CC BY
20
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ассоциация показателей активности анкилозирующего спондилита в русской
популяции пациентов с ^7574865-полиморфизмом гена STAT4
Крылов М.Ю., Старкова А.С., Самаркина Е.Ю., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф.
ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
Семейные и близнецовые исследования показали наследственную природу анкилозирующего спондилита (АС), в основе которой лежит сильная ассоциация с лейкоцитарным антигеном HLA-B27. Однако только у 1—5% носителей HLA-B27 развивается АС, что указывает на существование других генетических маркеров, участвующих в формировании предрасположенности к этому заболеванию. В ряде ассоциативных и полногеномных исследований убедительно подтверждена роль гена STAT4. Этот ген кодирует белок — сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT-белок), который является фактором предрасположенности к развитию многих аутоиммунных заболеваний. Исследований, изучавших связь между STAT4-полиморфизмами с предрасположенностью к АС, не так много, и в русской популяции они отсутствуют.
Цель исследования — изучение возможной ассоциации rs7574865полиморфизма гена STAT4 с предрасположенностью к АС и активностью данного заболевания, определяемой по индексам BASDAI и ASDAS в русской популяции больных.
Пациенты и методы. Исследована когорта из 203 индивидов, включая 100 пациентов с АС (79 мужчин и 21 женщина) и 103 здоровых волонтеров (контроль). Оценивали возраст, пол, длительность и особенности дебюта АС, СОЭ и уровень СРБ. Активность заболевания определяли по BASDAI (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). Результаты и обсуждение. Показана достоверная связь между полиморфизмом гена STAT4 и уровнями СРБ и BASDAI и ASDASof6. Носители генотипа TT имели достоверно более высокие средние показатели активности по сравнению с носителями генотипов GG (р=0,001) и GT(р=0,005) для СРБ, BASDAI(р=0,0001 и р=0,009 соответственно) и ASDAScp6 (р=0,009 ир=0,001 соответственно). Высокая активность заболевания (BASDAI >4 и ASDASof6 >3,5) также была ассоциирована с высокой частотой аллеля Т(р=0,046 и р=0,004 соответственно). Значение rs7574865полиморфизма гена STAT4 в патогенезе аутоиммунных заболеваний подтверждает исследование, в котором показано, что аллель Тrs7574865гена STAT4усиливает тРНКтранскрипцию и экспрессию белка. Итальянские авторы показали связь минорного rs7574865аллеля Т с высоким риском развития артрита. Ранее нами была установлена связь аллеля Т с предрасположенностью к диффузной форме системной склеродермии, интерстициальному поражению легких, а также с повышенным уровнем антител к топоизомеразе I.
Выводы. В настоящем исследовании мы впервые показали достоверную ассоциацию полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с основными показателями активности АС — уровнем СРБ, BASDAI и ASDASofS. Изученный полиморфизм может являться новым генетическим маркером прогноза тяжести АС.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит; ген STAT4; к7574865-полиморфизм; С-реактивный белок; индексы активности BASDAI, ASDAS.
Контакты: Михаил Юрьевич Крылов; mekry@yandex.ru
Для ссылки: Крылов МЮ, Старкова АС, Самаркина ЕЮ и др. Ассоциация показателей активности анкилозирующего спондилита в русской популяции пациентов с rs7574865 полиморфизмом гена STAT4. Современная ревматология. 2019;13(2):55—60.
Association of ankylosing spondylitis activity indicators in a Russian population of patients with STAT4 rs7574865 gene polymorphism Krylov M.Yu., Starkova A.S., Samarkina E.Yu., Dubinina T.V., Erdes Sh.F.
V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Family and twin studies have shown that ankylosing spondylitis (AS) has a hereditary nature that is based on a strong association with the leukocyte antigen HLA-B27. However, only 1—5% of HLA-B27 carriers develop AS, which indicates that there are other genetic markers involved in the formation of a predisposition to this disease. A number of genome-wide association studies have convincingly confirmed the role of the STAT4 gene. This gene encodes the protein — the signal transducer and activator of transcription (STAT) protein, which is a predisposing factor for the development of many autoimmune diseases. There are not so many studies of the relationship of STAT4 polymorphisms to the predisposition to AS, and there are no these studies regarding the Russian population.
