CC BY
15
Гафаров В.В.1,2, Громова Е.А.1,2, Панов Д.О.1,2, Максимов В.Н.1, Гагулин И.В.1,2, Гафарова А.В.1,2
1Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ«Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Россия; 2Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний, Новосибирск, Россия
1,2630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1
Ассоциация полиморфизма гена DRD2/ANKK1 TaqlA с депрессией в открытой популяции мужчин 45-64 лет (международные эпидемиологические программы
HAPIEE и ВОЗ MONICA)
Цель исследования — изучение ассоциации полиморфизма гена DRD2/ANKK1 TaqlA с депрессией в открытой популяции мужчин 45—64лет Новосибирска.
Пациенты и методы. В рамках IV скрининга международной программы HAPIEE, программы ВОЗ MONICA-psychosocial в 2003—2005 гг. была обследована репрезентативная выборка мужчин в возрасте 45—64 лет (n=781). Все участники исследования заполняли шкалу депрессии программы ВОЗ MONICA-psychosocial. Было проведено генотипирование полиморфизма гена DRD2/ANKK1 TaqlA C32806T (rs 1800497) по опубликованным методикам в рамках бюджетной темы. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали критерий х2 Пирсона. Значимость во всех видах анализа была принята при уровне p40,05.
Результаты и обсуждение. Распространенность депрессии в открытой популяции мужчин 45—64 составила 36,3%: у 13,5% обследованных был высокий уровень депрессии (ВД) и у 22,8% — средний (СД). Сравнительный межгрупповой анализ показал, что относительный шанс (ОШ) возникновения ВД был выше в 3,86раза у носителей генотипа T/C, чем у носителей генотипа С/С, у которых, напротив, депрессии не было; также ОШ возникновения ВД был в 3,28 раза выше у носителей генотипа T/C, в то время как СД чаще наблюдался у носителей гомозиготного генотипа С/С. У носителей аллеля T гена DRD2 ОШ возникновения ВД был выше в 2,63 раза, чем у носителей аллеля C, которые в большинстве случаев депрессией не страдали.
Заключение. Установлена достоверная связь между носительством гена Taq1A (аллель T) и депрессией у мужчин 45—64лет.
Ключевые слова: депрессия; популяция; мужчины; полиморфизм гена DRD2/ANKK1 Taq1A. Контакты: Валерий Васильевич Гафаров; valery.gafarov@gmail.com
Для ссылки: Гафаров ВВ, Громова ЕА, Панов ДО и др. Ассоциация полиморфизма гена DRD2/ANKK1 Taq1A с депрессией в открытой популяции мужчин 45—64 лет (международные эпидемиологические программы HAPIEE и ВОЗ MONICA). Неврология, ней-ропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(2):37—41.
Association of DRD2/ANKK1 TaqlA polymorphism with depression in an open 45—64 year-old male population (international epidemiological HAPIEE and WHO MONICA programs) Gafarov V. V.1,2, Gromova E.A.1,2, Panov D.O.12, Maximov V.N.1, Gagulin I.V.1,2, Gafarova A.V.1,2
1Research Institute of Internal and Preventive Medicine, Branch, Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia;2Collaborative Laboratory of Cardiovascular Diseases Epidemiology,
Novosibirsk, Russia '■2175/1, B. Bogatkov St, Novosibirsk 630089
Objective: to study the association of DRD2/ANKK1 TaqlA polymorphism with depression in an open 45-64-year-old male population from Novosibirsk.
Patients and methods. A representative sample of an open 45-64-year-old male population (n=781) was surveyed within Screening IV of the international HAPIEE program and the WHO MONICA-psychosocial program in 2003-2005. All the study participants filled out the WHO MONICA-psychosocial Program Depression Scale. The DRD2/ANKK1 TaqlA C32806T (rs 1800497) polymorphism was genotyped using the published methods within the budgeting topic.
The Pearson's chi-square (x2) test was applied to test the statistical significance of differences between the groups. Significance in all types of analysis was taken at p 40.05.
Results and discussion. The prevalence of depression in the open 45-64-year-old male population was 36.3%: 13.5% of the examinees had severe depression (SD) and 22.8% had moderate depression (MD). A comparative intergroup analysis showed that the odds ratio (OR) for the incidence of SD was 3.86 times higher in the T/C genotype carriers than in the C/C genotype ones, who, on the contrary, had no depression; the OR for the incidence of SD was also 3.28 times higher in the T/C genotype carriers, while MD was more common in the homozygous C/C genotype carriers. The OR for the incidence of SD was 2.63 times higher in the DRD2 T allele carriers than in the C allele carriers who did not suffer from depression in most cases.
