CC BY
4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ассоииаиия полиморфизма гена фибриногена с показателями интервала 0-Т у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа
Назирова В.Б.
Лечебно-оздоровительный комплекс, Az1031, г. Баку, Азербайджанская Республика
Цель - изучение распределения полиморфных вариантов гена фибриногена FGB и ассоциации генотипов с показателями интервала Q-T у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) в Азербайджане.
Материал и методы. Обследованы 76 больных и 24 здоровых человека (контрольная группа). Возраст - от 32 до 77 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа - 29 человек с АГ, 2-я группа - 23 пациента с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), 3-я группа - 24 пациента с АГ, ИБС и СД2. Больным проведено электрокардиографическое исследование и измерение артериального давления (систолического и диастолического). Определение полиморфизма гена фибриногена FGB G (-455) A проводили методом масс-спектрометрии (MALDI-TOF).
Результаты. Во всех группах выявлено преобладание гомозиготного генотипа G/G. В данных исследованиях у пациентов с СД2 (3-я группа) отмечено преобладание измененного гетерозиготного генотипа G/А.
Заключение. У пациентов азербайджанской национальности в исследуемых группах отмечены преобладание аллеля G и статистически достоверная встречаемость гомозиготного генотипа G/G гена фибриногена FGB G (-455) A. У пациентов c СД2 + АГ + ИБС выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизма G/A гена фибриногена FGB G (-455) A по сравнению с группой сравнения без СД2.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Назирова В.Б. Ассоциация полиморфизма гена фибриногена с показателями интервала Q-T у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. C. 36-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-36-40 Статья поступила в редакцию 20.01.2023. Принята в печать 26.04.2023.
Ключевые слова:
артериальная гипертензия; сахарный диабет 2-го типа; ген фибриногена FGB; полиморфизм; азербайджанская национальность
Association of fibrinogen gene polymorphism with Q-T interval indicators in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus
Nazirova V.B.
Special Treatment Health Complex, Az1031, Baku, Republic of Azerbaijan
Aim. To study the distribution of polymorphic variants of the fibrinogen gene FGB and the association of genotypes with Q-T interval indicators in people with arterial hypertension (AH) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) in Azerbaijan.
Material and methods. The study included 76 patients and 24 people in the control group. Aged 32 to 77. The patients were divided into 3 groups: 1st group consisted of 29 patients with AH, 2nd group consisted of 23 patients with AH and coronary heart disease (CHD), 3rd group consisted of
Назирова В.Б.
ассоциация полиморфизма гена фибриногена с показателями интервала о-т у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа
24 patients with AH, CHD and T2DM. Patients underwent an ECG and measurement of blood pressure (SBP/DBP - systolic blood pressure/diastolic blood pressure). Determination of the fibrinogen gene FGB G (-455) A polymorphism was carried out by mass spectrometry (MALDI-TOF).
Results. The occurrence of the fibrinogen gene FGB G (-455) A polymorphism in all groups revealed the predominance of the homozygous genotype G/G. In our studies, patients with T2DM (3 group) showed a predominance of heterozygous genotype G/A.
Conclusion. Predominance of the G allele and a statistically significant occurrence of the homozygous genotype G/G of the fibrinogen gene FGB G (-455) A was observed in patients of Azerbaijani nationality. Moreover, patients with AH + CHD + T2DM have a statistically significant difference in the frequency of occurrence of the fibrinogen gene FGB G (-455) A G/A polymorphism, compared to the group of patients without T2DM.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Nazirova V.B. Association of fibrinogen gene polymorphism with Q-T interval indicators in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (2): 36-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-2-36-40 (in Russian) Received 20.01.2023. Accepted 26.04.2023.
