ХБП сама по себе, но и альбуминурия, имеют независимое предсказывающее значение для сердечно-сосудистых и почечных исходов по смертности и заболеваемости. Профессор Ж. Д. Кобалава отметила, что необходимо обязательно использовать два маркера для определения ХБП. Кардиологам такой подход очень хорошо знаком, поскольку напоминает классификации с определением уровня риска ССЗ.
Профессор Жанна Давидовна Кобалава
В классификации ХБП по риску осталось 5 стадий по СКФ. Наибольшее количество больных, с которыми сталкиваются практические врачи (терапевты и кардиологи), находится на 3 стадии. 3 А стадия:
СКФ от 60 до 45 мл/мин/1,73м , 3 B-стадия: СКФ-
2
от 45 до 30 мл/мин/1,73м . Риск в этой группе гете-рогенен, от среднего до очень высокого уровня.
В 2008 году появились первые российские совместные Рекомендации по лечению; но следует констатировать, что ХБП очень тяжела для выявления. К сожалению, в настоящее время очевидна недостаточно точная диагностика и недостаточно эффективное лечение больных с ХБП. Результатом становятся неблагоприятные сердечно-сосудистые и почечные последствия. Ситуация должна измениться. В рекомендациях 2013 года по лечению гипертонии больше нет рубрик, непонятных клиницисту (например, "незначительное повышение креатинина"), но есть обязательное для каждого врача требование расчета СКФ. Как пояснила профессор Ж. Д. Кобалава, в число обязательных методов исследования для больного с гипертонией входят — ЭКГ, анализ крови с липидным спектром, креатинин, микроальбуминурия и расчетная СКФ. Эти показатели имеют высокое прогностическое значение, их выявление легко осуществимо и экономически доступно. Используя показатель расчетной СКФ вместо клинических понятий, можно выявить поражение органов-мишеней ХБП (при уровне показателя от 30 до 60 мл/мин/1,73м ) и ассоциированные клинические состояния (при уровне менее 30 мл/мин/1,73м ).
В 2012 году появилось огромное количество рекомендаций по ХБП. Это стало основанием для новой версии российских рекомендаций по лечению ХБП. Отечественные эксперты оперативно отреагировали на изменения, и почти по всем Европейским рекомендациям появились "национальные версии" (это и кардиологические рекомендации, и специфические рекомендации, касающиеся оценки и ведения больных с ХБП). В том же 2012 году произошло еще одно важнейшее событие: ХБП была принята всеми экспертными группами как эквивалент ИБС (или коронарной болезни сердца) — так же, как это было с СД. В результате клиницисты получили возможность назначать гиполипидемическую терапию всем пациентам с ХБП по поставленному диагнозу, независимо от уровня липидов. Поскольку ХБП — эквивалент коронарной болезни сердца, то целевой уровень ХС-ЛПНП такой же: 1,8 ммоль/л. Следовательно, гипо-липидемическая терапия должна быть агрессивной и направлена на достижение целевых значений ХС ЛПНП.
По ранним заболеваниям почек имеются данные исследований по подгруппам больных с 3-5 стадией ХБП. Всего было проведено 4 исследования: 3 из них
окончились неудачей, а исследование SHARP изменило взгляды специалистов (рис. 5).
До окончания исследования SHARP стратегия назначения липидкорригирующей терапии выглядела следующим образом: специалисты знали, что делать до 3 стадии ХБП, и не знали, что делать в 4 и 5 стадии; основная рекомендация заключалась в осторожном применении статинов. SHARP — первое исследование с жесткими конечными точками по защите сердца и почек, в котором применялась комбинация симва-статина и эзетимиба у больных с ХБП. Более того, это первое успешное исследование с жесткими конечными точками для препарата, известного как ИНЕДЖИ. В результате выявлено достоверное снижение атеросклеротических осложнений (на 16,5%). Исследование развеяло сомнения специалистов по безопасности терапии эзетимибом/симвастатином для пациентов с ХБП, относящихся к группе критических больных с колоссальным риском сердечно-сосудистой смертности. Конечно, чем раньше начата терапия, тем лучше, но даже в рамках 4 и 5 стадии, терапия снижает риск сердечно-сосудистых событий. В 2013 году в России по результатам исследования SHARP препарат ИНЕДЖИ получил новое показание к применению. Теперь его можно применять для снижения риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХБП. Эксперты отметили, что на сегодняшний день эта болезнь распространена столь же широко, как артериальная гипертония и гиперлипидемия. Исследование SHARP четко подтвердило, что терапия стати-нами в диализную стадию безопасна и может продолжаться по усмотрению врача, а для 4-й запущенной стадии ХБП, ИНЕДЖИ — может рассматриваться как препарат первого выбора. Первичная цель монотерапии
статинами или комбинации — ЛПНП, вторичная цель — лечение метаболического синдрома и СД.
