CC BY
0Оригинальные статьи EDN: https://elibrary.ru/itltws
DOI: https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-304-310 УДК 616.12:616.24:57.04:572.2 © Коллектив авторов, 2022
Жукова А.Г.1,2, Казицкая А.С.1, Ядыкина Т.К.1, Коротенко О.Ю.1, Гуляева О.Н.1 Ассоциация полиморфизма гена
сопутствующими структурно-функциональными изменениями миокарда у шахтёров
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», ул. Кутузова, 23, Новокузнецк, 654041;
2Кузбасский гуманитарно-педагогический институт ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет», ул. Циолковского, 23, Новокузнецк, 654041
Введение. Важную роль в механизмах регуляции сердечно-сосудистой системы играет атриальный натрийуретический пептид — ANP, синтезируемый предсердиями сердца в ответ на физиологические или патогенетические стимулы. Полиморфизм гена изучен у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако его вклад в механизмы развития профессиональной и производственно обусловленной патологии нуждается в исследовании, поскольку комплексное воздействие неблагоприятных факторов производственной среды приводит к риску развития у шахтёров-угольщиков сочетанной патологии бронхолёгочной и сердечно-сосудистой систем.
Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфизма гена hANP (rs5065) с пылевой патологией лёгких и сопутствующими структурно-функциональными изменениями миокарда у шахтёров Кузбасса.
Материалы и методы. Для генетических исследований проведён забор венозной крови у 179 шахтёров Кузбасса. Основная группа — 114 горнорабочих основных профессий с ранее установленным диагнозом «пылевая патология лёгких», группа сравнения — 65 человек без установленного диагноза, работающие в аналогичных санитарно-гигиенических условиях. Выделение геномной ДНК из клеток крови проводили способом фенол-хлороформной экстракции с последующим осаждением этанолом. Полиморфный вариант гена hANP (rs5065) анализировали с помощью полиме-разной цепной реакции в режиме реального времени. Всем рабочим была проведена трансторакальная эхокардиогра-фия с определением структурно-функциональных показателей левого желудочка сердца.
Результаты. Шанс обнаружить гомозиготный генотип А/А гена hANP у шахтёров с пылевой патологией в 2,5 раза выше, чем в группе сравнения (%2 — 7,190; р<0,008; OR — 2,453, CI 95% 1,262-4,768). Генотип G/G гена hANP является протективным в отношении развития бронхолёгочной патологии у шахтёров-угольщиков. У стажированных шахтёров обнаружена взаимосвязь между наличием пылевой патологии лёгких и развитием диастолической дисфункции левого желудочка 1 и 2 типа (х2 — 9,922; р=0,002; OR — 5,117, CI 95% 1,842-14,218). Гетерозиготный мутантный генотип А/G гена hANP (rs5065) является фактором риска формирования диастолической дисфункции 1 и 2 типа у подземных рабочих основных профессий (х2 — 4,442; р=0,0036; OR — 2,433, CI 95% 1,057-5,879).
Ограничения исследования. Исследование ограничено количеством шахтёров, проходивших периодический медосмотр и находившихся на стационарном лечении в НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний.
Заключение. Полиморфизм гена hANP (rs5065) ассоциирован с развитием профессиональной патологии лёгких и сопутствующих ей структурно-функциональных изменений миокарда у шахтёров юга Кузбасса.
Этика. Обследование пациентов соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (2000 г.) с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 266 от 19.06.2003 г. Все пациенты перед проводимым обследованием подписывали информированное согласие на участие.
Ключевые слова: шахтёры; пылевая патология лёгких; ген hANP; генетический полиморфизм; структурно-функциональные изменения миокарда
Для цитирования: Жукова А.Г., Казицкая А.С., Ядыкина Т.К., Коротенко О.Ю., Гуляева О.Н. Ассоциация полиморфизма гена hANP (rs5065) с пылевой патологией лёгких и сопутствующими структурно-функциональными изменениями миокарда у шахтёров. Мед. труда и пром. экол. 2022; 62(5): 304-310. https://elibrary.ru/itltws https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-304-310
Для корреспонденции: Жукова Анна Геннадьевна, главный научный сотрудник, заведующая лабораторией молеку-лярно-генетических и экспериментальных исследований, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», доктор биол. наук, доцент. E-mail: nyura_g@mail.ru Участие авторов:
Жукова А.Г. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;
Казицкая А.С. — сбор и обработка материала, проведение генетических исследований, статистическая обработка,
редактирование; Ядыкина Т.К. — проведение генетических исследований; Коротенко О.Ю. — сбор и обработка материала, редактирование; Гуляева О.Н. — проведение генетических исследований, статистическая обработка. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Дата поступления: 25.04.2022 / Дата принятия к печати: 25.05.2022 / Дата публикации: 25.06.2022
Anna G. Zhukova1,2, Anastasiуa S. Kazitskaya1, Tatyana K. Yadykina1, Olga Yu. Korotenko1, Olga N. Gulyaeva1 Association of hANP (rs5065) gene polymorphism with dust lung pathology and accompanying structural and functional changes in the myocardium among miners
Original articles
'Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, 23, Kutuzova St., Novokuznetsk, 654041; 2Kuzbass Humanitarian Pedagogical Institute of FSBEI HE "Kemerovo State University", 23, Tsiolkovskogo St., Novokuznetsk, 654041
Introduction. An important role in the mechanisms of regulation of the cardiovascular system is played by atrial natriuretic peptide, ANP, which is synthesized by the atria of the heart in response to physiological or pathogenetic stimuli. The polymorphism of the hANP (rsS06S) gene has been studied in people with cardiovascular diseases, however, its contribution to the mechanisms of development of occupational and industrially caused pathology needs to be studied, since the complex impact of unfavorable factors of the production environment leads to the risk of developing combined pathology of the bronchopulmonary and cardiovascular systems in coal miners.
