CC BY
34
© А. И. козлов 2, Г. Г. Вершубская 1 2, ю. А. Атеева 2, П. орр 3, л. лакомб3
1 Институт и музей антропологии, Московский государственный университет, Россия;
2 Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет, Россия;
3 Университет Манитобы, Виннипег, Канада
С Изучалась ассоциация полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR) с концентрацией 25-OHD3 в крови, длиной (Дт), массой (мт) и составом тела у коми. Генотип ЯЯ ассоциирован с большей мт (р = 0,002), но меньшей массой костной ткани (МКТ, р = 0,06), по сравнению с Я!. Носители генотипа ВВ меньше по ДТ, чем имеющие ВЬ-генотип; индивиды с ЬЬ вариантом отстают от генотипа ВЬ по МКТ (р = 0,025). Различий в содержании 25-OHD3 не выявлено. Результаты соответствуют данным, полученным в популяциях Северо-Западной Европы, но не в группах европеоидов субтропиков и тропиков или представителей других рас.
С Ключевые слова: VDR; FokI; BsmI; АраГ, Taqal;
25-гидроксивитамин D3; 25-OHD3; длина тела; масса тела; состав тела; жировая ткань; костная ткань; мышечная ткань.
Поступила в редакцию 21.10.2012 Принята к публикации 12.02.2013
УДК 575.22+572.5
ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина о с антропометрическими показателями в группе этнических коми
ВВЕДЕНИЕ
Широко распространено мнение о том, что дефицит витамина D характерен для «жителей северных регионов» (Gordon et al., 2004; Hodkinson et al., 1973; McKenna, 1992; Preece et al., 1975). Проблема, однако, в том, что понятие «северности» уточняется редко; между тем, оно принципиально важно. Установлено, что в коже жителей регионов, лежащих севернее 35 оСШ, витамин D с ноября по март практически не синтезируется (Holick, 2004; Webb et al., 1988). Поскольку 35-я параллель — это широта Северной Африки, к «северу» в этом контексте следует отнести всю территорию Европы, и тем более России. Таким образом, исследования D-витаминного статуса населения нашей страны и механизмов регуляции минерального обмена в кости (в том числе на генетическом уровне), актуальны уже в силу географической локализации российских популяций.
Важным достижением последних десятилетий стала разработка методов, позволяющих оценить концентрацию в сыворотке крови транспортной формы витамина — 25-гидроксивитамина D3 (25-OHD3). Исследования содержания 25-OHD3 у представителей различных популяций многочисленны. Это открывает возможности для мета-анализа, обобщения данных многих работ, и анализа влияния на витаминный статус группы большого количества факторов — географических, экологических, социально-экономических, медико-антропологических.
К сожалению, информация относительно витаминного статуса различных групп населения России скудна. Исследования в достаточных по объёму выборках проведены только в группах населения Средней полосы РФ (Михайлов и др., 2005; Смирнова и др., 2010; Ших, Сычёв, 2007) и Карелии (Viskari et al., 2006), а также среди ненцев Ненецкого АО (Блажеевич и др., 1983), коми и русских Уральского региона (Козлов и др., 2011, 2012; По-толицына и др., 2010; Bakhtyaroa et al., 2007). Но даже эти данные в сочетании с информацией, полученной при обширных исследованиях в Европе и Северной Америке, позволяют сделать вывод о том, что D-витаминный статус популяций определяется не собственно географической локализацией (т. е. низкой или высокой широтностью), а комплексом факторов (Holvik et al., 2008; Lips et al., 2001, 2006). Следует учитывать уровень УФ-облу-чения в диапазоне 280 — 315 нм (эритемная радиация), сезонные изменения инсоляции, тип питания и вклад локальных пищевых ресурсов, определяемые климатом и традициями особенности ношения одежды, повседневный уровень физических нагрузок и т. п.
Вопрос о D-витаминном статусе и потребностях в кальцифероле коренного населения высокоширотных популяций особенно сложен. С одной стороны, имеется целый ряд указаний на пониженное, по «европейским» нормативам, содержание 25OHD3 в сыворотке крови индейцев субарктических регионов Канады и инуитов (эскимосов) Канады и Гренландии (Hayek et al., 2010; Lebrun et al., 1993; Weiler et al., 2006) и жителей северных районов Республики Коми (Потолицына и др., 2010). С другой стороны, всё больше данных свидетельствует о том, что у придерживающихся традиционного образа жизни и питания северян концентрация 25OHD3 выше, чем у перешедших к жизни в посёлках и городах (Блажеевич и др., 1983; Козлов, Атеева,
2011; Rejnmark et al., 2004). Несомненно, что значительную роль в данном случае играет состав традиционной пищи с высоким содержанием витамина D в мясе и жире рыб, морских млекопитающих и северного оленя (Козлов, Атеева, 2011; Bjorn, Wang, 2000). Однако следует обратить внимание и на возможную роль антропологических (в том числе расово и экологически обусловленных) характеристик, которые могут включать разную чувствительность тканей к кальциферолу (Frost, 2012), и на популяционную специфику генетических детерминант D-витаминного обмена.