Conclusion. A significant association was established between the carriage of Taq1A (Tallele) and depression in 45-64-year-old males.
Keywords: depression; population; males; DRD2/ANKK1 TaqlA polymorphism. Contact: Valery Vasilyevich Gafarov; valery.gafarov@gmail.com
For reference: Gafarov VV, Gromova EA, Panov DO, et al. Association of DRD2/ANKK1 TaqlA polymorphism with depression in an open 45—64 year-old male population (international epidemiological HAPIEE and WHO MONICA programs). Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(2):37—41. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-2-37-41
Согласно оценкам разных авторов, вклад наследственности в развитие депрессии составляет от 35 до 40%, в связи с этим идет активный поиск специфичных локусов [1]. В ряде исследований уже были проанализированы гены рецепторов к дофамину и их ассоциация с биполярным расстройством, депрессией или депрессивной симптоматикой [2]. С начала 90-х годов XX столетия активно изучаются полиморфизмы гена DRD2, при этом большое внимание уделяется полиморфизму TaqlA (C32806T), замещению C>T; TaqlA или аллель A1 (T), который уже давно связывают с низкой плотностью дофамина и ниже среднего уровня метаболизмом глюкозы в мозге человека [4—6]. Исследования с использованием позитронно-эмис-сионной томографии продемонстрировали, что этот аллель A1 ассоциирован с низкой плотностью рецепторов к дофамину [7]. Однако в недавних работах показано, что полиморфизм Taq1A находится рядом с геном DRD2, в пределах гена протеинкиназы PKK2 (ANKK1), поэтому современное обозначение локуса — DRD2/ANKK1 TaqlA. Считается, что этот полиморфизм является функциональным и вызывает замещение аминокислоты (Glu713Lys) в структуре фермента киназы, что может влиять на специфику связывания им субстрата и изменять дофаминерги-ческую нейромедиацию [8].
В исследовании J.A. Stapleton и соавт. [9] было установлено, что лица, имеющие вариантный аллель TaqlA (аллель T) и депрессию в анамнезе, скорее всего, испытывают особые трудности при попытке бросить курить и им может потребоваться дополнительное лечение депрессии, отличное от стандартных доз никотиновой замены. Это открытие может объяснить предыдущие противоречивые результаты, полученные для TaqlA, и прекращение курения в исследованиях, в которых наличие депрессии не рассматривалось, а также понять основную связь между депрессией и курением. В то же время М. Elovainio и соавт. [10] полагают, что полиморфизм TaqlA умеренно влияет на стрессовые жизненные события и депрессивную симптоматику.
Цель настоящего исследования — изучение связи полиморфизма гена DRD2/ANKKl TaqlA C32806T (rs l800497) с депрессией в открытой популяции мужчин 45—64 лет Новосибирска.
Пациенты и методы. В рамках IV скрининга международной программы HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) [11] и программы ВОЗ MONICA-psychosocial [12] в 2003—2005 гг. была обследована репрезентативная выборка мужчин 45—64 лет, проживающих в Октябрьском районе Новосибирска (n=781, средний возраст — 56,48+0,2 года).
Все участники исследования самостоятельно заполняли опросник по депрессии, который был предложен и опробован в программе ВОЗ MONICA-psychosocial. Выделяли высокий (ВД), средний (СД) и низкий (НД) уровень депрессии [12].
В рамках бюджетной темы из обследованной выборки методом случайных чисел было выбрано 156 мужчин, у которых было проведено генотипирование полиморфизма гена DRD2/ANKK1 TaqlA C32806T (rs 1800497) по опубликованным методикам [13] в лаборатории молекулярно-генети-ческих исследований.
Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ SPSS, версия 11,5 [14]. Распределение частот генотипов по исследованным полиморфным локу-сам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайн-берга. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали: критерий х2 Пирсона [15]. Значимость во всех видах анализа была принята при уровне p<0,05.