The purpose was to study the association of hANP (rsS06S) gene polymorphism with dust lung pathology and accompanying structural and functional changes in the myocardium among Kuzbass miners.
Materials and methods. For genetic research, venous blood was taken from 179 Kuzbass miners. The main group consisted of 114 miners of the main professions with a previously proven diagnosis of "dust lung pathology", the comparison group included 65 individuals without a proven diagnosis working in similar sanitary and hygienic conditions. Isolation of genomic DNA from blood cells was carried out by phenol-chloroform extraction method followed by precipitation with ethanol. The polymorphic variant of the hANP (rsS06S) gene was analyzed using real-time polymerase chain reaction. All workers underwent transthoracic echocardiography with the determination of structural and functional parameters of the left ventricle of the heart.
Results. The chance of detecting the homozygous A/A genotype of the hANP gene in miners with dust pathology is 2.5 times higher than in the comparison group (x2 — 7.190; p<0.008; OR — 2.453, CI 95% 1.262-4.768). The G/G genotype of the hANP gene is protective against the development of bronchopulmonary pathology in coal miners. In the miners with long-term work experience, a relationship between the presence of dust lung pathology and the development of diastolic dysfunction of the left ventricle of types 1 and 2 (x2 — 9.922; p=0.002; OR — 5.117, CI 95% 1.842-14.218) was found. The heterozygous mutant A/G genotype of the hANP (rsS06S) gene is a risk factor for the development of diastolic dysfunction of types 1 and 2 in underground workers of main professions (x2 — 4.442; p=0.0036; OR — 2.433, CI 95% 1.057-5.879). Limitations. The study was limited to the number of miners who underwent periodic medical examinations and were hospitalized at the Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases. Conclusion. The polymorphism of the hANP (rsS06S) gene is associated with the development of occupational lung pathology and accompanying structural and functional changes in the myocardium among miners of the South of Kuzbass. Ethics. The examination of the patients corresponded to the ethical standards of the Bioethical Committee of the Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases developed in accordance with the Helsinki Declaration of the World Medical Association "Ethical Principles of Conducting Scientific Medical Research with Human Participation" (2000), as amended in 2013 and the "Rules of Clinical Practice in the Russian Federation" approved by Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 266 dated 19.06.2003. All patients signed an informed consent before the examination. Keywords: miners; dust lung pathology; hANP gene; genetic polymorphism; structural and functional changes of the myocardium For citation: Zhukova A.G., Kazitskaya A.S., Yadykina T.K., Korotenko O.Yu., Gulyaeva O.N. Association of hANP (rsS06S) gene polymorphism with dust lung pathology and accompanying structural and functional changes in the myocardium among miners. Med. truda i prom. ekol. 2022; 62(5): 304-310. https://elibrary.ru/itltws https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-304-310 (in Russian)
For correspondence: Anna G. Zhukova, head of the molecular-genetic and experimental study laboratory, Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, Dr. of Sci. (Biol.), Associate Professor. E-mail: nyura_g@mail.ru
Information about the authors: Zhukova A.G. https://orcid.org/0000-0002-4797-7842
Kazitskaya A.S. https://orcid.org/0000-0001-8292-4810 Yadykina T.K. https://orcid.org/0000-0001-7008-1035 Korotenko O.Yu. https://orcid.org/0000-0001-7158-4988 Gulyaeva O.N. https://orcid.org/0000-0003-2225-6923
Contribution:
Zhukova A.G. — concept and design of the study, writing text, editing;
Kazitskaya A.S. — collection and processing of material, conducting genetic research, statistical processing, editing;
Yadykina T.K. — conducting genetic research;
Korotenko O.Yu. — collection and processing of material, editing;
Gulyaeva O.N. — conducting genetic research, statistical processing.
