CC BY
0ИЩЩЭ ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Ассоциация генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с восприимчивостью к торпидно-текущему туберкулезу легких
М.А. Алыменко*1,2, Р.Ш. Валиев1, Н.Р. Валиев1, Н.П. Балобанова2, А.В. Батищев2, И.Н. Трагира3, В.А. Липатов4, А.В. Полоников4, В.М. Коломиец4, С.Н. Волкова5, Г.С. Маль4, В.А. Рагулина4
1Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Казань, Россия;
2НОЧУ ВО «Московский финансово-промышленный университет «Синергия», Москва, Россия;
3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Россия; 5ФГБОУ ВО «Курский государственный аграрный университет им. И.И. Иванова», Курск, Россия
Аннотация
Обоснование. В настоящее время известно, что туберкулез легких (ТЛ) является мультифакториальным заболеванием, в формировании которого определенную роль играют как факторы внешней среды, так и генетические факторы.
Цель. Провести ассоциацию генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков - ФБК: NAT2 [590G>A (rsl 799930)], CYP2E1 [9896C>G (rs2070676)], ABCB1 [3435T>C (rs1045642)], GSTM1 (E/D) и GSTT1 (E/D) с восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ.
Материалы и методы. В исследование включили 123 человека с торпидно-текущим ТЛ. Выделение геномной ДНК осуществляли с помощью наборов реагентов Arrow Blood DNA 500 из цельной крови (на станции NorDiag Arrow). Далее проводили постановку полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием наборов реагентов для генотипирования SNPs.
Результаты. Показана ассоциация полиморфизмов генов ФБК с восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ, в том числе к определенным клиническим формам ТЛ.
Заключение. Установлено, что необходимо внедрение результатов генотипирования ФБК в практику врача-фтизиатра с целью формирования групп риска больных ТЛ, у которых имеется вероятность восприимчивости к данному заболеванию, что, возможно, в будущем обеспечит индивидуализированный подход к профилактике и лечению данных пациентов.
Ключевые слова: ферменты биотрансформации ксенобиотиков, хронический туберкулез легких, полиморфизм генов, восприимчивость Для цитирования: Алыменко М.А., Валиев Р.Ш., Валиев Н.Р., Балобанова Н.П., Батищев А.В., Трагира И.Н., Липатов В.А., Полоников А.В., Коломиец В.М., Волкова С.Н., Маль Г.С., Рагулина В.А. Ассоциация генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с восприимчивостью к торпидно-текущему туберкулезу легких. Consilium Medicum. 2024;26(3):193-198. DOI: 10.26442/20751753.2024.3.202659 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.
Информация об авторах / Information about the authors
Алыменко Максим Алексеевич - канд. мед. наук, ассистент каф. фтизиатрии и пульмонологии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО, доц. каф. общей биологии и фармации Университета «Синергия». E-mail: maxim.alymenko@gmail.com
Валиев Равиль Шамилович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. фтизиатрии и пульмонологии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО, гл. фтизиатр Приволжского федерального округа, засл. врач России и Республики Татарстан. E-mail: ravil.valiev@tatar.ru
Валиев Наиль Равилевич - канд. мед. наук, доц. каф. фтизиатрии и пульмонологии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: nailvaliev@yandex.ru
Балобанова Наталья Петровна - канд. биол. наук, доц., зав. каф. общей биологии и фармации Университета «Синергия». E-mail: Balobanova.np@yandex.ru
Батищев Александр Витальевич - канд. экон. наук, доц., зав. каф. искусственного интеллекта и анализа данных Университета «Синергия». E-mail: bat-a-v@yandex.ru
Трагира Ирина Николаевна - рук. Центра общей инфектологии ФГБУ НМИЦ ФПИ, гл. инфекционист Центрального федерального округа. E-mail: habicheva72@mail.ru
Липатов Вячеслав Александрович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. оперативной хирургии и топографической анатомии, зав. лаб. экспериментальной хирургии и онкологии научно-исследовательского института экспериментальной медицины ФГБОУ ВО КГМУ, проректор по научной работе и инновационному развитию. E-mail: drli@yandex.ru
Полоников Алексей Валерьевич - д-р мед. наук, проф., дир. научно-исследовательского института генетической и молекулярной эпидемиологии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: polonikov@rambler.ru