Результаты. Распространенность депрессии в открытой популяции мужчин 45-64 составила 36,3% (ВД -13,5% и СД — 22,8%). Наиболее часто выявляемым полиморфизмом rs1800497 был гомозиготный генотип С/С (73,1%), наименее распространенным — Т/Т(1,3%), аллель С встречался в большем числе случаев (85,9%), чем аллель Т (14,1%; табл. 1).
У лиц с гетерозиготным генотипом T/C чаще встречался ВД (48,4%), чем СД (21,6%); у 79,5% лиц с гомозиготным генотипом С/С депрессии не было (х2=11,347; df=4; p=0,023). Аллель Т гена DRD2 был более распространен у мужчин с ВД (24,2%), аллель С — у лиц без депрессии (89,2%; х2=6,822; df=2; p=0,033; табл. 2).
Таблица 1. Частота генотипов и аллелей полиморфизма rs1800497 гена DRD2/ANKK1 в популяции мужчин 45—64 лет
Показатель Частота, n (%)
Генотип:
Т/Т 2 (1,3)
T/C 40 (25,6)
C/C 114 (73,1)
Аллель:
T 44 (14,1)
C 268 (85,9)
Соответствие равновесию Харди—Вайнберга: х2=0,5; аллель C — частота=0,86; аллель T — частота =0,14
Сравнительный межгрупповой анализ показал, что относительный шанс (ОШ) возникновения ВД был выше у носителей генотипа Т/С (48,4%), чем у носителей генотипа С/С, у которых чаще депрессии не было (80,5%; ОШ 3,86; 95% доверительный интервал, ДИ 1,599—9,321; х2=9,623; ё1=1; р=0,002); также у носителей генотипа Т/С ОШ возникновения ВД был выше (48,4%), чем развития СД, в отличие от носителей гомозиготного генотипа С/С (77,8%; ОШ=3,281; 95% ДИ 1,142-9,462; р<0,038; х2=5,058; ё1=1;
Таблица 2. Распределение частоты генотипов гена
БЯБ2/ЛМКК1 в открытой популяции мужчин 45—64 лет с разным уровнем депрессии, п (%)
Показатель НД СД ВД
Генотип: Т/Т Т/С С/С 1 (1,1) 17(19,3) 70 (79,5) 1 (2,7) 8 (21,6) 28 (75,7) 0 15 (48,4) 16 (51,6)
Х2=11,347; ^=4; р=0,023
Аллель:
Т 19 (10,8) 10 (13,5) 15(24,2)
С 157 (89,2) 64 (86,5) 47 (75,8)
Х2=6,822; df=2; р=0,033
■
2,637; 95% ДИ 1,244-5,590; х2=6,721; df=1; р=0,01; табл. 3).
Обсуждение. Дофаминергиче-ская система представляет собой своеобразный индикатор психопатологии или, напротив, психического благополучия и является неотъемлемой частью мотивации, обучения и обработки вознаграждения. Из ряда генов дофаминового рецептора (ОЯ) ген О2-рецептора дофамина (БК02) является одним из наиболее полно изученных; аномалии в гене ВКВ2 приводят к синдрому дефицита вознаграждения [8]. Синдром дефицита вознаграждения характеризуется от-
Таблица 3. Сравнительный анализ ОШ возникновения депрессии у мужчин 45—64 лет с различными полиморфизмами гена БЯБ2/ЛМКК1
Показатель ВД Нет депрессии
П % п %
Носители генотипа Т/С Носители генотипа С/С
Двусторонний тест Фишера
ОШ
95% ДИ
15
16
48,4 51,6
Х2=9,623; 1^=1; р=0,002 0,004 3,86 1,599-9,321
17
70
19,5 80,5
ВД СД
П % п %
Носители генотипа Т/С Носители генотипа С/С
Двусторонний тест Фишера
ОШ
95% ДИ
15
16
48,4 51,6
Х2=5,058; df=1; р=0,025 0,038 3,281 1,142-9,462
8 28
22,2 77,8
ВД Нет депрессии
П % п %
Носители аллеля Т Носители аллеля С
Двусторонний тест Фишера ОШ
95 % ДИ
15 47
24,2 75,8
Х2=6,721; df=1; р=0,01 0,019 2,637 1,244-5,590
19 157
10,8 89,2
р=0,025). У мужчин, носителей аллеля Т гена ВКВ2, ОШ возникновения ВД был выше (24,2%), чем у носителей аллеля С, которые чаще депрессией не страдали (89,2%;
сутствием обычных ощущений удовлетворения в результате нарушения «каскада вознаграждения мозга» из-за уменьшения количества дофаминовых рецепторов, приводящего