Funding. The study had no funding.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Received: 2S.0S.2022 / Accepted: 2S.0S.2022 / Published: 2S.06.2022
Введение. Условия труда работающих в угольной промышленности зачастую характеризуются превышением гигиенических нормативов вредных производственных факторов и сопровождаются высоким риском развития профессиональных и производственно обусловленных заболеваний [1-3]. Показано, что комплексное воздействие неблагоприятных факторов производственной среды приводит к развитию у шахтёров-угольщиков со-четанной патологии бронхолёгочной и сердечно-сосудистой систем (ССС) [4-7]. Кроме того, развитие профессиональных заболеваний и характер их течения зависят от индивидуальной восприимчивости и резистентности
к воздействию вредных производственных факторов [4], которые в большей мере обусловлены генетическими особенностями организма.
Важную роль в механизмах регуляции ССС играет атриальный натрийуретический пептид — ANP (Atrial Natriuretic Peptide), который состоит из 28 аминокислотных остатков, синтезируется и секретируется предсердиями сердца в ответ на физиологические или патогенетические стимулы [8]. Показано, что ANP проявляет защитные свойства в ССС — действует как антигипертензивный фактор, ингибирует гипертрофию кардиомиоцитов, участвует в регуляции пролиферации фибробластов сердца,
Оригинальные статьи
ремоделирования миокарда и синтеза коллагена [9-11]. Наряду с защитным действием ЛЫР в высоких циркулирующих концентрациях оказывает повреждающее действие на сердце, вызывая развитие сердечной недостаточности, функциональной дисфункции правого и левого желудочков, гипертонии и ишемической болезни сердца (ИБС) [12, 13].
В последнее время появились данные о модулирующем действии ЛЫР и экспрессии его рецепторов в клетках иммунной и бронхолёгочной систем [14, 15]. Кроме того, показана роль взаимодействия ЛЫР со своими рецепторами в альвеолах и эпителиальных клетках лёгких в развитии заболеваний дыхательной системы при повреждающих воздействиях [16, 17].
Ген, кодирующий ЛЫР (кЛЫР), расположен в дисталь-ном плече хромосомы 1 (1р36.2), в тандеме с геном на-трийуретического пептида мозга. Он включает в себя три экзона и два интрона: на экзоне 1 расположены регуля-торные сигналы, экзон 2 кодирует непосредственно первичную структуру ЛЫР, а экзон 3 — концевой тирозин и З'-нетранслируемую область [11]. Однонуклеотидный полиморфизм к5065 НЛЫР попадает в область стоп-кодона экзона 3, в результате чего происходит удлинение ЛЫР на две аминокислоты аргинина (пептид содержит 30, а не 28 аминокислот). Этот вариант полиморфизма был ранее изучен у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ИБС и инсульт [8, 11, 18].
Однако вклад генетического полиморфизма ^5065 кЛЫР в механизмы развития профессиональной и производственно обусловленной патологии у шахтёров практически не изучен.
Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфизма гена НЛЫР (к5065) с пылевой патологией лёгких и сопутствующими структурно-функциональными изменениями миокарда у шахтёров Кузбасса.
Материалы и методы. На базе клиники НИИ КПГПЗ были обследованы 179 рабочих основных профессий шахт юга Кузбасса (проходчики, горнорабочие очистного забоя, машинисты горных выемочных машин). Все обследуемые были разделены на 2 группы: 1-я группа — 114 пациентов с ранее установленным диагнозом пылевая патология лёгких (ППЛ), из них 88 человек с хроническим пылевым бронхитом и 26 — с пневмокониозом (объединение двух нозологических форм в общую группу профессиональных заболеваний бронхолёгочной системы обосновано общим этиологическим фактором — длительным воздействием на рабочих высоких концентраций угольно-породной пыли; превышение ПДК в 30 раз); 2-я группа — группа сравнения (65 рабочих) — работающие в тех же санитарно-гигиенических условиях, но с отсутствием профессиональных заболеваний. Обследованные группы рабочих сопоставимы по возрасту и стажу работы, разница между группами статистически незначима (р>0,05). Средний стаж работы у работников с ППЛ составил 24,39±0,54 года, в группе сравнения — 23,09±1,22 года. Средний возраст у шахтёров с ППЛ — 48,34±0,55 года, в группе сравнения — 46,3610,67 года.
Молекулярно-генетические исследования. Для генетических исследований проводили забор венозной крови натощак в вакутейнеры с КЗЕБТЛ в качестве антикоагулянта. Выделение геномной ДНК из клеток крови проводили способом фенол-хлороформной экстракции с последующим осаждением этанолом [19]. Полиморфный вариант гена ЬЛЫР (^5065) анализировали с помощью
полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time) с использованием конкурирующих TaqMan зондов комплементарных полиморфной последовательности ДНК на ДТпрайм-4 ООО «НПО ДНК-Технология», г. Москва. Тест-система для молекулярно-генетического анализа была разработана Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и синтезирована ООО «СибДНК», г. Новосибирск.