Objective: to study whether there is a possible association of STAT4 rs7574865gene polymorphism with the predisposition to AS and to assess the activity of this disease using BASDAI and ASDaAS scores in the Russian patient population.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Patients and methods. A cohort of203 individuals, including 100 patients (79 men and 21 women) with AS, and 103 healthy volunteers (a control group) was surveyed. Age, gender, duration, and specific features of AS onset, ESR, and CRP levels were assessed. BASDAI and ASDAS scores were calculated to evaluate disease activity.
Results and discussion. There was a significant relationship between STAT4 polymorphism and C-reactive protein (CRP) levels and BASDAI and ASDAS-CRP scores. The TTgenotype carriers had significantly higher mean activity indices compared to the GG (p=0.001) and GT (p=0.005) genotype carriers for CRP, BASDAI (p=0.0001 and p=0.009, respectively) and ASDAS-CRP (p=0.009 and p=0.001, respectively). High disease activity (BASDAI >4 and ASDAS-CRP >3.5) was also associated with the high frequency of the T allele (p=0.046 and p=0.004, respectively). The value of STAT4 rs7574865 gene polymorphism in the pathogenesis of autoimmune diseases is confirmed by a study in which the T allele in STAT4 rs7574865 enhances mRNA transcription and protein expression. Italian authors have shown that there is a relationship between the minor T allele of rs7574865 and the high risk of arthritis. We have previously established a relationship between the T allele and the predisposition to diffuse systemic scleroderma, interstitial lung damage, and elevated anti-topoi-somerase I antibody levels.
Conclusion. The present study has shown for the first time a significant association of STAT4 rs7574865polymorphism with the main AS activity indicators: CRP levels, BASDAI and ASDAS-CRP scores. The studied polymorphism may be a new genetic marker for predicting the severity of AS.
Keywords: ankylosing spondylitis; STAT4 gene; rs7574865polymorphism; C-reactive protein; activity indices BASDAI, ASDAS. Contact: Mikhail Yuryevich Krylov; mekry@yandex.ru
For reference: Krylov MYu, Starkova AS, Samarkina EYu, et al. Association of ankylosing spondylitis activity indicators in a Russian population of patients with STAT4 rs7574865 gene polymorphism. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2019;13(2):55-60.
DDI: 10.14412/1996-7012-2019-2-55-60
Ключевые положения:
1. Ген STAT4 участвует в формирование предрасположенности к анкилозирующему спондилиту (АС).
2. Установлена ассоциация аллеля rs7574865 T-полимор-физма гена STAT4 с активностью АС: уровнем СРБ, индексами BASDAI (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDASсрб (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score).
3. Аллель rs7574865 T является фактором риска активности и тяжести заболевания.
АС — хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1]. Заболевание проявляется воспалительной болью в спине (ВБС) и скованностью, которые могут приводить к выраженным функциональным нарушениям и ухудшению качества жизни. Частота АС в европейской популяции составляет 0,55%, в российской — 0,1%. АС редко встречается у африканцев и японцев. Заболевание чаще наблюдается у мужчин, соотношение мужчин и женщин — примерно 3:1 [2, 3], но, судя по последним данным, может приближаться к 2:1 и даже 1:1 при ранних формах [4].
Семейные и близнецовые исследования показали явную наследственную природу АС и его сильную ассоциацию с лейкоцитарным антигеном HLA-B27 [5]. В то же время только у 1—5% носителей HLA-B27 развивается АС [6, 7], что указывает на существование других генетических маркеров, участвующих в формировании предрасположенности к этому заболеванию [8].
Сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции (STAT-белки) являются потенциальными факторами, которые индуцируют транскрипцию своих генов-мишеней путем распознавания специфических консенсусных ДНК-последовательностей. Среди 6 описанных белков STAT наиболее интересен STAT4. Ген STAT4 картирован на хромосо-
ме 2q33 и экспрессируется в активированных периферических моноцитах крови, макрофагах и дендритных клетках в участках воспаления [9]. STAT4 передает сигналы, индуцируемые интерлейкином (ИЛ) 12, ИЛ23, и интерфероном-с (ИФНс), которые являются ключевыми цитокинами в развитии аутоиммунных заболеваний [10, 11]. Помимо этого, STAT4 играет основную роль в дифференциации и пролиферации Т-хелперов (Щ)1 и 1Ы7 [11]. Ряд ассоциативных и полногеномных исследований убедительно подтвердили роль гена STAT4 как фактора предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит (РА), синдром Шёгре-на, системная склеродермия [12—16]. Отсюда вытекает, что STAT4 ген также может играть важную роль в патогенезе АС. Ранее опубликованные данные, касающиеся ге7574865-по-лиморфизма STAT4 гена, показали повышенный риск развития разнообразных комплексных аутоиммунных заболеваний, таких как РА, в разных этнических популяциях [17—19]. Полиморфизм ге7574865 гена STAT4 представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (ОНП), связанный с заменой основания гуанина на тимин ^^"Г), функциональное значение которого остается неясным. В 3-м интро-не гена STAT4 обнаружено несколько ОНП, находящихся в неравновесном сцеплении с ге7574865, для которых подтверждено участие в регуляторных процессах [20].