Keywords:
arterial
hypertension; type 2 diabetes mellitus; fibrinogen gene FGB; polymorphism; Azerbaijani nationality
Один из феноменов хронических заболеваний человека - полипатия, множественность болезней. Обобщенные данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что более чем у 70-80% больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) выявляют сопутствующую артериальную гипертензию (АГ), что обусловлено общими патогенетическими механизмами указанных заболеваний и сопровождается развитием сходных метаболических и сосудистых нарушений. Такое закономерное сочетание двух заболеваний, имеющих одну общую патогенетическую платформу, инсулинорезистентность, считается грозным фактором риска развития кардиова-скулярной патологии, атеросклероза, поражений сосудов глазного дна, почек и периферических сосудов, что сопряжено с ростом инвалидизации и смертности [1, 2]. Важная роль в этом «оркестре» принадлежит состоянию гемостаза. Гемостаз - это сочетание биохимического статуса крови, за счет которого кровь находится в жидком состоянии, нормальной консистенции, т. е. вязкости, обеспечивает остановку кровотечения. Биохимический состав крови содержит как свертывающие, так и противо-свертывающие факторы. Более того, немаловажно содержание агентов, способствующих развитию фибринолиза. Эти факторы в норме находятся в состоянии равновесия. В случае нарушения этого равновесия, например, при каких-либо патологических состояниях в организме или из-за влияния внешней среды развивается либо кровотечение, либо, наоборот, может образоваться тромб. При увеличении активности свертывающей системы выделяется фермент тромбин, который способен расщеплять вырабатываемый в печени и циркулирующий в крови белок фибриноген [3, 4].
Фибриноген играет главную роль в развитии тромбоэмболии, приводит к развитию патологии сердца, служит предиктором ишемии миокарда и АГ [5]. Важную роль в метаболизме фибриногена и патогенезе тромбоза при СД2 играют глюкозотоксичность, гликирование белков крови, нарушение пластичности эритроцитов, выступая в роли
мощного фактора, который становится пусковым механизмом целого каскада метаболических сдвигов, способствующих развитию АГ [6]. Различные исследования доказали, что если имеет место повышение фибриногена, неизбежны сердечно-сосудистые эпизоды, особенно у пациентов с сахарным диабетом [7].
СД2 и АГ считаются одними из наиболее социально значимых патологий, ассоциированных с мутациями ядерного генома человека. Идентификация генов, ассоциированных с данными заболеваниями, обеспечит механизм классификации гипертонических и диабетических фенотипов, позволит создать диагностические маркеры для отдельных пациентов и семей, которые подвергаются наибольшему риску таких осложнений, как атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ). Достижения в области клинической генетики позволяют выявить гены-кандидаты, ответственные за развитие кардиометаболических нарушений [8].
Один из основных генетических факторов образования тромбов - ген фибриногена ^В) [9]. Ген FGB кодирует в-полипептидную цепь белка фибриногена, который относится к группе глобулинов. Процесс образования тромба напрямую связан с тромбином. Под действием фермента тромбина этот белок способен превращаться в фибрин и образовывать тромб. Если имеет место замена нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин (А) в позиции -455, это отмечается как генетический маркер G (-455) А. В этом случае изменяется экспрессия белка фибриногена [10].
Использование молекулярно-генетического анализа в дополнение к стандартным диагностическим методам будет способствовать разработке персонифицированных подходов к медицинской профилактике, а в последующем - к внедрению диагностических алгоритмов и лечению пациентов с сочетан-ными эндокринными заболеваниями.
Цель исследования - изучение распределения полиморфных вариантов гена фибриногена FGB и ассоциации генотипов с показателями интервала Q-T у пациентов с АГ и СД2 в Азербайджане.
Материал и методы
Обследованы 76 больных и 24 здоровых человека (контрольная группа). Возраст - от 32 до 77 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа - 29 человек с АГ, 2-я -23 пациента с АГ и ИБС, 3-я - 24 пациента с АГ, ИБС и СД2.
Критерии включения. Возраст - от 20 до 80 лет, участие пациентов обоих полов, наличие у них АГ, ИБС и СД2.
Критерии исключения. Возраст до 20 и старше 80 лет, беременность, врожденные пороки сердца, врожденные и приобретенные заболевания крови, психические расстройства, онкологические больные и проходящие химиотерапию. У всех больных получено информированное согласие.