Функциональная диагностика. Всем рабочим была проведена трансторакальная эхокардиография на ультразвуковой системе экспертного класса Vivid E9 (GE Healthcare, США) с использованием датчика M5S-D. Оценка размеров и объёмов левого желудочка (ЛЖ), толщины его стенок: межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ); индекса относительной толщины миокарда ЛЖ (ОТМЛЖ);
окарда ЛЖ (ИММЛЖ) и индекса сферичности ЛЖ (ИС) проводилась согласно современным рекомендациям по количественной оценке структуры и функции камер сердца. Глобальную систолическую функцию ЛЖ рассчитывали по методу Тейхольца. Для определения диастолической функции ЛЖ рассчитывали показатели трансмитрального потока по данным импульсно-волновой допплеро-графии (скорость раннего диастолического наполнения (Е), скорость позднего диастолического наполнения (А), их соотношение (Е/А) время замедления потока Е (DT, мс), время изоволюмического расслабления миокарда ЛЖ (IVRT, мс) и показатели движения латерального и септаль-ного отделов фиброзного кольца митрального клапана по данным тканевой допплерографии (Еа МЖП, Аа МЖП, Еа лат., Аа лат. и отношение Е/Еа).
Обследование пациентов соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета НИИ КПГПЗ, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (2000 г.) с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 266 от 19.06.2003 г. Все пациенты перед проводимым обследованием подписывали информированное согласие на участие.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 22 (лицензионный договор № 20/604/3-1 от 22.04.2016 г.). Нормальность распределения количественных признаков оценивали с помощью показателей эксцесса и асимметрии. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (25%; 75%)). При отклонении распределения от нормального использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни для попарного сравнения группы шахтёров с ППЛ с группой сравнения. Критический уровень значимости (p) для отклонения нулевой гипотезы принимали равным 0,05.
Ассоциацию ППЛ с ремоделированием миокарда у шахтёров оценивали с помощью критерия X Пирсона с поправкой Йейтса. Оценку значимости различий показателей проводили за счёт вычисления величины относительных шансов (OR) и границ доверительного интервала (95% CI).
Соответствие фактического распределения полиморфного варианта гена hANP теоретически ожидаемому определяли согласно закону Харди-Вайнберга. Различия в распределении генотипов между больными с ППЛ и лицами
группы сравнения оценивали с использованием X Пирсона с поправкой Йейтса. Оценку значимости различий показателей проводили за счёт вычисления величины относительных шансов (ОЯ) и относительного риска (ЯЯ) с определением границ доверительного интервала (95% С1).
Результаты и обсуждение. В таблице 1 представлены данные по частотам аллелей и генотипов ге5065 НЛЫР у шахтёров с ППЛ и в группе сравнения. Отклонений от теоретически ожидаемых частот по этим группам не наблюдается, что свидетельствует о выполнении условий равновесия Харди-Вайнберга и позволяет интерпретировать полученные данные с проведением дальнейшего анализа с использованием X Пирсона для оценки распределения генотипов между шахтёрами с ППЛ и лицами группы сравнения.
Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена кЛЫР выявило статистически значимые различия между шахтёрами с ППЛ и группой сравнения (табл. 2). Видно, что шанс обнаружить гомозиготный генотип А/А гена НЛЫР у шахтёров с ППЛ в 2,5 раза выше, чем в группе сравнения (X2 — 7,190; р<0,008; ОЯ — 2,453, С1 95% 1,262-4,768). Риск развития ППЛ у обладателей генотипа А/А в 1,4 раза выше, чем у других (ЯЯ — 1,353, С1 95% 1,093-1,674), что может быть связано с негативным действием нативного ЛЫР (ЛЛ2238/аЛЫР) на клетки иммунной и дыхательной системы при пылевом воздействии. Кроме того, был выявлен протективный гомозиготный ге-
Original articles
нотип G/G гена hANP в отношении развития бронхолё-гочной патологии (OR — 0,389, CI 95% 0,165-0,918).
Ранее исследованиями показано, что длительное пылевое воздействие на организм характеризуется нарушениями в системе иммунорегуляции, Т-клеточным дисбалансом, повышением продукции провоспалительных ци-токинов и хронизацией воспалительного процесса в ткани лёгких [20]. Усугубление этих процессов может быть вызвано увеличением уровня нативного ANP в клетках бронхолёгочной системы, что подтверждается модельными экспериментами с острым и хроническим повреждением лёгких [16, 21]. Важную роль в проявлении иммунных эффектов ANP играет его взаимодействие со своими рецепторами на плазматических мембранах и активация сигнальных путей, которые опосредуют транскрипцию генов про- и антивоспалительного ответа на повреждающие воздействия. Существует три типа рецепторов к ANP — рецептор натрийуретического пептида типа А (NPR-A), рецептор типа С (NPR-C) и рецептор типа В (NPR-В). NPR-A и NPR-В проявляют свои эффекты через активацию гуанилатциклазы, тогда как NPR-C — через ин-гибирование аденилатциклазы [22]. Показано, что натив-ный ANP взаимодействует с NPR-A, что может вызывать развитие патологической реакции в дыхательной системе [16, 21]. Мутантный пептид GG2238/aANP взаимодействует с NPR-C [22], в результате чего может оказывать защитное действие в клетках бронхолёгочной системы за счёт ограничения воспалительной реакции.