Исследования связи полиморфизмов STAT4 с предрасположенностью к АС и фенотипами, определяющими активность заболевания, немногочисленны [21, 22], и в русской популяции такие работы не проводились.
Цель настоящего исследования — анализ ассоциации полиморфизма ге7574865 ^УГ) гена STAT4 с предрасположенностью к АС и активностью заболевания, определяемой по уровню СРБ в сыворотке, индексам BASDAI и ASDAS, в русской популяции больных.
Пациенты и методы. Исследована мультиэтническая когорта из 100 пациентов с АС (68 славян, 23 кавказца, 9 представителей других этносов), среди которых было 79 мужчин
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
и 21 женщина (соотношение 4:1), находившихся на лечении в клинике НИИР им. В. А. Насоновой с 2016 по 2017 г. Все пациенты были позитивны по HLA-B27, средний возраст составлял 39,6+10,9 года, средняя длительность заболевания — 241,7+113,7 нед. В контрольную группу включено 103 здоровых неродственных субъекта (персонал института), сопоставимых по полу и возрасту, без признаков спондилоартрита и других хронических воспалительных заболеваний. Диагноз АС соответствовал модифицированным Нью-Йоркским критериям [23]. Оценивали возраст, пол, длительность и особенности дебюта АС, СОЭ и уровень СРБ. Для оценки активности заболевания использовали индексы BASDAI и ASDAS. СОЭ определяли по Вестергрену, СРБ — высокочувствительным иммунонефелометрическим методом.
Исследование было одобрено этическим комитетом НИИР им. В.А. Насоновой, информированное согласие получено от всех больных.
Генотипирование ^7574865-полиморфизма гена STAT4. У всех участников при поступлении в клинику были взяты образцы венозной крови. У 100 больных и 103 неродственных здоровых лиц была выделена ДНК из свежих или замороженных образцов крови с помощью коммерческого набора «ГС-генетика» («ДНК Технология», Москва). Полиморфизм rs7574865 гена STAT4 изучен с использованием аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени. Дизайн праймеров и меченых зондов, их синтез и условия амплификации были разработаны «ЗАО СИНТОЛ» (Москва). 5% образцов ДНК пациентов, которые были случайным образом выбраны и повторно генотипиро-ваны, показали 100% конкордант-ность результатов.
Статистический анализ. Клинические фенотипы были представлены как дихотомические вариабельности. Нормальные распределения сравнивали, используя анализ варианс ANOVA post hoc или т-тест Стьюдента, и представляли как средние + стандартное отклонение (М+ö). Корреляционная связь между уровнем СРБ и категорийными клиническими вариабельностями была изучена с помощью параметрического метода Пирсона. Уровень р<0,05 считали статистически значимым. При малых значениях вариа-бельностей применяли двусторонний критерий Фишера. Различия в распределении частот генотипов между больными и контролем оценивали с помощью таблицы сопряжения 2 х 2 с использованием критерия х2. Для анализа данных применяли пакет программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc, Tulsa, USA).
Результаты. Характеристика больных АС представлена в табл. 1. Соотношение мужчин и женщин в нашей выборке составляло 4:1 и отличалось от соответствующего показателя в европейских популяциях больных АС. Возраст и длительность заболевания находились в пределах средних значений, наблюдаемых в Европе.
Частота генотипов и аллелей rs 7574865-полиморфизма гена STAT4. Распределение частоты генотипов и аллелей гена STAT4 в контроле и в группе больных АС и представлено в табл. 2.
ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 1. Характеристика больных АС
Показатель Значение
Мужчины/женщины, n 79/21
Возраст, годы, М+ö 39,6+10,9
Длительность заболевания, нед, М+ö 241,7+113,7
Начало заболевания, n (%):
с ВБС 53 (53)
с внеаксиального артрита 47 (47)
СИ, n (%):
III стадия 39 (39)
IV стадия 61 (61)
BASDAI, М+ö 5,2+2,2
ASDASсрб, М+ö 3,6+1,6
СОЭ мм/ч, М+ö 25,2+25,5
СРБ мг/л, М+ö 34,9+47,7 Примечание. СИ — сакроилиит.
Распределение частоты генотипов в группах контроля и пациентов находилось в согласии с законом Харди-Вайн-берга. Частота аллеля Т у пациентов с АС была повышена по сравнению с контролем, однако различия не достигали статистической значимости (28,0 и 20,4%, соответственно; р=0,073).
Корреляционный анализ. Корреляционный анализ Пирсона показал наличие отрицательной связи полиморфизма 8ТАТ4 G/T с ВБС в дебюте заболевания (г=-0,270; р=0,007).
Распределение частоты генотипов полиморфизма БТАТ4 О/Т в зависимости от дебюта АС. Выявлена достоверная связь между полиморфизмом БТАТ4 и особенностью дебюта АС (табл. 3). Пациенты, у которых первым симптомом была ВБС (группа А), имели достоверно более низкую частоту генотипа GT по сравнению пациентами группы Б, у которых ВБС не была первым симптомом АС (р=0,033). Не выявлено связи между полиморфизмом БТАТ4 и дебютом заболевания, когда первым симптомом АС был внеакси-альный артрит.
Распределение частоты генотипов полиморфизма БТАТ4 О/Т в зависимости уровня лабораторных и клинических показателей активности АС. При АС важными показателями активности являются СОЭ и СРБ. Наши исследования про-
Таблица 2. Распределение частоты генотипов и аллелей гена STAT4, n (%)
Группа обследованных GG Генотип GT TT Аллель G р T
Контрольная 65 (63,1) 34 (33,0) 4 (3,9) 164 (79,6) 42 (20,4)
п rm
Больные АС 51 (51.0) 42 (42.0) 7 (7,0) 144 (72.0) 56 (28,0)
Таблица 3. Ассоциация полиморфизма STAT4 G/T с дебютом заболевания, n (%)
Клинический фенотип дебюта GG Генотип GT TT p
Группа A (n=53) 30 (56,6) 17 (32,1) 6(11,3)
п im
Группа Б (n=47) 21 (44,7) 25 (53,2) 1 (2,1)
СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 2 ' 1 9 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 4. Ассоциация полиморфизма БТАТ4 О/Т
с показателями активности заболевания, М±6
Клинический Генотип P
фенотип GG1 GT2 ГГ3
СОЭ, мм/ч СРБ, мг/мл BASDAI ASDASсрб
20,2+23,7 20,5+30,8 4,5+2,0 3,2+1,4
29,4+27,6 45,8+52,1 5,5+2,2 3,7+1,5
36,8+18,5 74,7+81,8 7,8+0,9 5,5+1,7
Н/з
р3-1 = 0,001 р3-2 = 0,005 р3-1= 0,0001 р3-2 =0,009 1 = 0,009 р3-2 =0,0001
р
Примечание. Н/з — незначимо.
Таблица 5. Распределение частоты полиморфизма БТАТ4 О/Т у пациентов с АС в зависимости от степени активности по ЕАБВА1 и АББАБсрб, п (%)
Активность АС Генотип Частота Т-аллеля Р
GG GT ГГ
Активность по BASDAI:
умеренная <4 18 (64,3) 10 (35,7) 0 10 (17,8)
высокая >4 33 (45,8) 32 (44,4) 7 (9,7) 46 (31,9)
0,046
Активность по ASDASсрб:
умеренная <3,5 32 (61,1) 20 (38,9) 0 20 (19,2) 0,004
высокая >3,5 19 (39,6) 22 (45,8) 7 (14 ,6) 36 (37,5)
демонстрировали достоверную связь между полиморфизмом БТАТ4 и уровнем СРБ у пациентов с АС (табл. 4). Носители генотипа ТТ имели достоверно более высокий уровень СРБ (74,7+81,8 мг/л) по сравнению с носителями генотипов GG (20,5+30,8 мг/л; р=0,001) и GT (45,8+52,1 мг/л; р=0,005).