*Maxim A. Alymenko - Cand. Sci. (Med.), Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow Financial and Industrial University „Synergy". E-mail: maxim.alymenko@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7341-3648
Ravil Sh. Valiev - D. Sci. (Med.), Prof., Kazan State Medical Academy -Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: ravil.valiev@tatar.ru; ORCID: 0000-0001-8353-8655
Nail R. Valiev - Cand. Sci. (Med.), Kazan State Medical Academy -Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: nailvaliev@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-6702-6243
Natalya P. Balobanova - Cand. Sci. (Biol.), Moscow Financial and Industrial University „Synergy". E-mail: Balobanova.np@yandex.ru
Alexander V. Batishchev - Cand. Sci. (Econ.), Moscow Financial and Industrial University „Synergy". E-mail: bat-a-v@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4872-0608
Irina N. Tragira - Department Head, National Medical Research Center of Tuberculosis and Infectious Diseases. E-mail: habicheva72@mail.ru; ORCID: 0000-0001-6370-779X
Viacheslav A. Lipatov - D. Sci. (Med.), Prof., Kursk State Medical University. E-mail: drli@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-6121-7412
Alexey V. Polonikov - D. Sci. (Med.), Prof., Kursk State Medical University. E-mail: polonikov@rambler.ru; ORCID: 0000-0001-6280-247X
ORIGINAL ARTICLE
Association of genotypes of biotransformation enzymes with susceptibility to chronic pulmonary tuberculosis
Maxim A. Alymenko*12, Ravil Sh. Valiev1, Nail R. Valiev1, Natalya P. Balobanova2, Alexander V. Batishchev2, Irina N. Tragira3, Viacheslav A. Lipatov4, Alexey V. Polonikov4, Vladislav M. Kolomiets4, Svetlana N. Volkova5, Galina S. Mal4, Vera A. Ragulina4
1Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan, Russia;
2Moscow Financial and Industrial University „Synergy", Moscow, Russia;
3National Medical Research Center of Tuberculosis and Infectious Diseases, Moscow, Russia;
4Kursk State Medical University, Kursk, Russia;
5Ivanov Kursk State Agrarian University, Kursk, Russia
Abstract
Background. Now it is well-known that the pulmonary tuberculosis is a multifactorial disease in which forming a certain role belongs as factors external the environment, and genetic to factors.
Aim. In this study, the association of genes of xenobiotic biotransformation enzymes: NAT2 [590G>A (rs1799930)], CYP2E1 [9896C>G (rs2070676)], ABCB1 [3435T>C (rs1045642)], GSTM1 (E/D) and GSTT1 (E/D) with susceptibility to torpid pulmonary tuberculosis was carried out. Materials and methods. 123 people suffering from torpid pulmonary tuberculosis were included in the study. Genomic DNA was isolated using Arrow Blood DNA 500 reagent kits from whole blood (at the NorDiag Arrow station). Next, the polymerase chain reaction was staged in real time using sets of reagents for SNPs genotyping.
Results. The study showed an association of gene polymorphisms of xenobiotic biotransformation enzymes with susceptibility to torpid pulmonary tuberculosis, including certain clinical forms of pulmonary tuberculosis.
Conclusion. During the conducted research it was established that implementation of results of genotyping of enzymes of biotransformation of xenobiotics in practice of the doctor of the phthisiatrician for the purpose of forming of risk groups of suffering from tuberculosis lungs which have a susceptibility probability to this disease that perhaps in the future will provide the individualized approach to prevention and treatment of these patients is necessary.
Keywords: enzymes of biotransformation of xenobiotics, chronic pulmonary tuberculosis, polymorphism of genes, susceptibility For citation: Alymenko MA, Valiev RSh, Valiev NR, Balobanova NP, Batishchev AV, Tragira IN, Lipatov VA, Polonikov AV, Kolomiets VM, Volkova SN, Mal GS, Ragulina VA. Association of genotypes of biotransformation enzymes with susceptibility to chronic pulmonary tuberculosis. Consilium Medicum. 2024;26(3):193-198. DOI: 10.26442/20751753.2024.3.202659
Введение
Туберкулез является распространенной инфекцией. По данным Всемирной организации здравоохранения, 1/3 населения земного шара инфицирована микобактериями туберкулеза. Ежегодно им заболевают 10 млн человек, умирают 1,2 млн и еще 208 тыс. - от коинфекции туберкулез/ВИЧ [1].
На современном этапе большое внимание уделяют генетической предрасположенности к развитию ряда заболеваний, в том числе обусловленной воздействием опасных химических веществ на различные системы детоксикации.
Активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), в частности изоферментов цитохрома Р450 и ферментов II фазы биотрансформации (Ы-ацетилтрансфера-зы, глутатион-8-трансферазы), в возникновении нежелательных реакций при химиотерапии туберкулеза, в первую очередь гепатотоксических [2].
В настоящее время проводят исследования влияния полиморфизмов генов, регулирующих процессы биотрансформации, на развитие мультифакториальных заболеваний, которые могут быть спровоцированы действием
Коломиец Владислав Михайлович - д-р мед. наук, проф. каф. клинической иммунологии, аллергологии и фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: vlacom@mail.ru
Волкова Светлана Николаевна - д-р с.-х. наук, проф., зав. каф. физико-математических дисциплин и информатики ФГБОУ ВО «КГАУ им. И.И. Иванова». E-mail: volkova_47@mail.ru
Маль Галина Сергеевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей фармакологии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: mgalina.2013@mail.ru
Рагулина Вера Алексеевна - канд. биол. наук, доц. каф. биологической химии ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: lev.ivanowa@yandex.ru
внутренних и внешних факторов, в том числе химическим воздействием. Несмотря на многочисленные исследования в области генетики инфекционных заболеваний, многие аспекты функционирования генов, определяющих развитие защитных реакций при внедрении патогена, остаются до конца не установленными [3, 4].
Имеющиеся данные о сложном механизме процессов биотрансформации и ее генетическом регулировании требуют уточнения ее роли в системе поддержания гомеостаза организма в сочетании с другими защитными механизмами.
Разнообразные токсические вещества и продукты их биотрансформации оказывают влияние на различные звенья иммунной системы, поэтому сведения об иммунотроп-ных свойствах ксенобиотиков и защитной роли звеньев иммунитета в реализации токсических эффектов ксенобиотиков активно изучаются.
Исследованиями ряда ученых сформулирована концепция функционального единства механизмов иммунологического и химического гомеостаза, связанных с функциями печени и других барьерных органов. В процессе защиты организма от чужеродных химических соединений возни-
Vladislav M. Kolomiets - D. Sci. (Med.), Prof., Kursk State Medical University. E-mail: vlacom@mail.ru; ORCID: 0009-0002-2042-4460
Svetlana N. Volkova - D. Sci. (Agric.), Prof., Ivanov Kursk State Agrarian University. E-mail: volkova_47@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7247-2432
Galina S. Mal - D. Sci. (Med.), Prof., Kursk State Medical University. E-mail: mgalina.2013@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2723-781X
Vera A. Ragulina - Cand. Sci. (Biol.), Kursk State Medical University. E-mail: lev.ivanowa@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-9461-9255
Рис. 1. Распределение больных ТЛ по полу в исследуемой группе.
100
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Мужчины
Женщины
кают сопряженные реакции двух типов: индукция синтеза микросомальных монооксигеназ печени и индукция синтеза специфических антител, связывающих ксенобиотики.
При воздействии ксенобиотиков зачастую выявляется нарушение специфического и неспецифического иммунитета. На отдельных производствах сенсибилизацию к производственным аллергенам отмечали практически у всех работников, она характеризовалась гиперчувствительностью замедленного, немедленного или смешанного типов [5].
Ксенобиотики и продукты их биотрансформации (в печени, легких, коже, лимфоцитах) оказывают прямое воздействие на иммуноциты и их предшественники, вплоть до полипотентной стволовой кроветворной клетки. Некоторые обладают аллергенным действием (в качестве антигена - гаптена): взаимодействуют с белками крови и других тканей с образованием комплекса, который действует на иммуноциты и другие клетки, участвующие в иммунной реакции [6].
Генотип СУР1Л1*1/*У полиморфного локуса 11е462Уа1 гена СУР1Л1 является маркером пониженного риска развития инфильтративного туберкулеза легких - ИТЛ (отношение шансов - ОШ 0,39, 95% доверительный интервал 0,17-0,86), тогда как нулевой генотип СБТМ1*0/*0 гена ОБТМ1 является фактором, предрасполагающим к развитию ИТЛ (ОШ 2,74; 95% доверительный интервал 1,66-4,52) [7].