Больным проведено ЭКГ-исследование и измерение артериального давления (систолического и диастоличе-ского). Определение полиморфизма гена фибриногена FGB G (-455) A проводили методом масс-спектрометрии (MALDI-TOF). Материалом исследования была цельная кровь. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel, Statistica 16,0. Все анализы проводили на уровне достоверности р<0,05.
Результаты
В результате данных исследований полиморфизма гена фибриногена FGB G (-455) A зарегистрирована наибольшая частота встречаемости гомозиготного генотипа G/G во всех группах: выявлены в 1-й группе 20 (69,0%) пациентов, во 2-й группе - 20 (87,0%), в 3-й группе - 14 (58,3%) пациентов. Носители генотипа G/A: в 1-й группе - 7 (24,1%) пациентов, во 2-й группе - 1 (4,3%) и в 3-й группе 8 (33,3%). Носители генотипа А/А: в 1-й группе - 2 (6,9%) пациента, во 2-й группе - 2 (8,7%) и в 3-й группе - 2 (8,3%). В группе контроля носительство генотипа G/G и G/A идентифицировано у 14 (58,3%) и 10 (41,7%) пациентов соответственно (см. рисунок).
Как следует из данных рисунка, распределение генотипов G/G полиморфизма фибриногена FGB не показало существенных различий между 1-й, 3-й и контрольной группой (р>0,05). Во 2-й группе отмечалось статистически значимое различие генотипов G/G с контрольной группой (p<0,05). Между 1-й и 2-й (p>0,05), а также 1-й и 3-й группами (p>0,05) различий в частоте генотипа G/G не выявлено. Распределение генотипов G/G между 2-й и 3-й группами пациентов имело статистическую значимость (p<0,05).
Распределение генотипа G/A не показало существенных различий у пациентов 1-й и 3-й групп с контрольной группой (р>0,05). Распределение частоты генотипа G/A у пациентов 2-й группы и группы контроля имело статистическую значимость различий (p<0,05).
Результатами научно-генетических исследований доказано, что носители мутантного генотипа в гомозиготной (генотип А/А) и гетерозиготной форме (генотип G/A) аллеля А имеют повышенный риск развития ИМ и инсульта, особенно люди, страдающие АГ, гиперинсулинемией и гипергликемией [10].
В данных исследованиях у гетерозигот по аллелю А (генотип G/А) во 2-й группе (АГ + ИБС) выявлено статистически достоверное различие (p<0,05) по сравнению со здоровой группой контроля.
%
90 " 80 " 70' 60 50 40 30 20 10 0
87
1-я группа (n=29)
2-я группа (n=23)
3-я группа (n=24)
Контроль (n=24)
Частота генотипов гена фибриногена FGB у обследованных пациентов, %
Сравнительный анализ частоты генотипа G/A между клиническими группами показал, что между 1-й и 2-й группами (p>0,05), а также между 1-й и 3-й группами (p>0,05) не было значимых различий. Распределение частоты гетерозиготного генотипа G/A у пациентов 2-й и 3-й групп имело статистически значимое различие (p<0,05). Следовательно, можно предположить, что наличие генотипа G/A у пациентов 3-й группы (АГ + ИБС + СД2) может привести к развитию патологических сосудистых осложнений (ИМ, инсульт), генотип G/A у больных СД2 можно считать генетическим маркером, который прогнозирует возможность развития инсульта и ИМ у гипертоников. Наличие носительства неблагоприятного полиморфизма гена FGB диктует необходимость проведения профилактики и контроля уровня фибриногена, АД, глюкозы в крови при обязательном условии следить за образом жизни пациента.
В данной работе проведено исследование интервала Q-T у пациентов всех 3 групп. Средние значения интервала Q-T в группах не превышали 401 мс. Наибольшая продолжительность интервала Q-T зарегистрирована в 3-й группе у пациентов с СД2, что по сравнению с контролем носило статистически значимый характер (р<0,05).