Частота генотипа ТТ была связана со значениями BASDAI и ASDASсрб. BASDAI у носителей генотипа ТТ (см. табл. 4) был значимо более высоким, чем у имевших генотипы GG и GT (7,8+0,9; 4,5+2,0 и 5,5+2,2; р=0,0001и р=0,009 соответственно). Носители ТТ-генотипа имели также значимо более высокий индекс ASDASсрб (5,5+1,7; 3,2+1,4 и 3,7+1,5; р=0,009 и р=0,0001 соответственно).
Распределение частоты генотипов полиморфизма БТАТ4 в группах пациентов с высокой и низкой активностью по ЕASDAI. Для оценки влияния изучаемого полиморфизма на клиническую активность АС по BASDAI все пациенты были разделены на группы с низкой (BASDAI <4; п=28) и высокой (BASDAI >4; п=72) активностью (табл. 5). Частота минорного Т-аллеля в группе с высокой активностью АС была значимо выше, чем в группе с низкой активностью (31,9 и 17,8% соответственно; р=0,046). Аналогичное распределение пациентов по ASDASсрб на группу с умеренной (ASDASсрб <3,5; п=52) и высокой (ASDASсрб >3,5; п=48) активностью также показало значимо повышенную частоту минорного аллеля в группе с высокой активностью (37,5 и 19,2% соответственно; р=0,004).
Не выявлено значимых различий по возрасту между носителями изученных генотипов полиморфизма БТАТ4. Не установлено связи данного полиморфизма с длительностью заболевания, стадией СИ и СОЭ.
Таким образом, настоящее исследование показало: повышенную частоту мутантного аллеля Т у пациентов с АС; наличие связи между полиморфизмом гена БТАТ4 и дебютом заболевания; ассоциацию частоты аллеля Т
ге7574865 гена БТАТ4 с высокой активностью АС.
Обсуждение. В патогенезе АС участвуют генетические, средовые и демографические факторы, однако генетический фон индивида остается главной детерминантой при этом заболевании. Эти данные получили подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях, в которых было доказано участие гена БТАТ4 в развитии многих аутоиммунных заболеваний [15—19]. STAT4 является важной сигнальной молекулой для ИЛ12, ИЛ23 и ИФНу, которые играют основную роль в их патогенезе [11]. У STAT4-дефицитных мышей был обнаружен нарушенный иммунитет [24]. STAT4 имеет важенейшее значение для функционирования клеток врожденного и адаптивного иммунитета.
Наши данные не подтвердили наличия значимой ассоциации полиморфизма ге7574865 гена БТАТ4 с предрасположенностью к АС (р=0,073).
В исследованиях, проведенных в китайской популяции с целью выявления связи полиморфизма ге7574865 гена БТАТ4 с предрасположенностью к АС, получены неоднозначные результаты [21, 22]. Одна группа авторов обнаружила связь полиморфизма ге7574865 гена БТАТ4 с предрасположенностью к АС [21] и показала, что Т-аллель ассоциирован с повышенным риском АС (аллель Т по сравнению с аллелем G: отношение шансов, ОШ 1,48; 95% доверительный интервал, ДИ 1,22—1,79; р<0,0001) в доминантной модели ^Т + ТТ-генотипы были также ассоциированы с риском развития АС; ОШ 1,56), но в рецессивной модели ТТ-генотип не был связан с предрасположенностью к АС. Другая группа китайских исследователей при изучении четырех полиморфизмов гена 8ТАТ4 (ге3077; к9277535; гб7453920 и гб7574865) у 400 пациентов с АС и 379 контрольных субъектов не нашла достоверных различий в частоте аллелей изученных полиморфизмов между больными АС и здоровым контролем [22]. Значение ге7574865 полиморфизма гена БТАТ4 в патогенезе аутоиммунных заболеваний подтверждает другое исследование [25]. Авторы показали, что Т-аллель ге7574865 гена БТАТ4 усиливает тРНК-транскрипцию и экспрессию белка. Наличие одной копии Т-аллеля связано с повышенными уровнями тРНК. У пациентов с генотипом ТТ выявлен более высокий уровень белка STAT4, чем у пациентов с генотипом GG. Носители не менее одного Т-аллеля ге7574865 характеризуются сниженным уровнем ИЛ6 по сравнению с GG-гомозиготами. Эти данные подтверждают, что присутствие ге7574865 Т-аллеля повышает STAT4 тРНК-транскрипцию и экспрессию белка, что может приводить к усилению сигнала молекул семейства STAT4.