к недостаточному связыванию и снижению уровня внеклеточного дофамина, что влияет на настроение и тягу к поиску новизны [16]. В дополнение к наркомании, патологическим азартным играм и другим видам поведения, направленным на получение вознаграждения, ВКВ2 также ассоциирован с депрессией [17], что и побудило нас к поиску такой связи, тем более что в обследованной нами популяции мужчин 45-64 лет уровень депрессии был крайне высок. Наиболее широко изученным однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) является полиморфизм гена Р)№2/ШКК1 Тад1Л С32806Т (к 1800497) [3]. В некоторых исследованиях было показано, что у индивидов с минорным аллелем Тад1Л (аллель Т) отмечается пониженное связывание ВКВ2 в полосатом теле по сравнению с субъектами без аллеля Л1 [4]. Предполагается, что он косвенно участвует в экспрессии ВКВ2 или взаимодействует с другим ОНП гена ВКВ2 [5]. Как и в случае других мутаций ВКВ2, у носителей аллеля А1 наблюдается меньшая плотность рецепторов по сравнению с лицами, не имеющими такого аллеля [7], что и объясняет существующие функциональные различия у носителей аллеля А1, и связанная с ним психопатология, такая как депрессия у мужчин [18] и повышенный риск расстройств настроения [19, 20].
В изученной нами популяции гомозиготные носители аллеля Л1 (Т) не были широко представлены, однако наличие аллеля А1 (Т) у гетерозиготных мужчин чаще сопровождалось депрессией по сравнению с носителями двух аллелей С. Проведенный сравнительный анализ показал, что ОШ возникновения ВД у гетерозиготных носителей Т/С был
почти в 4 раза выше, чем у гомозиготных носителей С/С, у которых чаще депрессии не было; также у носителей генотипа Т/С ОШ возникновения ВД оказалось более чем в 3 раза выше, в отличие от носителей гомозиготного генотипа С/С, у которых чаще был СД. Также носители аллеля Тгена ВКВ2 имели в 2,6 раза больший ОШ возникновения высокого уровня депрессии, чем носители аллеля С, у которых депрессии чаще не выявлялось.
Заключение.
1. Распространенность депрессии в открытой популяции мужчин 45-64 лет составила 36,3% (ВД — 13,5% и СД — 22,8%).
2. У лиц с гетерозиготным генотипом Т/С ВД встречался чаще (48,4%), чем СД (21,6%); не было депрессии у 79,5% лиц с гомозиготным генотипом С/С. Аллель Тбыл более распространен у мужчин с ВД (24,2%), аллель С — у лиц без депрессии (89,2%).
3. ОШ развития большой депрессии оказался в 3,86 раза выше у носителей генотипа Т/С, чем у носителей генотипа С/С, у которых чаще депрессии не наблюдалось; также ОШ возникновения ВД было в 3,2 раза выше у носителей генотипа Т/С по сравнению с носителями генотипа С/С, у которых чаще был СД.
4. У носителей аллеля Т ОШ возникновения ВД был в 2,6 раза выше, чем у носителей аллеля С.
Работа выполнена в рамках бюджетной темы ГЗ № 0324-2018-0001, Рег. № АААА-А17-117112850280-2.
1. Baron M. Manic-depression genes and the new millennium: poised for discovery. Mol Psychiatry. 2002;7(4):342-58. doi: 10.1038/ sj.mp.4000998
2. Morley KI, Hall WD, Carter L. Genetic screening for susceptibility to depression: can we and should we? Aust N Z J Psychiatry. 2004 Jan-Feb;38(1-2):73-80. doi: 10.1111/j.1440-1614.2004.01300.x
3. Anderson MR, Miller L, Wickramaratne P, et al. Genetic Correlates of Spirituality/Religion and Depression: A Study in Offspring and Grandchildren at High and Low Familial Risk for Depression. Spiritual Clin Pract (Wash D C). 2017 Mar;4(1):43-63. doi: 10.1037/scp0000125.
4. Eisenstein SA, Bogdan R, Love-Gregory L, et al. Prediction of striatal D2 receptor binding by DRD2/ANKK1 TaqlA allele status. Synapse. 2016 0ct;70(10):418-31. doi: 10.1002/syn.21916. Epub 2016 Jun 17.