Согласно показателям, представленным в таблице, среди пациентов 3-й группы наибольшая длительность интервала Q-T выявлена у носителей генотипов G/A. Можно предположить, что аллель А характерен для пациентов с АГ, а гетерозиготный измененный генотип G/A ответствен за удлинение интервала Q-T у пациентов с СД2.
Полученные результаты исследования указывают на возможную прогностическую ценность полиморфизма гена фибриногена в образовании сердечно-сосудистых событий у больных СД2 и АГ. Более того, у азербайджанских пациентов c СД2 и ИБС выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизма G/A гена фибриногена FGB G (-455) A по сравнению с группой без СД2. Полученные данные позволяют предположить, что пациенты - носители варианта G/A с АГ и СД2 имеют большой риск образования тромба.
Заключение
У пациентов азербайджанской национальности в исследуемых группах отмечены преобладание аллеля G и ста-
Назирова В.Б.
ассоциация полиморфизма гена фибриногена с показателями интервала о-т у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа
Средняя длительность интервала Q-T у пациентов групп исследования с различным полиморфизмом гена фибриногена FGB
Генотип FGB Группа Интервал Q-T, мс Г-критерий P
1-я (n=20) 351,0±15,7 [320,0; 380,0] 0,10 0,921
2-я (n=20) 357,0±18,8 [280; 400] 0,32 0,753
G/G
3-я (n=14) 370,0±20,0 [320; 400] 0,78 0,442
Контроль (n=14) 348,57±18,77 [320; 380] - -
1-я (n=7) 374,28±12,24 [360; 400] 0,13 0,896
G/A 3-я (n=8) 380,0±17,14 [340; 400] 0,38 0,707
Контроль (n=10) 372,0±12,0 [360; 400] - -
1-я (n=2) 360,0±0 [360; 360] - -
А/А 2-я (n=2) 380,0±20,0 [360; 400] - -
3-я (n=2) 360,0±0 [360; 360] - -
р - статистическая значимость различий с контрольным показателем.
тистически достоверная встречаемость гомозиготного генотипа G/G гена фибриногена FGB G (-455) A. Однако аллель А проявился как генетический маркер в случае сочетания АГ с ИБС и СД2, а генотип G/A носил статистически достоверный характер различия (р>0,05) между 2-й и 3-й группами.
В заключение хочется подчеркнуть, что определение измененного генотипа не может быть применено самостоятельно, необходимо его использовать как дополнительный фактор в диагностике и прогнозировании болезни пациента, а также это поможет врачу своевременно проводить профилактику тромботических осложнений у пациентов с СД2.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Назирова Вафа Балабек кызы (Vafa B. Nazirova) - врач-кардиолог Лечебно-оздоровительного комплекса, Баку, Азербайджанская Республика E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4686-1346
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Пьяных О.П., Дэпюи Т.И. Управление кардиореналь-ными рисками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. С. 105-111. DOI: 0^10.33029/2304-9529-2021-10-2-105-11
2. Мехдиев С.Х., Мустафаев И.И., Мамедов М.Н. Особенности гликемического статуса и факторы риска у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа в азербайджанской популяции // Российский кардиологический журнал. 2019. № 6. С. 85-91. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-6-85-91
3. Малинова Л.И., Фурман Н.В., Долотовская П.В., Пучиньян Н.Ф., Киселев А.Р. Тромбоцитарные индексы как маркеры интенсивности тромбоцитоге-
неза и агрегационной активности тромбоцитов: патофизиологическая трактовка, клиническое значение, перспективы исследования (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2017. Т. 13, № 4. С. 813-820.
4. Eswaran A., Kunnath A.P., Hon G.M., Ayob Y.A.B., Tharmajan P. Relationship between platelet indices and coronary heart disease in Malaysian population // J. Biomed. Sci. 2020. Vol. 9, N 3. P. 1-6.