В литературе мы не обнаружили исследований, посвященных изучению связи полиморфизма ге7574865 гена БТАТ4 с активностью АС. В работе итальянских коллег такая связь установлена для раннего артрита [26]. Авторы показа-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
ли ассоциацию минорного ге7574865 Т-аллеля с высоким риском развития артрита. Генотип ТТ ге7574865-полимор-физма соотносился с повышенной активностью заболевания (по DAS28) по сравнению с генотипом GG (р=0,044). Ранее нами было показано, что данный полиморфизм гена БТАТ4 связан с клиническими и серологическими фенотипами системной склеродермии [16]. Была установлена ассоциация ге7574865 Т-аллеля с предрасположенностью к диффузной форме системной склеродермии, интерстициально-му поражению легких, а также с повышенным уровнем антител к топоизомеразе I.
ЛИТЕР
ИССЛЕДОВАНИЯ
Выводы. В нашем исследовании впервые выявлена достоверная ассоциация полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с основными признаками активности АС — значениями СРБ, BASDAI и ASDASсрб. Изученный полиморфизм может являться новым генетическим маркером тяжести АС.
Важным ограничением настоящего исследования является относительно небольшая группа пациентов, что затрудняет интерпретацию связи между ST4T4-полиморфиз-мом и предрасположенностью к АС. Необходимы дальнейшие исследования в разных этнических популяциях и с большими выборками пациентов.
А Т У Р А _
susceptibility of rheumatoid arthritis in a northern Chinese Han subpopulation. Int J Rheum Dis. 2013 Apr;16(2):178-84. doi: 10.1111/1756-185X.12093.
16. Крылов МЮ, Ананьева ЛП, Конева ОА и др. Влияние полиморфизма rs7574865 (G/T) гена STAT4 на риск развития клинических и иммунологических фенотипов системной склеродермии в русской популяции больных: результаты пилотного исследования. Терапевтический архив. 2017;89(5):20-5. [Krylov MYu, Anan'eva LP, Koneva OA, et al. Effect of rs7574865 (G/T) gene STAT4 polymorphism on the risk of clinical and immunological phenotypes of systemic scleroderma in the Russian patient population: results of a pilot study. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(5): 20-5. (In Russ.)].
17. Mohamed RH, Pasha HF, El-Shahawy EE. Influence of TRAF1/C5 and STAT4 genes polymorphisms on susceptibility and severity of rheumatoid arthritis in Egyptian population. Cell Immunol. 2012;273(1):67-72. doi: 10.1016/j. cellimm.2011.11.005. Epub 2011 Dec 4.
18. Zervou MI, Sidiropoulos P, Petraki E, et al. Association of a TRAF1 and a STAT4 gene polymorphism with increased risk for rheumatoid arthritis in a genetically homogeneous population. Hum Immunol. 2008 Sep; 69(9):567-71. doi: 10.1016/j.humimm.2008. 06.006. Epub 2008 Jul 14.
19. Orozco G, Alizadeh BZ, Delgado-Vega AM, et al. Association of STAT4 with rheumatoid arthritis: a replication study in three European populations. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1974-80. doi: 10.1002/art.23549.
20. Sigurdsson S, Nordmark G, Garnier S, et al. A risk haplotype of STAT4 for systemic lupus erythematosus is over-expressed, correlates with anti-dsDNA and shows additive effects with two risk alleles of IRF5. Hum Mol Genet. 2008 Sep 15;17(18):2868-76. doi: 10.1093/hmg/ddn184. Epub 2008 Jun 25.
21. Liu Z, Zhang P, Dong J. Genetic variants of STAT4 are associated with ankylosing spondylitis susceptibility and severity in a Chinese Han population. Int J Clin Exp Med. 2014 Dec 15;7(12):5877-81. eCollection 2014.
1. Эрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-60. [Erdes ShF, Badokin VV, Bochkova AG, et al. On the terminology of spondyloarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):657-60. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660.
2. Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium (TASC), Reveille JD, Sims AM, Danoy P, et al. Genome-wide association study of ankylosing spondylitis identifies non-MHC susceptibility loci. Nat Genet. 2010 Feb;42(2):123-7.
doi: 10.1038/ng.513. Epub 2010 Jan 10.