В связывании активной формы витамина участвует внутриклеточный рецептор, кодируемый геном локуса рецептора витамина D (VDR). По соответствующим сайтам распознавания эндонуклеаз (рестриктаз) выделяют его аллели, среди которых наибольший интерес в плане влияния на усвоение кальция и метаболизм костной ткани представляют FokI (rs10735810), BsmI (rs1544410), ApaI (rs7975232) и Taqal (rs731236) (Uitterlinden et al., 2004). Их связь с особенностями роста и развития костной ткани выявлена у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной расовых групп (Cooper, Umbach, 1996; d'Alesio et al., 2005; Fang, 2005; Ji et al., 2010; Minamitani et al., 1998; Morrison et al., 1994; Sainz et al., 1997; Tao et al., 1998; Vupputuri et al., 2006; Zmuda et al., 1997).
Обнаружение ассоциации между генотипами FokI, BsmI, ApaI и Taqal и развитием костной ткани естественным образом вызвало поиск связей и с другими антропометрическими характеристиками. Однако свести полученные данные в единую картину не удаётся. Одно из первых исследований, выполненное на материалах выборки 7—12-летних девочек мексиканок, не выявило значимых различий между представительницами разных генотипов VDR по длине и массе тела, массо-ростовым соотношениям (индексу массы тела — ИМТ) и площади поверхности тела (Sainz et al., 1997). С другой стороны, появились сообщения о различиях в длине тела у носителей аллелей BsmI (Arabi et al., 2009; Fang et al., 2007; Viitanen et al., 1996) и TaqaI (Ozaydin et al., 2010; Remes et al., 2005) в различных европейских (в том числе финских), арабской и турецкой выборках, а также о наличии слабых связей между значениями ИМТ и аллелями FokI и TaqaI у индусов (Vupputuri et al., 2006). Ф. Суарез с соавторами (Suarez et al., 1997) привели данные об ассоциированных с генотипом BsmI различиях в темпах роста у мальчиков французов на протяжении двух первых лет жизни (в выборке девочек различия не значимы).
Несовпадение результатов этих (и многих других) исследований можно объяснять по-разному. Одна из причин — влияние на экспрессию гена VDR этно-расовых и средовых факторов. Косвенным подтверждением этому служат различия в массе костной ткани между европеоидами и негроидами США с одинаковым генотипом VDR (Nelson et al., 2000).
Мы решили рассматривать ассоциации между полиморфизмом гена VDR и соматологическими признаками только в европеоидных группах, чтобы нивелировать возможное влияние расовой компоненты. К сожалению, несмотря на обширную в целом библиографию, удалось обнаружить лишь несколько публикаций относительно интересующих нас корреляций у жителей Северной Европы.
В этой статье мы приводим данные о частотах аллелей гена VDR в выборке этнических коми и анализируем связь генотипов FokI, BsmI, ApaI и Taqal с биохимическими (содержание 25-OHD3 в сыворотке крови) и соматологическими характеристиками коми (зырян), как представителей одной из групп населения северных регионов Европейской части Российской Федерации.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материал — данные, собранные в ноябре 2008 года. Обследованы школьники старших классов 13—17 лет (M = 15,0, SD = 1,2 года; n = 47) и студенты 18-23 лет (M = 21, SD = 1,4 года; n = 48) населённых пунктов Республики Коми, расположенных на 61-62 °СШ. Общая выборка включила 95 этнических коми. Далее мы обозначаем школьников как подростков, а студентов — как взрослых.
Программа исследования включала проведение антропометрических исследований и забор крови для анализа витаминного статуса (на основании содержания 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке крови) и полиморфизма гена VDR.
Обследования проводились по согласованию с отделами образования соответствующих регионов в рамках ежегодных медицинских осмотров учащихся. Сбор материала проводили после получения информированного согласия детей, родителей и/или администраций школ на использование полученных данных в научных целях. План и организация исследования одобрены Комитетами по этике Пермского государственного педагогического университета и Университета Манитобы.
Забор крови производился утром натощак из локтевой вены в вакутайнеры «Bekton Dickinson BP» (Англия). Для получения сыворотки кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут. Образцы сывороток крови хранили при -20 °С до выполнения анализа.
Концентрация в сыворотке крови транспортной формы витамина D (25-гидроксивитамина D3, далее 25-OHD3) определялась методом иммунофер-ментного анализа с применением наборов фирмы «Immunodiagnostic Systems Ltd» (США).
Геномную ДНК выделяли из собранных на фильтровальную бумагу образцов цельной крови с помощью наборов QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN). ПЦР-амплификацию аллелей гена VDR BsmI (T/C), ApaI (G/T), TaqaI (C/T) и Fok I (T/C) проводили согласно опубликованным протоколам (Sainz et al., 1997;
Таблица 1
Соматологические характеристики обследованных возрастно-половых групп коми_
Пол Мужской Женский
Возраст; объём выборки 13-17 лет; n = 22 18-23 лет; n = 14 13-17 лет; n = 23 18-23 лет; n = 33
Признак M SD M SD M SD M SD
Масса тела (кг) 53,12 8,105 68,69 5,632 52,25 5,537 54,67 6,010
Длина тела (мм) 1657,6 63,72 1730,6 58,11 1599,2 69,16 1616, 0 53,23
ИМТ (МТ/ДТ2) 19,3 2,14 22,9 1,70 20,5 2,28 20,9 2,20
Жировая ткань (% МТ) 12,38 2,534 12,44 3,209 21,95 3,232 22,75 3,732
Мышечная ткань (% МТ) 42,73 2,807 45,04 1,904 39,47 1,530 40,69 2,182
Костная ткань (% МТ) 20,15 1,538 16,58 1,303 16,48 1,630 15,53 1,151
Selvaraj et al., 2004). При отсутствии сайта рестрикции BsmI в обоих аллелях, генотип обозначали как BB, при наличии сайта рестрикции в обоих аллелях — bb, у ге-терозигот — Bb. Для остальных сайтов приняты аналогичные обозначения: ApaI G/T далее приводятся как A/a, Taqal C/T как T/t, FokI T/C — как F/f. Фрагменты подвергали электрофорезу в 10%-м полиакриламид-ном геле; визуализацию проводили при ультрафиолетовом освещении с применением систем KODAK Gel Logic 200 Imaging System и KODAK 1D Image Analysis Software. Генотипирование проводилось по 95 образцам, но не во всех из них удалось определить тип по всем рассматриваемым сайтам.