Таблица 1 / Table 1
Распределение аллелей и генотипов гена hANP (rs5065) Distribution of alleles and genotypes of the hANP (rs5065) gene
Группа Ген Генотип Абсолютное число Частота генотипа Частота аллеля Теоретически ожидаемая частота генотипа Теоретически ожидаемое число лиц с данным генотипом Гетерози-готность Хи-квадрат Харди-Вайнберга
Шахтёры с пылевой патологией лёгких hANP AA 53 0,4649 0,6842 0,4681 53,37 0,4321 0,0025
AG 50 0,4386 — 0,4321 49,26 0,0110
GG 11 0,0965 0,3158 0,0998 11,37 0,0119
Всего 114 1 1 1 114 0,0255
Группа сравнения AA 17 0,2615 0,5231 0,2736 17,78 0,4989 0,0346
AG 34 0,5231 — 0,4989 32,44 0,0759
GG 14 0,2154 0,4769 0,2275 14,78 0,0417
Всего 65 1 1 1 65 0,1522
Ген Генотип Группа сравнения, n (%) Шахтёры с пылевой патологией лёгких, n (%) fa р OR, CI 95% RR, CI 95%
hANP (rsS065) AA 17 (26,2) 53 (46,5) Х2=7,190 р=0,008 2,453 [1,262; 4,768] 1,353 [1,093; 1,674]
AG 34 (52,3) 50 (43,9) 0,712 [0,387; 1,313] 0,884 [0,705; 1,107]
GG 14 (21,5) 11 (9,6) 0,389 [0,165; 0,918] 0,658 [0,417; 1,038]
Итого 65 (100%) 114 (100%)
Таблица 2 / Table 2
Распределение генотипов гена hANP (rs5065) в группе сравнения и у пациентов с пылевой патологией лёгких Distribution of the hANP (rs5065) gene genotypes in the comparison group and in the patients with dust lung pathology
Оригинальные статьи
Таблица 3 / Table 3
Структурно-функциональные показатели левого желудочка миокарда в группе сравнения и у пациентов с пылевой патологией лёгких
Structural and functional indices of the left ventricle of the myocardium in the comparison group and in the patients with dust lung pathology
Показатель Шахтёры с пылевой патологией лёгких Группа сравнения U-критерий Манна-Уит-ни; p
Индекс конечного диастолического объёма левого желудочка, мл/м2 55,05-62,80-71,13 49,55-56,00-66,65 U=-2,216; р=0,027
Среднее давление в легочной артерии, мм рт. ст. 15,0-18,0-23,0 11,2-13,8-18,5 U=-3,858; р=0,001
Скорость раннего наполнения левого желудочка (Е), м/с 0,50-0,59-0,68 0,55-0,67-0,76 U=-1,988; р=0,047
Соотношение скорости раннего и позднего наполнения левого желудочка (Е/А) 0,71-0,80-1,11 0,81-1,06-1,23 U=-2,326; р=0,020
Угольно-породная пыль оказывает повреждающее воздействие не только на бронхолёгочную систему, но и на сердечно-сосудистую [23]. Так, сравнительный анализ эхокардиографических данных показал, что длительное пылевое воздействие способствует изменению структурно-функциональных показателей левого желудочка (ЛЖ) миокарда — выявлены геометрические изменения ЛЖ, которые проявляются в виде увеличения индекса конечного диастолического объёма ЛЖ; повышение значений среднего давления в лёгочной артерии и снижение соотношения скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ в 1,3 раза соответственно (табл. 3). Полученные результаты свидетельствуют о развитии диастолической дисфункции ЛЖ у шахтёров с ППЛ. Причиной этого является воздействие вредных производственных факторов на организм шахтёров, которые вызывают развитие дыхательной недостаточности и, как следствие, гипоксию на тканевом уровне [20, 24].
Действительно, в работе была обнаружена взаимосвязь между наличием ППЛ у шахтёров и развитием у них диа-столической дисфункции 1 и 2 типа. В группе пациентов с ППЛ диастолическая дисфункция ЛЖ выявлена в 48% случаев, а в группе сравнения — в 15%. Различия показателей, оцениваемые с помощью критерия X Пирсона с поправкой Йейтса, были статистически значимы (^=9,922; р=0,002). Шанс выявить диастолическую дисфункцию в группе больных с ППЛ в 5 раз выше, чем в группе сравнения: ОЯ — 5,117, С1 95% 1,842-14,218.
Кроме того, в проведённом нами исследовании выявлено, что гетерозиготный мутантный генотип А/О гена кЛЫР (к5065) является фактором риска формирования диастолической дисфункции 1 и 2 типа у подземных рабочих основных профессий. Шанс обнаружить генотип А/О гена НЛЫР у шахтёров с ППЛ и сопутствующей диастолической дисфункцией ЛЖ в 2,4 раза выше по сравнению с шахтёрами с ППЛ без сопутствующей патологии (X — 4,442; р=0,0036; ОЯ — 2,433, С1 95% 1,057-5,879). Риск развития диастолической дисфункции ЛЖ 1 и 2 типа у шахтёров с ППЛ — носителей генотипа А/О в 1,6 раза выше, чем у носителей генотипов Л/Л и О/О гена НЛЫР
(ЯЯ — 1,553, С1 95% 1,000-2,413). Полученные результаты согласуются с данными других авторов о роли мутант-ного генотипа А/О гена НЛЫР в развитии повреждений сосудов и миокарда [8, 11, 18].