5. Noble EP. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003 Jan 1;116B(1):103-25. doi: 10.1002/ ajmg.b.10005
6. Gluskin BS, Mickey BJ. Genetic variation and dopamine D2 receptor availability: a systematic review and meta-analysis of human in vivo molecular imaging studies. Transl Psychiatry. 2016 Mar 1;6:e747. doi: 10.1038/ tp.2016.22.
ЛИТЕРАТУРА
7. Nemoda Z, Szekely A, Sasvari-Szekely M. Psychopathological aspects of dopaminergic gene polymorphisms in adolescence and young adulthood. Neurosci Biobehav Rev. 2011 Aug; 35(8):1665-86. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011. 04.002. Epub 2011 Apr 15.
8. Savitz J, Hodgkinson CA, Martin-Soelch C, et al. DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism (rs1800497) has opposing effects on D2/3 receptor binding in healthy controls and patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013 Oct;16(9): 2095-101. doi: 10.1017/S146114571300045X. Epub 2013 May 20.
9. Stapleton JA, Sutherland G, O'Gara C, et al. Association between DRD2/ANKK1 Taq1A genotypes, depression and smoking cessation with nicotine replacement therapy. Pharmacogenet Genomics. 2011 Aug;21(8): 447-53. doi: 10.1097/FPC.0b013e328347473a.
10. Elovainio M, Jokela M, KivimKki M, et al. Genetic Variants in the DRD2 Gene Moderate the Relationship Between Stressful Life Events and Depressive Symptoms in Adults: Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Psychosom Med. 2007 Jun;69(5):391-5.
doi: 10.1097/psy.0b013e31806bf365
11. UCL department of epidemiology and public health central and eastern europe research group HAPIEE Study. http://www.ucl.ac.uk/ easteurope/hapiee-cohort.htm
12. MONICA Monograph and Multimedia Sourcebook. Helsinki; 2003. 237 p.
13. Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, et al. C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) gene affects striatal DRD2 availability in vivo. Mol Psychiatry. 2004 Dec; 9(12):1060-1. doi: 10.1038/sj.mp.4001561
14. Бююль А, Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. Санкт-Петербург: DiaSofTOn; 2015. 608 с. [Byuyul' A, Tsefel' P. SPSS: iskusstvo obrabotki informatsii. Analiz sta-tisticheskikh dannykh i vosstanovlenie skrytykh zakonomernostei [SPSS: the art of information processing. The analysis of statistical data and hidden patterns restore]. Saint-Petersburg: DiaSoftYuP; 2015. 608 p.]
15. Pandis N. The chi-square test. Am JOrthod Dentofacial Orthop. 2016 Nov;150(5):898-899. doi: 10.1016/j.ajodo.2016.08.009.
16. Blum K, Kozlowski GP. Ethanol and neuro-modulator interactions: a cascade model of reward. In: Ollat H, Parvez S, Parvez H, editors. Alcohol and Behavior. Utrecht: VSP Press; 1990. P. 131-49.
17. Whitmer AJ, Gotlib IH. Depressive rumination and the C957T polymorphism of the DRD2 gene. Cogn Affect Behav Neurosci. 2012 Dec;12(4):741-7. doi: 10.3758/s13415-012-0112-z.
18. Roetker NS, Yonker JA, Lee C, et al. Multigene interactions and the prediction of depression in the Wisconsin Longitudinal Study. BMJ Open. 2012 Jul 2;2(4). pii: e000944.
doi: 10.1136/bmjopen-2012-000944. Print 2012.
19. Zhang W, Cao Y, Wang M, et al. The dopamine D2 receptor polymorphism (DRD2
TaqlA) interacts with maternal parenting in predicting early adolescent depressive symptoms: evidence of differential susceptibility and age differences. J Youth Adolesc. 2015 Jul;44(7): 1428-40. doi: 10.1007/s10964-015-0297-x. Epub 2015 May 5.
20. Zhang L, Hu L, Xin L, et al. The DRD2
rs1800497 polymorphism increase the risk of mood disorder: Evidence from an updated meta-analysis. J Affect Disord. 2014 Apr;158: 71-7. doi: 10.1016/j.jad.2014.01.015. Epub 2014 Feb 10.
Поступила 25.02.2019
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