Антропометрические измерения проводили в утренние часы по унифицированной методике (Бунак, 1941). Толщину кожно-жировых складок измеряли калипером с постоянным давлением 10 г/мм 2 под лопаткой, над трицепсом, бицепсом, на животе, груди (только у юношей), предплечье, бедре и голени. На основании данных антропометрии, по методике Й. Матейки определяли содержание в организме жировой, мышечной и костной тканей (Matiegka, 1921).
Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле:
ИМТ = МТ/(ДТ) 2, где МТ — масса тела в кг, ДТ — длина тела, в м.
У подростков верхней границей нормальных значений принят ИМТ = 25, у взрослых — ИМТ = 30 (Frisancho, 1990). Индивиды с превышением данных показателей при исследовании ассоциаций между антропометрическими, биохимическими и генетическими признаками в выборки не включались, чтобы избежать влияния возможных гормональных отклонений, связанных с ожирением. Анализ связи между признаками проведён в группе численностью 91 человек.
Показатели длины и массы тела, ИМТ, значений мышечной, жировой и костной составляющих массы тела и содержания 25-OHD3 в сыворотке крови были выражены в Z-баллах, то есть подвергнуты преобразованию вида: Z = (P — M) / SD, где Z — стандартизированное значение, P — исходное значение, M — среднее арифметическое по группе, в которой производится стандартизация, SD — стандартное отклонение по группе, в которой производится стандартизация. Такое преобразование отражает количество стандартных отклонений, на которое индивидуальное значение отстоит от среднего по группе. Это позволяет исключить влияние признака принадлежности к половой и возрастной группе и дает возможность увеличить объем анализируемой выборки. После проведения стандартизации все значения были объединены. Сравнение подгрупп с разными генотипами по перечисленным показателям проводилось с использованием непараметрического теста Краскала—Уоллиса. Статистическая обработка производилась с применением программы Statistica (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Соматологические характеристики представителей обследованных возрастно-половых групп представлены в таблице 1. Проведенный ранее анализ показал, что тотальные размеры тела и значения ИМТ современных коми близки к характеристикам русского населения региона, а показатели физического развития школьников-коми отвечают российским и международным (по критериям Всемирной организации здравоохранения) нормативам (Козлов и др., 2009; Frisancho, 1990).
Предварительные исследования не выявили межполовых различий в содержании 25-OHD3 (Козлов и др., 2011, 2012), поэтому в данной публикации приводятся характеристики подвыборок, разделённых по возрастным
Таблица 2
Частоты аллелей и генотипов VDR в выборке коми
FokI (rs10735810) BsmI (rs1544410)* ApaI (rs7975232) Taqal (rs731236)
Аллель N % Аллель N % Аллель N % Аллель N %
F 101 53,2 B 68 36,6 A 94 49,5 T 138 73,4
f 89 46,8 b 118 63,4 a 96 50,5 t 50 26,6
FF 24 25,3 BB 19 20,4 AA 21 22,1 TT 52 55,3
Ff 53 55,8 Bb 30 32,3 Aa 52 54,7 Tt 34 36,2
ff 18 18,9 bb 44 47,3 aa 22 23,2 tt 8 8,5
* не отвечает равновесию Харди-Вайнберга (X = 8,6; p = 0,003; df = 1)
группам, но не по полу. Средние значения концентрации 25-OHD3 у подростков (M = 37,9, SD = 12,2 нмоль/л, n = 44) достоверно ниже, чем у взрослых (M = 47,7, SD = 12,0 нмоль/л, n = 52; p < 0,001). В обеих возрастных группах среднее содержание 25-OHD3 в сыворотке крови не достигает значений 50 нмоль/л, обычно принимаемых за нижнюю границу рекомендованного уровня содержания витамина D (Frost, 2012; Holick 2007; Roth et al., 2005).
Частоты аллелей FokI, BsmI, Apal и Taqal и генотипов VDR в обследованной выборке приведены в таблице 2.
Выявлено 9 гаплотипов, различающихся аллелями сайтов BsmI, Apal и Taqal. С наибольшей частотой (25 % выборки) представлен вариант BAT-bat, почти так же
часто встречаются гаплотипы bAT-baT и baT-baT (22,8 % в обоих случаях). Реже встречаются варианты BAt-BAt и BAT-baT (соответственно 7,6 и 6,5 %); однократно обнаружены гаплотипы BAT-BAT, bAT-bAT и bat-bat.