В то же время специалисты отмечают, что ХБП является одним из основных факторов риска статин-индуцированной миопатии. Высокие дозы статинов в этой группе пациентов — не самый лучший и безопасный выход. Исследования 2 млн. больных с ХБП и без ХБП продемонстрировали, что риск госпитализации с острым повреждением почек достаточно высок; и этот риск сочетается со стартовым применением статинов в высоких дозах. Эксперты подчеркнули, что переоценивать эти данные не стоит. В частности, ряд независимых исследований показывает, что профилактическое проведение гиполипидемиче-ской терапии способно защитить больных (в том числе и пациентов с кардиологическими вмешательствами) от острого почечного повреждения. Но во всех случаях дозы статинов должны строго корректироваться. В национальных рекомендациях по ХБП и СД подчеркнуто, что при ХБП вследствие диабета рекомендуется очень активное применение липидснижа-ющих препаратов, в том числе комбинации статинов с препаратом эзетимиб. Наличие ХБП у больных СД не должно ограничивать стандарты лечения пациентов. Но у больных со сниженной СКФ (менее 30 мл/ мин/1,73м ), когда необходимо корректировать дозы большинства препаратов, не наблюдается повышения токсичности при применении симвастатина 20 мг или комбинации симвастатина 20 мг и эзети-миба 10 мг.
Консенсус экспертов во главе с президентом Европейского атеросклеротического общества в 2013 году обсудил роль комбинированной гиполипидемиче-ской терапии у больных с ХБП. В Консенсусе принимали участие представители 4 обществ, и новые основные рекомендации поддержаны основными российскими обществами, которые занимаются этой междисциплинарной проблемой.
Выводы экспертного совета представляют практическую значимость; в частности, результаты исследования SHARP можно распространять на больных с ХБП и СД, а также их можно экстраполировать на
всю популяцию больных с высокими показателями риска. Новые показания к назначению позволяют рассматривать ИНЕДЖИ как препарат первого выбора.
Эксперты пришли к единому мнению, что гиполипи-демическую терапию можно назначать всем больным с ХБП или расчетной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м , по поставленному диагнозу, независимо от уровня ЛПНП, для снижения риска основных сердечно-сосудистых осложнений.
Пока верстался номер:
1 ноября 2013 года были опубликованы рекомендации по лечению дислипидемий у пациентов с Хронической Болезнью Почек (Clinical practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. KDIGO — Kidney Disease Improving Global Outcomes).
В рекомендациях подчеркивается Важность контроля липидных параметров у пациентов с ХБП:
Дислипидемия — распространенное состояние у пациентов с ХБП. Врачи должны определять липид-ный профиль при постановке диагноза ХБП. Для пациентов, у которых показатели ЛПНП влияют на изменение терапии, рекомендован постоянный контроль липидов.
В качестве медикаментозной терапии пациентам
2
старше 50 лет с СКФ <60 мл/мин/1,73 м , но не на диализе или с трансплантацией почки (категории: G3a-G5) рекомендовано лечение с применением ста-тинов или комбинации Статин/Эзетимиб (класс доказанности 1A).
Уделяя внимание потенциальной токсичности высоких доз статинов и недостаточным данным по безопасности, рабочая группа предлагает принять
следующие ограничения доз для пациентов с СКФ
2
<60 мл/мин/1,73 м : Флувастатин 80 мг; Аторваста-тин 20 мг; Розувастатин 10 мг; Симвастатин 40 мг; Симвастатин/Эзетимиб 10/20 мг; Правастатин 40 мг; Питавастатин 2 мг.
Комбинированная терапия статинами и фибра-тами не рекомендована пациентам с ХБП в связи с потенциальной токсичностью.