Таким образом, полученные результаты свидетельствует о вкладе полиморфизма т$5065 гена НЛЫР в развитие профессиональной патологии лёгких и сопутствующих ей структурно-функциональных изменений миокарда у шахтёров юга Кузбасса. В целом определение специфических генотипов позволяет не только выявлять индивидуальную чувствительность к воздействию вредных производственных факторов, но и разрабатывать адекватные меры профилактики заболеваний, в частности профессиональной патологии лёгких и сопутствующих ей болезней системы кровообращения у шахтёров.
Выводы:
1. В патогенез пылевой патологии лёгких у шахтёров-угольщиков вносит вклад генетический статус организма, в частности полиморфизм к5065 гена НЛЫР. Показано, что генотип А/А является фактором риска развития ППЛ (Х2 — 7,190; р<0,008; ОЯ — 2,453, С195% 1,262-4,768), тогда как генотип О/О — фактором резистентности в отношении развития бронхолёгочной патологии (ОЯ — 0,389, С195% 0,165-0,918).
2. Обнаружена прямая связь между наличием ППЛ и вероятностью формирования сопутствующей диастолической дисфункции левого желудочка 1 и 2 типа у шахтёров-угольщиков. Шанс обнаружить диастолическую дисфункцию 1 и 2 типа в группе с пылевой патологией в 5 раз выше, чем в группе без ППЛ (%2 — 9,922; р=0,002; ОЯ — 5,117, С195% 1,842-14,218).
3. Гетерозиготный мутантный генотип А/О гена НЛЫР (к5065) является фактором риска формирования диастолической дисфункции ЛЖ 1 и 2 типа у подземных рабочих основных профессий. Шанс обнаружить генотип А/О гена НЛЫР у шахтёров с ППЛ и сопутствующей диастолической дисфункцией ЛЖ в 2,4 раза выше по сравнению с шахтёрами с ППЛ без сопутствующей патологии (х2 — 4,442; р=0,0036; ОЯ — 2,433, С1 95% 1,057-5,879).
Список литературы
1. Чеботарёв А.Г. Современные условия труда на горнодобывающих предприятиях и пути их нормализации. Горн. пром-сть. 2012; (2): 84-8.
2. Чеботарёв А.Г. Состояние условий труда и про-
фессиональной заболеваемости работников горнодобывающих предприятий. Горн. пром-сть. 2018; (1): 92-5. https://doi.org/10.30686/1609-9192-2018-1-137-92-95
3. Пиктушанская Т.Е., Яковлева Н.В., Брылева М.С., Чурано-ва А.Н. Закономерности формирования профессиональной заболеваемости в когорте шахтеров Ростовского угольного бассейна. Мед. труда и пром. экол. 2018; (8): 38-42. https:// doi.org/10.31089/1026-9428-2018-8-38-42
4. Васильева О.С., Кузьмина Л.П., Кравченко Н.Ю. Роль моле-кулярно-генетических исследований в диагностике и профилактике развития профессиональных заболеваний органов дыхания. Пульмонология. 2017; 27(2): 198-205. https://doi. org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-198-205
5. Устинова О.Ю., Власова Е.М., Носов А.Е., Костарев В.Г., Лебедева Т.М. Оценка риска развития сердечно-сосудистой патологии у шахтеров, занятых подземной добычей хромовой руды. Анализ риска здоровью. 2018; (3): 94-103. https://doi. org/10.21668/health.risk/2018.3.10
6. Казицкая А.С., Бондарев О.И., Бугаева М.С., Жукова А.Г., Ядыкина Т.К. Морфометрические и генетические исследования механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы у шахтёров Кузбасса с пылевой патологией легких. Мед. труда и пром. экол. 2021; 61(9): 611-9. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-9-611-619
7. Коротенко О.Ю., Филимонов Е.С., Панев Н.И. Факторы риска структурно-функциональных изменений сердца у работников угольной промышленности. Гигиена и сан. 2021; 100(7): 688-92. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-688-692
8. Cannone V., Huntley B.K., Olson T.M., Heublein D.M., Scott C.G., Bailey K.R. et al. Atrial natriuretic peptide genetic variant rs5065 and risk for cardiovascular disease in the general community: a 9-year follow-up study. Hypertension. 2013; 62(5): 860-5. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSI0NAHA.113.01344
9. Rubattu S., Sciarretta S., Valenti V., Stanzione R., Volpe M. Natriuretic peptides: An update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in cardiovascular diseases. Am J Hypertens. 2008; 21(7): 733-41. https://doi.org/10.1038/ ajh.2008.174
10. Kuhn M. Endothelial actions of atrial and B-type natriuretic peptides. Br J Pharmacol. 2012; 166(2): 522-31. https://doi. org/10.1111/j.1476-5381.2012.01827.x
11. Rubattu S., Sciarretta S., Marchitti S., Bianchi F., Forte M., Volpe M. The T2238C human atrial natriuretic peptide molecular variant and the risk of cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2018; 19(2): 540. https://doi.org/10.3390/ ijms19020540