Соматологические и биохимические показатели подгрупп, различающихся по генотипу VDR (в виде Z-бал-лов, полученных в результате стандартизации) приведены на рисунках 1, 2.
Значимых различий в содержании 25-OHD3 в сыворотке крови представителей рассмотренных генотипов и гап-лотипов не выявлено. Различия в соматологических показателях носителей различных генотипов Apal и Taqal также ниже принятого уровня достоверности (p > 0,05). Поэтому далее мы рассмотрим только специфику соматологических характеристик по носительству генотипов Fokl и Bsml.
Рис. 1. Стандартизованные соматологические и биохимические показатели подгрупп, различающихся по генотипу FokI (ге10735810). Для каждого соматологического показателя звездочкой (*) отмечены значения, достоверно отличающиеся друг от друга. Указана значимость различий (р^а!ие)
Масса тела
Длина тела
ИМТ
Жировая тк (%}
Мышечная тк (96}
Костная тк (%)
* р-0,0021
Рис. 2. Стандартизованные соматологические и биохимические показатели подгрупп, различающихся по генотипу BsmI (rs1544410). Для каждого соматологического показателя звездочкой (*) отмечены значения, достоверно отличающиеся друг от друга. Указана значимость различий (р-та!ие)
Носители генотипа FF-FokI отличаются от Ff значительно большей массой тела (р = 0,002), так что, даже несмотря на некоторое превосходство над Ff и в росте, монозиготы FF имеют более высокий массо-ростовой показатель — ИМТ (р < 0,01). Отличия FF-FokI от носителей аллеля f в содержании жировой и мышечной тканей незначимы, тогда как вклад костной ткани в общую массу тела у гетерозигот Ff больше, чем у монозигот FF (различия достоверны на уровне р = 0,06).
Индивиды с гомозиготным генотипом ВВ-Бзт1 имеют достоверно меньшую длину тела по сравнению с носителями варианта ВЬ (р = 0,037). Однако средние значения Z-баллов массы тела у носителей всех генотипов Бзт1 очень близки, и различия в росте оказываются не столь значительными, чтобы между подгруппами проявились различия в массо-ростовых индексах. По относительному (к массе тела) содержанию костной ткани носители генотипа ЬЬ-Бзт1 значимо отстают от гетерозигот ВЬ (р = 0,025). Различия в содержании жировой и мышечной тканей у носителей разных генотипов незначимы.
Своеобразие соматологических характеристик представителей различных гаплотипов сайтов Бзт1, Ара1, Тада1 выявлено только по длине тела. Носители варианта ВАТ-ЬаТ достоверно превосходят индивидов с ВАТ-Bat (значения Z-баллов для длины тела соответственно Z1 = -0,586 Z2 = +0,862; р < 0,01), но обе подгруппы малочисленны (п1 = 6, п2 = 9). Средняя длина тела носителей гаплотипа BAt-BAt также относительно мала ^3 = -0,204, п3 = 7; р > 0,05 при сравнении с подгруп-
пами ВАТ-ЬаТ и ВАТ-Ва^. Длина тела носителей остальных гаплотипов практически совпадает со средней для всей выборки.
ОБСУЖДЕНИЕ
Содержание витамина D (25-OHD3) в сыворотке крови коми (зырян) южных районов Республики Коми следует расценить как низкое (Козлов и др., 2011, 2012). Хотя все обследованные проживают в одном географическом регионе, а забор образцов для анализов проводился в одно время года, содержание 25-OHD3 достоверно различается у представителей возрастных групп (р < 0,001). Меньшая концентрация 25-OHD3 у подростков сравнительно со взрослыми отвечает результатам других исследователей (НоНск, 2007). Также соответствует материалам публикаций и отсутствие в нашей выборке ассоциаций между полиморфизмом гена VDR и содержанием 25-OHD3 в сыворотке крови (Bezerra et а1., 2008; НШ1ег et а1., 2010).
По частотам аллелей FokI и Бзт1 обследованная выборка не отличается от русского населения Москвы (Мякоткин и др., 2011; Тагиева и др., 2005). Можно заключить, что распределение аллелей гена VDR в выборке коми (зырян) укладывается в «европеоидный» спектр изменчивости. Соответственно, далее мы сравниваем полученные результаты только с материалами европеоидных выборок, обследованных на территории Европы, чтобы исключить возможное влияние расовой специ-
фики в монголоидных и негроидных, а также этнически и расово смешанных (метисных) группах населения США, Канады, Бразилии, Индии.
Обследованные нами носители генотипа FF-FokI отличаются от индивидов с наличием аллеля f большей массой тела при меньшем содержании костной ткани и относительно большой (по отношению к массе) длине тела. Значимы отличия от гетерозигот Ff по массе тела и ИМТ (p < 0,01), по относительному содержанию костной ткани (p = 0,06). Это значит, что у FF масса тела нарастает относительно длины за счёт мышечной и жировой тканей, но не костной, тогда как у Ff вклад массы скелета по сравнению с другими компонентами состава тела значительнее.