5. Li D., Zhang X., Huang H., Zhang H. Association of ß-fibrinogen polymorphisms and venous thromboembolism risk: a PRISMA-compliant meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2019. Vol. 98, N 48. Article ID e18204. DOI: https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000018204
6. Yang S.H., Du Y., Zhang Y., Li X.L., Li S., Xu R.X. et al. Serum fibrinogen and cardiovascular events in Chinese patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a prospective observational study // BMJ. 2017. Vol. 7, N 6. Article ID e015041. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-015041
7. Surma S., Maciej B. Fibrinogen and atherosclerotic cardiovascular diseases - review of the literature and clinical studies // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 1. P. 193. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23010193
8. Veljkovic N., Zaric B., Djuric I., Obradovic M., Sudar-Milovanovic E., Radak D. et al. Genetic markers for coronary artery disease // Medicina (Kaunas). 2018. Vol. 54, N 3. P. 36. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina54030036
9. Simurda T., Brunclikova M., Asselta R., Caccia S., Zolkova J., Kolkova Z. et al. Genetic variants in the FGB and FGG genes mapping in the beta and gamma nodules of the fibrinogen molecule in congenital quantitative fibrinogen disorders associated with a thrombotic phenotype // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. P. 4616. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms21134616
10. Al H.A., Bawady S.A., Saab A.A., El Kilany W., Allam A.S., Metwally S.S. Clinical significance of platelet antigen 1/platelet antigen 2 (PlA1/A2) polymorphism of inte-grin p 3 (ITGB 3) gene in coronary artery disease // Med. J. Cairo Univ. 2019. Vol. 87, N 6. P. 3 969-3975.
REFERENCES
1. Ametov A.S., P'yanykh O.P., Depyui T.I. Management of cardiorenal risks in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (2): 105-11. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2021-10-2-105-11 (in Russian)
2. Mekhdiev S.K., Mustafaev I.I., Mamedov M.N. Features of glycemic status and risk factors in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes in Azerbaijan population. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2019; (6): 85-91. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-6-85-91 (in Russian)
3. Malinova L.I., Furman N.V., Dolotovskaya P.V., Puchin'yan N.F., Kiselev A.R. Platelet indices as markers of platelet turnover and aggregation: pathophysiological interpretation, clinical impact, perspectives in research (review). Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Saratov Journal of Medical Scientific Research]. 2017; 13 (4): 813-20. (in Russian)
4. Eswaran A., Kunnath A.P., Hon G.M., Ayob Y.A.B., Tharmajan P. Relationship between platelet indices and coronary heart disease in Malaysian population. J Biomed Sci. 2020; 9 (3): 1-6.
5. Li D., Zhang X., Huang H., Zhang H. Association of ß-fibrinogen polymorphisms and venous thromboembolism risk: a PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (48): e18204. DOI: https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000018204
6. Yang S.H., Du Y., Zhang Y., Li X.L., Li S., Xu R.X., et al. Serum fibrinogen and cardiovascular events in Chinese patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a prospective observational study. BMJ. 2017; 7 (6): e015041. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-015041
7. Surma S., Maciej B. Fibrinogen and atherosclerotic cardiovascular diseases - review of the literature and clinical studies. Int J Mol Sci. 2022; 23 (1): 193. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23010193
8. Veljkovic N., Zaric B., Djuric I., Obradovic M., Sudar-Milovanovic E., Radak D., et al. Genetic markers for coronary artery disease. Medicina (Kaunas). 2018; 54 (3): 36. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina54030036
9. Simurda T., Brunclikova M., Asselta R., Caccia S., Zolkova J., Kolkova Z., et al. Genetic variants in the FGB and FGG genes mapping in the beta and gamma nodules of the fibrinogen molecule in congenital quantitative fibrinogen disorders associated with a thrombotic phenotype. Int J Mol Sci. 2020; 21: 4616. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms21134616
10. Al H.A., Bawady S.A., Saab A.A., El Kilany W., Allam A.S., Metwally S.S. Clinical significance of platelet antigen 1/platelet antigen 2 (PlA1/A2) polymorphism of in-tegrin ß 3 (ITGB 3) gene in coronary artery disease. Med J Cairo Univ. 2019; 87 (6): 3969-75.