Действие токсиканта вызывает нарушение клеточного иммунитета, а именно сбой в поглощении, переработке, представлении его с молекулами главного комплекса ги-стосовместимости класса II, такими как -лимфоциты, продуцирующие интерферон у и другие цитокины, предшественники Т-киллеров, регуляторные Т-лимфоциты. Кроме того, токсикант нарушает функцию Т-киллеров, осущест-
вляющих цитотоксическую реакцию. Причиной вторичных (в том числе постинтоксикационных) иммунодефи-цитных состояний может быть повреждение структуры ДНК лимфоцитов и/или процессов репарации ДНК под влиянием ксенобиотиков и их метаболитов. Реализация иммунотоксического (иммунотропного) эффекта ксенобиотиков и их метаболитов разнообразна [8].
Прямое действие химических веществ на иммунную систему сочетается с опосредованным их влиянием через нервную и эндокринную системы на факторы неспецифической резистентности организма, морфофункциональные структуры специфического иммунитета.
На основании вышеизложенного представлялось интересным изучить влияние полиморфизмов генов ФБК на восприимчивость к торпидно-текущему ТЛ.
Цель - исследовать ассоциацию генотипов ФБК: NAT2 [590G>A (rs1799930)], CYP2E1 [9896C>G (rs2070676)], ABCB1 [3435T>C (rs1045642)], GSTM1 (E/D) и GSTT1 (E/D) с восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ и его клиническим формам.
Материалы и методы
Группа исследования представлена 123 пациентами с тор-пидно-текущим ТЛ в возрасте от 18 до 65 лет, которые получали интенсивную фазу химиотерапии. Критерием исключения из исследования стали тяжелые сопутствующие заболевания (злокачественные новообразования, системные заболевания кровеносной системы, сердечно-легочная и почечная недостаточность в стадии декомпенсации, резкое истощение, анемия, тиреотоксикоз, психические заболевания).
В ходе исследования соблюдены этические нормы и правила (протокол №04/05 от 27.05.2021 заседания Комитета по этике КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО).
В группе преобладали лица мужского пола - 92 (74,8%) человека (рис. 1). Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 46,5 года.
В исследовании преобладал фиброзно-кавернозный ТЛ (ФКТЛ) - 50% и диссеминированный ТЛ (ДТЛ) - 32%, на долю ИТЛ и очагового ТЛ (ОТЛ) пришлось 16% и 2% соответственно (рис. 2).
Генотипирование пациентов проводили в иммуногене-тической лаборатории ООО «Томограф» (Курск, Россия). Для проведения молекулярно-генетических исследований у 123 человек взята из вены цельная кровь в пробирку с ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой). Выделение геномной ДНК из цельной крови осуществляли с помощью наборов реагентов Arrow Blood DNA 500 (на станции NorDiag Arrow). Далее проводили постановку полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием наборов реагентов для генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs): NAT2 [590G>A (rs1799930)], CYP2E1 [9896C>G (rs2070676)], ABCB1 [3435T>C (rs1045642)], GSTM1 (E/D), GSTT1 (E/D). Постановку проводили согласно протоколу производителя реагентов. Контроль качества результатов генотипирования осуществляли путем случайного, «слепого», отбора 123 пациентов и повторного генотипирования отобранных образцов ДНК по исследуемым полиморфным вариантам генов методом ПЦР в режиме реального времени (по одной ПЦР-плашке для каждого SNP). Сопоставление данных первичного и «контрольного» генотипирования показало 100% воспроизводимость результатов. Ассоциации аллелей и генотипов с восприимчивостью к торпидно-текуще-му ТЛ оценивали с помощью ОШ. Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием программных пакетов SPSS Statistica 26.
Результаты
В проведенных нами ранее исследованиях установлено, что генотип del/del (D/D) гена GSTM1 статистически значи-
Таблица 1. Частоты аллелей полиморфизмов генов ФБК у больных торпидно-текущим ТЛ в сравнении с европейской популяцией
Ген Полиморфизм (rs ID) Аллель Частоты аллелей Уровень значимости различий в частотах аллелей, р
больные торпидно-текущим туберкулезом (n=123) контрольная группа (n=746) европейская популяция (n=1006)
n Частота аллеля
NAT2 590G>A (rs1799930) G 123 0,711 0,757 0,718 0,2
A 0,289 0,243 0,282
CYP2E1 9896C>G (rs2070676) C 123 0,947 0,971 0,872 0,25
G 0,053 0,029 0,128
ABCB1 3435T>C (rs1045642) T 123 0,496 0,543 0,518 0,24
C 0,504 0,457 0,482
Таблица 2. Распределение частот генотипов ФБК у жителей Курской области
Ген Полиморфизм (rs ID) Генотипы Распределение генотипов Уровень гетерозиготности1 Р2
абс. % Ho He
NAT2 590G>A (rs1799930) GG 64 48,4 0,422 0,39 0,51
GA 52 42,2
AA 7 9,4
CYP2E1 9896C>G (rs2070676) CC 110 0,947 0,053 0,10 0,63
CG 13 0,053
TT 28 22,8
ABCB1 3435T>C (rs1045642) TC 66 53,7 0,537 0,50 0,13
CC 29 23,6
1Н0 - наблюдаемая и Не - ожидаемая гетерозиготность. Достигнутый уровень значимости точного теста Фишера для равновесия Харди-Вайнберга.