Мы не расцениваем пониженное содержание костной ткани у FF в нашей выборке как противоречие данным о повышенных темпах резорбции костной ткани у русских и французских женщин с ff-Fok I по сравнению с FF (Мякоткин и др., 2011; Eccleshall et al., 1998). Указанные исследования выполнены в выборках женщин старших возрастных групп, тогда как мы обследовали молодых индивидов, находящихся в периоде ростового спурта и следующей за ним стабилизации размеров тела. Поэтому рассматривать обнаруженные различия следует в контексте возрастной и, возможно, экологической специфики влияния генотипа VDR на метаболизм костной ткани.
Индивиды с генотипом Bb-BsmI в нашей выборке отличаются большей длиной тела и более высоким развитием костной ткани по сравнению с носителями вариантов BB и bb соответственно (в обоих случаях p < 0,05). Это свидетельствует о меньшем вкладе костной ткани у гомозигот в общую массу тела и согласуется с наблюдениями, согласно которым в шведской выборке суммарная масса костной и мышечной тканей (так называемая обезжиренная, или «тощая» масса тела — lean body mass) у носителей генотипа Bb проявляет тенденцию к превышению значений у гомозигот, тогда как жировой компонент у BB-BsmI выше, чем у bb (Grundberg et al., 2004). И наши данные, и материалы E. Grundberg et al. (2004) косвенно подтверждают заключение о снижении эффективности абсорбции кальция носителями генотипа BB-BsmI по сравнению bb (Dawson-Hughes et al., 1995; Ferrara et al., 2002).
Выявленные нами различия в длине тела (Bb > bb > BB) отвечают результатам исследований в выборке этнических французов (Suarez et al., 1997), хотя у голландцев распределение подгрупп по длине тела иное: BB > Bb > bb (Fang et al., 2007).
Упомянем в этом контексте различия в длине тела обследованных нами индивидов с разными гаплотипами (BAT-baT > BAT-Bat; p < 0,01). Как мы подчёркивали, подгруппы малочисленны, поэтому нельзя исключить, что в данном случае проявляется не специфика гаплоти-пов, а зиготность по BsmI. На это указывает относитель-
ная близость носителей гаплотипов BAt-BAt и BAT-Bat (и те, и другие характеризуются сравнительно малой длиной тела) в противоположность самым высоким из обследованных ВАТ-ЬаТ. Объединение BAt-BAt + ВАТ-Bat в одну подгруппу (п = 13) и сравнение ее с ВАТ-ЬаТ (п = 9) показало значимость различий по длине тела (р < 0,05). Таким образом, нельзя исключить ассоциацию высокого роста с генотипом Bb-BsmI, а не со спецификой гаплотипа.
В выборке этнических французов масса тела и ИМТ у носителей генотипа bb-BsmI больше, чем у носителей аллеля В в гомо- и гетерозиготном вариантах ^е et а1., 2001). В нашем исследовании соотношение показателей такое же, хотя различия не достигают статистической достоверности.
Данные относительно ассоциации размеров тела и генотипа TagaI у европеоидов противоречивы. Евро-американские и турецкие девочки 7—15 лет с генотипом TT-TagaI отличаются от й большими значениями длины и массы тела (Ozаydin et а1., 2010; Тао et а1., 1998), тогда как финские мужчины среднего возраста с генотипами Т и й, напротив, превосходят в длине тела носителей варианта ТТ (Нетез е; а1., 2005). В нашей выборке, как и в обследованной группе англичан (Todhunter е; а1., 2005) значимых соматологических различий у носителей различных вариантов TagaI не выявлено.
Отсутствие значимых различий соматологических характеристик у носителей различных генотипов ApaI в нашей выборке соответствует данным Тодхантера с соавторами (Todhunter е; а1., 2005).
Итак, в обследованной нами выборке коренного населения северных регионов Европейской России ассоциация аллельных вариантов гена VDR с длиной тела (ростом) выявлена только с полиморфизмом BsmI (р = 0,037). Различия в массе и индексе массы тела (ИМТ) между подгруппами, сформированными по генотипу Рак. I статистически достоверны. Содержание костной ткани (в процентах от массы тела) значимо различается у носителей различных аллельных вариантов Рак! и BsmI.
Полученные данные соответствуют или не противоречат результатам исследований, проведённых в популяциях Северо-Западной Европы (Франция, Швеция, Голландия), тогда как специфика соматологических характеристик носителей различных вариантов генотипа VDR, описанная в выборках представителей неевропеоидных расовых групп или у европеоидов, проживающих в субтропических и тропических регионах, на нашем материале не проявляется. В частности, мы не обнаружили большей длины тела у гетерози-гот Ff-Рok I по сравнению с гомозиготами, описанной в выборках японских девушек-подростков и молодых женщин (Мтат^аш е; а1., 1998). В нашей выборке носители генотипа ff-РoкI характеризуются средними значениями индекса массы тела ^ = —0,03), тогда как
среди индусов и жителей Южной Италии они отличаются малыми значениями ИМТ (Ferrara et al., 2002; Vupputuri et al., 2006).
В ходе проведённого исследования получены первые на российском материале данные об ассоциации генотипов Fokl и BsmI и соматологических характеристик. Результаты подтверждают гипотезу о том, что специфика генотипа VDR может детерминировать различия в чувствительности костной ткани к средовым воздействиям даже в популяциях, относящихся к одной расовой группе, но обитающих в различных в экологическом плане регионах. Для столь северной и полиэтничной страны, как Российская Федерация, важной задачей является накопление информации об особенностях тканевого (в особенности костного) метаболизма и его генетической регуляции в группах, различающихся по происхождению, условиям проживания, питанию, специфике роста и развития.