12. Volpe M., Carnovali M., Mastromarino V. The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. Clin Sci (Lond). 2016; 130(2): 57-77. https://doi.org/10.1042/CS20150469
Original articles
13. Li T.Y., Tse M.Y., Pang S.C., McLellan C.S., King W.D., Johri A.M. Sex differences of the natriuretic peptide polymorphism associated with angiographic coronary atherosclerosis. Cardiol Res. 2017; 8(1): 1-6. https://doi.org/10.14740/cr523w
14. Ma L., Xiang X. Atrial natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor A (ANP/NPRA) signaling pathway: a potential therapeutic target for allergic asthma. Med Hypotheses. 2011; 77(5): 832-3. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.07.048
15. De Vito P. Atrial natriuretic peptide: an old hormone or a new cytokine? Peptides. 2014; 58: 108-16. https://doi. org/10.1016/j.peptides.2014.06.011
16. Ma L., Zeng J., Mo B., Wang C., Sun Y., Zhang M. et al. ANP/ NPRA signaling preferentially mediates Th2 responses in favor of pathological processes during the course of acute allergic asthma. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(4): 5121-8.
17. Khoury E.E., Kinaneh S., Aronson D., Amir O., Ghanim D., Volinsky N. et al. Natriuretic peptides system in the pulmonary tissue of rats with heart failure: potential involvement in lung edema and inflammation. Oncotarget. 2018; 9(31): 21715-30. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24922
18. Barbato E., Bartunek J., Mangiacapra F., Sciarretta S., Stanzione R., Delrue L. et al. Influence of rs5065 atrial natriuretic peptide gene variant on coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(20): 1763-70. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2012.02.017
19. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006; (1): pdb.prot4455. https://doi.org/10.1101/pdb.prot4455
20. Казицкая А.С., Михайлова Н.Н., Жукова А.Г., Горохова Л.Г. Иммунные механизмы формирования профессиональной пылевой патологии бронхолегочной системы. Мед. труда и пром. экол. 2018; (6): 33-8. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-33-38
21. Xing J., Yakubov B., Poroyko V., Birukova A.A. Opposite effects of ANP receptors in attenuation of LPS-induced endothelial permeability and lung injury. MicrovascRes. 2012; 83(2): 1949. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2011.09.012
22. Anand-Srivastava M.B. Natriuretic peptide receptor-C signaling and regulation. Peptides. 2005; 26(6): 1044-59. https://doi. org/10.1016/j.peptides.2004.09.023
23. Бугаева М.С., Горохова Л.Г., Бондарев О.И., Михайлова Н.Н. Влияние угольно-породной пыли на риск развития морфологических нарушений сердечно-сосудистой системы. Мед. труда и пром. экология. 2020; 60(6): 415-20. https://doi. org/10.31089/1026-9428-2020-60-6-415-420
24. Жукова А.Г., Казицкая А.С., Ядыкина Т.К., Панев Н.И. Полиморфизм генов HIF-1A (rs11549465) и VEGFA (rs2010963) и иммунный статус шахтёров с пылевой патологией лёгких. Гигиена и сан. 2021; 100(7): 683-7. https:// doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-683-687
References
1. Chebotarev A.G. Current working environment at mines and ways of its improvement. Gornaya promyshlennost'. 2012; (2): 84-8 (in Russian).
2. Chebotarev A.G. Working environment and occupational morbidity of mine personnel. Gornaya promyshlennost'. 2018; (1): 92-5. https://doi.org/10.30686/1609-9192-2018-1-137-92-95 (in Russian).
3. Piktushanskaya T.E., Yakovleva N.V., Bryleva M.S., Churanova A.N. Concepts of occupational morbidity formation in miners of Rostov coal basin. Med. truda i prom. ekol. 2018; (8): 38-42. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-8-38-42 (in Russian).
4. Vasil'eva O.S., Kuz'mina L.P., Kravchenko N.Yu. A role of molecular analysis for diagnosis and prevention of occupational lung diseases. Pulmonologiya. 2017; 27(2): 198-205. https:// doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-198-205 (in Russian).
5. Ustinova O.Yu., Vlasova E.M., Nosov A.E., Kostarev V.G., Lebedeva T.M. Assessment of cardiovascular pathology
risk in miners employed at deep chrome mines. Analiz riska zdorov'yu. 2018; (3): 94-103. https://doi.org/10.21668/ health.risk/2018.3.10.eng
6. Kazitskaya A.S., Bondarev O.I., Bugaeva M.S., Zhukova A.G., Yadykina T.K. Morphometric and genetic studies of the mechanisms of damage to the cardiovascular system in Kuzbass miners with dust lung pathology. Med. truda i prom. ekol. 2021; 61(9): 611-9. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-9-611-619 (in Russian).