3. Эрдес ШФ, Дубинина ТВ, Абдулганиева ДЭ и др. Клиническая характеристика анкилозирующего спондилита в реальной практике в России: результаты одномоментного многоцентрового неинтервенционного исследования ЭПИКА2. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил 1):10-4. [Erdes ShF, Dubinina TV, Abdulganieva DE, et al. Clinical characteristics of ankylosing spondylitis in real practice in Russia: results of the cross-sectional non-interventional trial EPICA2. Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1S):10-4. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2016-1S-10-14.
4. Эрдес ШФ, Румянцева ДГ, Смирнов АВ. Оценка прогрессирования аксиального спондилоартрита на ранних стадиях болезни в реальной клинической практике: возможности использования суммарного счета рентгенологического сакроилиита. Научно-практическая ревматология. 2018;56(4):461-5. [Erdes ShF, Rumyantseva DG, Smirnov AV. Evaluation of the progression of axial spondyloarthritis in the early stages of the disease in real clinical practice: the possibilities of using the summary score of radiographic sacroiliitis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(4):461-5.
(In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2018461-465
5. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the
environment. Arthritis Rheum. 1997 Oct; 40(10):1823-8. doi: 10.1002/1529-0131(199710)40:10<1823::AID-ART15>3.0.C0;2-1
6. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A, et al. Ankylosing spondylitis and HL-A 27. Lancet. 1973 Apr 28;1(7809):904-7.
7. Khan MA, Ball EJ. Genetic aspects of ankylosing spondylitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002 Sep;16(4):675-90.
8. Brown MA, Laval SH, Brophy S, Calin A. Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis.
Ann Rheum Dis. 2000 Nov;59(11):883-6. doi: 10.1136/ard.59.11.883
9. Frucht DM, Aringer M, Galon J, et al. Stat4 is expressed in activated peripheral blood monocytes, dendritic cells, and macrophages at sites of Th1-mediated inflammation. J Immunol. 2000 May 1; 164(9):4659-64. doi: 10.4049/ jimmunol.164.9.4659
10. Mathur AN, Chang HC, Zisoulis DG, et al. Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells. J Immunol. 2007 Apr 15;178(8):4901-7. doi: 10.4049/ jimmunol.178.8.4901
11. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, et al. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004 Dec;202:139-56.
doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00211.x
12. Harley JB, Alarcon-Riquelme ME, Criswell LA, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythe-matosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet. 2008 Feb;40(2):204-10.
doi: 10.1038/ng.81. Epub 2008 Jan 20.
13. Kobayashi S, Ikari K, Kaneko H, et al. Association of STAT4 with susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus ery-thematosus in the Japanese population. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1940-6. doi: 10.1002/art.23494.
14. Korman BD, Alba MI, Le JM, et al. Variant form of STAT4 is associated with primary Sjohgren's syndrome. Genes Immun. 2008 Apr;9(3):267-70. doi: 10.1038/gene. 2008.1. Epub 2008 Feb 14.
15. Zhao Y, Liu X, Liu X, et al. Association of STAT4 gene polymorphism with increased
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
22. Liu X, Yang B, Li L, et al. Association of HLA-DP/DQ and STAT4 polymorphisms with ankylosing spondylitis in Southwest China. Int Immunopharmacol. 2016 Oct; 39:10-15. doi: 10.1016/j.intimp.2016.06.033. Epub 2016 Jul 7.
23. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis
Rheum. 1984 Apr;27(4):361-8.
24. Nguyen KB1, Watford WT, Salomon R, et al. Critical Role for STAT4 Activation by Type 1 Interferons in the Interferon-y Response to Viral Infection. Science. 2002 Sep 20;297(5589):2063-6.
25. Lamana A, Lopez-Santalla M, Castillo-Gonzales R, et al. The Minor Allele of rs7574865 in the STAT4 Gene Is Associated with Increased mRNA and
Protein Expression. PLoS One. 2015 Nov 16;10(11):e0142683. doi: 10.1371/journal. pone.0142683. eCollection 2015. 26. Lamana A, Balsa A, Rueda B, et al. The TT Genotype of the STAT4 rs7574865 Polymorphism is Associated with High Disease Activity and Disability in Patients with Early Arthritis. PLoS One. 2012;7(8): e43661. doi: 10.1371/journal.pone.0043661 Epub 2012 Aug 24.
Поступила 8.04.2019
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