Благодарности
Исследование выполнено при поддержке грантов РФФИ 10—04—96005-р-урал (A. K.), ПГГПУ-ПСР 026-Ф (A. K., Г. В., Ю. А.), National Sanitarium Association (П. О., Л. Л.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Блажеевич Н.В., Спиричев В. Б., Переверзева О.Г. и др., 1983. Особенности кальций-фосфорного обмена и обеспеченности витамином D в условиях Крайнего Севера // Вопр. питания. № 1. С. 17—22.
2. Бунак В.В. Антропометрия. М.: Учпедгиз, 1941. 367 с.
3. Козлов А. И., Атеева Ю.А., 2011. Витамин D и особенности питания различных групп коми // Вестн. Моск. ун-та, сер. XXIII Антропология. № 4. С. 25—34.
4. Козлов А. И., Атеева Ю. А., Вершубская Г. Г., Ры-жаенковВ.Г., 2012. Содержание витамина D у детей школьного возраста Приуралья и Северо-Запада РФ // Педиатрия. № 1. С. 144-148.
5. Козлов А. И., Вершубская Г. Г., Лисицын Д. В. и др.,
2009. Пермские и волжские финны: медицинская антропология в экологической перспективе. Пермь: ПГПУ, ИЛ «АрктАн-С». 160 с.
6. Михайлов Е.Е., Короткова Т. А., Демин Н.В., Беневоленская Л.И., 2005. Частота дефицита витамина D среди подростков московской выборки // На-учно-практ. ревматол. № 1. С. 85-90.
7. Мякоткин В. А., Крылов М.Ю., Гусева И. А. и др., 2011. Молекулярно-генетическое тестирование предрасположенности к остеопорозу у женщин в менопаузе в Москве // Научно-практ. ревматол. № 2. С. 15-20.
8. Потолицына Н. Н., Бойко Е. Р., Орр П., Козлов А. И.,
2010. Обеспеченность витамином D коренных жите-
лей европейского Севера России // Вопросы питания. Т. 79. № 4. С. 63-66.
9. Смирнова Г. Е., Витебская А. В., Шмаков Н.А., 2010. Роль витамина D в развитии детского организма и коррекция его дефицита // Consilium medicum (Педиатрия). № 3. С. 7-12.
10. Тагиева А. Н., Сметник В. П., Сухих Г. Т. и др., 2005. Изучение роли генов рецептора витамина D (VDR), a-рецептора эстрогенов (ESRa) и a-1-цепи коллагена 1 -го типа (COLIAI) в заболеваемости ос-теопорозом у женщин в постменопаузе // Мед. генетика. Т. 4. № 2. С. 90-95.
11. ШихЕ.В., СычевД.А., 2007. Фармакогенетические аспекты профилактики рахитоподобных заболеваний у детей // Русс. мед. ж. Т. 15, № 6. С. 474-476.
12. Arabi A., ZahedL., MahfoudZ. et al., 2009. Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the skeletal response to vitamin D supplementation in healthy girls // Bone. Vol. 45. N 6. P. 1091-1097.
13. Bakhtiyarova S., Lesnyak O., Kyznesova N. et al., 2004. Vitamin D status among patients with hip fracture and elderly control subjects in Yekaterinburg, Russia // Osteoporosis Intern. Vol. 17. N 3. P. 441-446.
14. BezerraF.F, Cabello G.M.K., MendocaL.M.C, Do-nangelo C.M., 2008. Bone mass and milk calcium concentration are associated with vitamin D receptor gene polymorphisms in adolescent mothers // J. Nutr. N 138. P 277-281.
15. Bjorn L. O., Wang T, 2000. Vitamin D in an ecological context // Int. J. Circumpolar Health. Vol. 59. N 1. P. 26-32.
16. Cooper G. S., Umbach D.M., 1996. Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis // J. Bone Mineral Res. Vol. 11. N 12. P. 1841-1849.
17. d'AlesioA., Garabedian M., Sabatier J.P. et al., 2005. Two single-nucleotide polymorphisms in the human vitamin D receptor promoter change protein-DNA complex formation and are associated with height and vitamin D status in adolescent girls // Hum. Mol. Genet. Vol. 14. N 22. P. 3539-3548.
18. Dawson-HughesB., Harris S., Finneran S., 1995. Calcium absorption on high and low calcium intakes in relation to vitamin D receptor genotype // J. Clin. En-docrinol. Metab. Vol. 80. P. 3657-3661.
19. Eccleshall T.R., Garnero P., Gross C. et al., 1998. Lack of correlation between start codon polymorphism of the vitamin D receptor gene and bone mineral density in premenopausal French women: the OFELY study // J. Bone Mineral Res. Vol. 13. N 1. P. 31-35.
20. Fang Y., 2005. Vitamin D receptor gene polymorphisms and bone. Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands. 205 pp.
21. Fang Y., van Meurs J.B., RivadeneiraF. et al., 2007. Vitamin D receptor gene haplotype is associated with
body height and bone size // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. Vol. 92. N 4. P. 1491-1501.
22. FerraraM., Matarese S.M.R., Francese M. et al., 2002. Effect of VDR polymorphisms on growth and bone mineral density in homozygous beta thalassae-mia // Brit. J. Haematol. N 117. P. 436-440.