7. Korotenko O.Yu., Filimonov E.S., Panev N.I. Risk factors for structural and functional changes of the heart in coal industry workers. Gigiena i sanitariya. 2021; 100(7): 688-92. https:// doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-688-692 (in Russian).
8. Cannone V., Huntley B.K., Olson T.M., Heublein D.M., Scott C.G., Bailey K.R. et al. Atrial natriuretic peptide genetic variant rs5065 and risk for cardiovascular disease in the general community: a 9-year follow-up study.
Оригинальные статьи
Hypertension. 2013; 62(5): 860-5. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.113.01344
9. Rubattu S., Sciarretta S., Valenti V., Stanzione R., Volpe M. Natriuretic peptides: An update on bioactivity, potential therapeutic use, and implication in cardiovascular diseases. Am J Hypertens. 2008; 21(7): 733-41. https://doi.org/10.1038/ ajh.2008.174
10. Kuhn M. Endothelial actions of atrial and B-type natriuretic peptides. Br J Pharmacol. 2012; 166(2): 522-31. https://doi. org/10.1111/j.1476-5381.2012.01827.x
11. Rubattu S., Sciarretta S., Marchitti S., Bianchi F., Forte M., Volpe M. The T2238C human atrial natriuretic peptide molecular variant and the risk of cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2018; 19(2): 540. https://doi.org/10.3390/ ijms19020540
12. Volpe M., Carnovali M., Mastromarino V. The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. Clin Sci (Lond). 2016; 130(2): 57-77. https://doi.org/10.1042/CS20150469
13. Li T.Y., Tse M.Y., Pang S.C., McLellan C.S., King W.D., Johri A.M. Sex differences of the natriuretic peptide polymorphism associated with angiographic coronary atherosclerosis. Cardiol Res. 2017; 8(1): 1-6. https://doi.org/10.14740/cr523w
14. Ma L., Xiang X. Atrial natriuretic peptide/natriuretic peptide receptor A (ANP/NPRA) signaling pathway: a potential therapeutic target for allergic asthma. Med Hypotheses. 2011; 77(5): 832-3. https://doi.org/10.1016/j.mehy. 2011.07.048
15. De Vito P. Atrial natriuretic peptide: an old hormone or a new cytokine? Peptides. 2014; 58: 108-16. https://doi. org/10.1016/j.peptides.2014.06.011
16. Ma L., Zeng J., Mo B., Wang C., Sun Y., Zhang M. et al. ANP/ NPRA signaling preferentially mediates Th2 responses in favor of pathological processes during the course of acute allergic asthma. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(4): 5121-8.
17. Khoury E.E., Kinaneh S., Aronson D., Amir O., Ghanim D.,
Volinsky N. et al. Natriuretic peptides system in the pulmonary tissue of rats with heart failure: potential involvement in lung edema and inflammation. Oncotarget. 2018; 9(31): 21715-30. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24922
18. Barbato E., Bartunek J., Mangiacapra F., Sciarretta S., Stanzione R., Delrue L. et al. Influence of rs5065 atrial natriuretic peptide gene variant on coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(20): 1763-70. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2012.02.017
19. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006; (1): pdb.prot4455. https://doi.org/10.1101/pdb.prot4455
20. Kazitskaya A.S., Mikhailova N.N., Zhukova A.G., Gorokhova L.G. Immune mechanisms underlying occupational bronchopulmonary diseases due to dust. Med. truda iprom. ekol. 2018; (6): 33-8. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-33-38 (in Russian).
21. Xing J., Yakubov B., Poroyko V., Birukova A.A. Opposite effects of ANP receptors in attenuation of LPS-induced endothelial permeability and lung injury. MicrovascRes. 2012; 83(2): 1949. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2011.09.012
22. Anand-Srivastava M.B. Natriuretic peptide receptor-C signaling and regulation. Peptides. 2005; 26(6): 1044-59. https://doi. org/10.1016/j.peptides.2004.09.023
23. Bugaeva M.S., Gorokhova L.G., Bondarev O.I., Mikhailova N.N. Influence of coal-rock dust on the risk of developing morphological disorders of the cardiovascular system. Med. truda i prom. ekol. 2020; 60(6): 415-20. https://doi. org/10.31089/1026-9428-2020-60-6-415-420 (in Russian).
24. Zhukova A.G., Kazitskaya A.S., Yadykina T.K., Panev N.I. Polymorphism of HIF-1A (rs11549465) and VEGFA (rs2010963) genes and the immune status in the dust lung pathology miners working at the coal enterprises in the South of Kuzbass. Gigiena i sanitariya. 2021; 100(7): 683-7. https://doi. org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-683-687 (in Russian).