23. Frisancho A. R, 1990. Anthropometric standards for the assessment of growth and nutritional status. The University of Michigan Press, Ann Arbor. 189 pp.
24. Frost P., 2012. Vitamin D deficiency among northern Native Peoples: a real or apparent problem? // Int. J. Circumpolar Health. Vol. 71. Available at: http:// www.circumpolarhealthjournal.net/index.php/ijch/ar-ticle/view/18001. Date accessed: 06 Oct. 2012.
25. Gordon C.M, DePeterK. C., Feldman H. A. et al., 2004. Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. Vol. 158. N 6. P. 531-537.
26. GrundbergE., BrandstromH, RibomE.L. et al., 2004. Genetic variation in the human vitamin D receptor is associated with muscle strength, fat mass and body weight in Swedish women // Eur. J. Endocrinol. N 150. P. 323-328.
27. Hayek J. E, Egeland G., Weiler H., 2010. Vitamin D status of Inuit preschoolers reflects season and vitamin D intake // J. Nutr. Vol. 140. N 10. P. 1839-1845.
28. HiblerE. A., Jurutka P. W., Egan J.B. et al., 2010. Association between polymorphic variation in VDR and RXRA and circulating levels of vitamin D metabolites // J. Ster. Biochem. Molec. Biol. Vol. 121. N 1-2. P. 438-441.
29. Hodkinson H.M, Stanton B. R., Round P., Morgan C, 1973. Sunlight, vitamin D, and osteomalacia in the elderly // Lancet. N 1. P. 910-912.
30. Holick M.F, 2004. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease // Am. J. Clin. Nutr. Vol. 80. P. 1678S-1688S.
31. Holick M.F., 2007. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. Vol. 357. P. 266-281.
32. HolvikK., BrunvandL., BrustadM., MeyerH.E., 2008. Vitamin D status in the Norwegian population // Solar Radiation and Human Health / Ed. E. Bjertness. Oslo: The Norwegian Academy of Science and Letters. P 216-228.
33. Ji G.-R., YaoM., Sun C.-Y. et al., 2010. BsmI, TaqI, Apal and Fokl polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A metaanalysis // Bone. Vol. 47. N 3. P. 681-686.
34. Lebrun J.B., MoffattM.E., MundyR.J. et al., 1993. Vitamin D deficiency in a Manitoba community // Can. J. Public. Health. Vol. 84. N 6. P. 394-396.
35. Lips P., Duong T., Oleksik A. et al., 2001. A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evalua-
tion clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 86. N 3. P. 1212-1221.
36. Matiegka J., 1921. The testing of physical efficiency // Am. J. Phys. Anthropol. Vol. 4. N 3. P. 223-233.
37. McKenna M. J., 1992. Differences in vitamin D status between countries in young adults and the elderly // Am. J. Med. Vol. 93. N 1. P. 69-77.
38. MinamitaniK., Takahashi Y, MinagawaM. et al., 1998. Difference in height associated with a translation start site polymorphism in the vitamin D receptor gene // Pediatric Res. Vol. 44. P. 628-632.
39. Morrison N. A., Qi J. C., Tokita A. et al., 1994. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. Vol. 367. N 6460. P. 284-287.
40. Nelson D. A., Vande Vord P. J., Wooley P.H., 2000. Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass in African-American and white mothers and children: a preliminary report // Ann. Rheum. Dis. Vol. 59. N 8. P. 626-630.
41. Ozaydin E., Dayangac-Erden D., Erdem-YurterH. et al., 2010. The relationship between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone density, osteocalcin level and growth in adolescents // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. Vol. 23. N 5. 491-496.
42. Preece M. A., Tomlinson S., Sibot C. A., Pietrek J. et al., 1975. Studies of vitamin D deficiency in man // Q. J. Med. Vol. 44. P. 575-580.
43. RejnmarkL., J0rgensenM.E., PedersenM.B. et al., 2004. Vitamin D insufficiency in Greenlanders on a westernized fare: ethnic differences in calcitropic hormones between Greenlanders and Danes // Calcif. Tissue Int. Vol. 74. N 3. P. 255-263.
44. Remes T., Vaisanen S.B., Mahonen A. et al., 2005. Bone mineral density, body height, and vitamin D receptor gene polymorphism in middle-aged men // Ann. Med. Vol. 37. N 5. P. 383-92.
45. Roth D.E., Martz P., Yeo R. et al., 2005. Are national vitamin D guidelines sufficient to maintain adequate blood levels in children? // Can. J. Public Health. Vol. 96. N 6. P. 443-449.
46. Sainz J., Van Tornout J. M., Loro M.L. et al., 1997. Vitamin D-receptor gene polymorphisms and bone density in prepubertal American girls of Mexican descent // N. Engl. J. Med. Vol. 337. N 2. P. 77-82.
47. Selvaraj P., Chandra G., JawaharM. S. et al., 2004. Regulatory role of vitamin D receptor gene variants of Bsm I, Apa I, Taq I, and Fok I polymorphisms on macrophage phagocytosis and lymphoproliferative response to mycobacterium tuberculosis antigen in pulmonary tuberculosis // J. Clin. Immunol. Vol. 24. N 5. P. 523-32.
48. SuarezF., ZeghoudF., Rossignol C. et al., 1997. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and sex-dependent growth during the first two years of life // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 82. N 9. P 2966-2970.
49. Tao C., Yu T., Garnett S. et al., 1998. Vitamin D receptor alleles predict growth and bone density in girls // Arch. Dis. Child. Vol. 79. P. 488-494.
50. Todhunter C.E,Sutherland-Craggs A., Bartram S.A. et al., 2005. Influence of IL-6, COL1A1, and VDR gene polymorphisms on bone mineral density in Crohn's disease // Gut Vol. 54. P. 1579-1584.
51. Uitterlinden A. G, Fang Y, van Meurs J.B. J. et al. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms: Review // Gene. Vol. 338. P. 143-156.
52. Viitanen A.-M,Kärkkäinen M.,Laitinen K. et al. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak bone mass in young Finns // Calcif. Tiss. Intern. Vol. 59. N 4. P. 231-234.
53. ViskariH., KondrashovaA., KoskelaP. et al., 2006. Circulating vitamin D concentrations in two neighboring populations with markedly different incidence of type I diabetes // Diabetes Care. Vol. 29. N 6. P. 1458-1459.
54. Vupputuri M.R., Goswami R., Gupta N. et al., 2006. Prevalence and functional significance of 25-hy-droxyvitamin D deficiency and vitamin D receptor gene polymorphisms in Asian Indians // Am. J. Clin. Nutr. Vol. 83. N 6. 1411-1419.
55. Webb A. R, Kline L, Holick M. F., 1988. Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 67. P 373-378.
56. Weiler H.A., Leslie W. D., Krahn J. et al., 2007. Canadian Aboriginal women have a higher prevalence of vitamin D deficiency than non-Aboriginal women despite
similar dietary vitamin D intakes // J. Nutr. Vol. 137. N 2. P. 461-465.
57. Ye W.-Z, ReisA.F., Dubois-LaforgeD. et al., 2001. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset // Eur. J. Endocrinol. Vol. 145. P. 181-186.
58. Zmuda J.M., Cauley J.A., DanielsonM.E. et al., 1997. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone turnover, and rates of bone loss in older African-American women // J. Bone Mineral Res. Vol. 12. N 9. P 1446-1452.
association of vitamin d receptor gene with anthropometric measures in komi ethnic group
Kozlov A. I., Vershubsky G. G., Ateeva Yu. A., Orr P., Larcombe L.
C SUMMARY: The relationship between vitamin D receptor gene (VDR) variants with serum 25-oHD3 concentration, body height (BH), body weight (BW), and body composition were examined in Komi ethnic group. The FF genotype associates with higher BW (p=0.002), and lower bone mass (BM, p=0.06) in comparison with the Ff subjects. The BB carriers are shorter than those with Bb genotype (p=0.037); BM is lower among having bb than Bb variants (p=0.025). There were no differences in 25-oHD3 content revealed. The results are consistent with the data obtained in populations from North-Western Europe, but not in tropical and subtropical caucasians, or in non-caucasian groups.
C key words: VDR; Fokl; BsmI; Apal; Taqal; 25-hydroxyvitamin D3; 25-OHD3; body height; body mass; body composition; fat tissue; bone tissue; muscle tissue.
C Информация об авторах
козлов Андрей Игоревич — д. б. н., старший научный сотрудник. Лаборатория антропоэкологии. НИИ и музей антропологии Московского государственного университета. 125009, Москва, Моховая ул., д. 11, стр. 1. E-mail: [email protected].
Вершубская Галина Григорьевна — инженер. Лаборатория антропогенеза. НИИ и музей антропологии Московского государственного университета. 125009, Москва, Моховая ул., д. 11, стр. 1. E-mail: [email protected].
Атеева юлия Александровна — аспирант. Кафедра анатомии, физиологии и медицины. Пермский государственный гуманитарно-педагогический университет. 614990, Пермь, Сибирская ул., д. 24. E-mail: [email protected].
орр Памела — врач. Отдел внутренних болезней. Университет Манитобы. Виннипег, Канада. E-mail: [email protected].
лакомб линда — ассистент. Отдел внутренних болезней. Университет Манитобы. Виннипег, Канада. E-mail: [email protected].
Kozlov Andrey Igorevich — Ph.D., Senior Scientist. Laboratory of Anthropoecology. Institute and Museum of Anthropology, Moscow State University. 125009, Moscow, Mokhovaya St., 11, bld. 1. Russia. E-mail: [email protected].
vershubskaya Galina Grigoryevna — engeneer. Laboratory of Anthropogenesis. Institute and Museum of Anthropology, Moscow State University. 125009, Moscow, Mokhovaya St., 11, bld. 1. Russia. E-mail: [email protected].
Ateyeva Yuliya Aleksandrovna — Ph.D. student. Chair of Anatomy, Physiology, and Medicine. Perm State Humanitarian-Pedagogical University. 614990, Perm, Sibirskaya St., 24. Russia. E-mail: [email protected].
orr Pamela — Dr. Department of Internal Medicine. University of Manitoba. 745 Bannatyne Ave Winnipeg Manitoba R3E 0J9 Canada. E-mail: [email protected].
Larcombe Linda — Ph.D. Assistant Professor. Department of Internal Medicine. University of Manitoba. 745 Bannatyne Ave Winnipeg Manitoba R3E 0J9 Canada. E-mail: [email protected].