мо ассоциировался с повышенным риском развития ТЛ, тогда как носительство генотипа del/del (D/D) гена GSTT1 ассоциировано с пониженным риском развития этого заболевания, в то время как полиморфизм 3435T>C ABCB1 (генотип ТС) ассоциировался с повышенной восприимчивостью к ТЛ [9]. Мы проанализировали ассоциации аллельных вариантов генов ФБК и цитокинов с предрасположенностью к формированию деструкции в легочной ткани у больных с впервые выявленным ТЛ. Показано, что отсутствие деструктивных изменений в 89,5% случаев ассоциировалось с носительством генотипа EE (отсутствие делеции) гена GSTM1 (p<0,0001), в то время как генотип DD (наличие делеции) гена GSTM1 в 56,1% случаев статистически значимо (p<0,0001) ассоциировался с наличием деструктивных изменений в легких [9, 10].
Полученные результаты свидетельствуют, что носитель-ство определенных генотипов ферментов метаболизма ксенобиотиков может оказывать существенное влияние на восприимчивость к возникновению ТЛ.
В исследуемой популяции проанализированы частоты аллелей 3 полиморфных вариантов генов ФБК. Использовали гомогенную по этническому составу популяционную выборку неродственных индивидов славянских национальностей (преимущественно русских), проживающих на территории Курской области, общей численностью 869 индивидов. Данная выборка включала пациентов с торпид-но-текущим ТЛ (n=123) и популяционную выборку относительно здоровых индивидов из биобанка НИИ генетической молекулярной эпидемиологии ФГБОУ ВО КГМУ (n=746), собранную за период с 2003 по 2017 г. в рамках проводившихся ранее генетико-эпидемиологических исследований различных мультифакториальных заболеваний.
В табл. 1 представлены частоты аллелей полиморфизмов генов ФБК и цитокинов у жителей Курской области в сравнении с европейской популяцией согласно данным dbSNP.
Как видно из представленных в табл. 1 данных, частоты аллелей полиморфных вариантов генов CYP2E1, NAT2 590G>A (rs1799930) и ABCB1 3435T>C (rs1045642) сопоставимы с таковыми в европейских популяциях.
Распределение частот генотипов исследуемых генов и их соответствие популяционному равновесию Харди-Вайн-берга проводили также в объединенной популяционной выборке Курской области. В табл. 2 представлены данные по распределению частот генотипов ФБК у жителей Курской области, которые показывают, что полиморфизм исследуемых генов ФБК у жителей Курской области характеризуется широким аллельным разнообразием - уровень наблюдаемой гетерозиготно сти варьировал от Но=0,053 для полиморфизма 9896С>О (^2070676) гена СУР2Б1 до Ц=0,537 для полиморфизма 3435Т>С (ге1045642) гена ЛБСБ1.
В табл. 3 представлены результаты анализа ассоциации генотипов ФБК с риском развития торпидно-текущего ТЛ у жителей Курской области. В ходе исследования выявлены статистически значимые ассоциации генотипа ЕЕ гена ОБТМ1 с пониженной восприимчивостью к торпидно-те-кущему ТЛ (р<0,0001). Генотип СО 9896С>О (ге2070676) гена СУР2Б1 ассоциировался с повышенной восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ (р=0,04).
В дальнейшем стало интересно провести анализ ассоциации генотипов ФБК с формированием клинических форм торпидно-текущего ТЛ (табл. 4).
В ходе исследования показано, что генотип DD гена ОБТМ1 статистически значимо ассоциируется с предрасположенностью к ИТЛ, ДТЛ, ФКТЛ, в то время как генотип ЕЕ данного гена ассоциирован с восприимчивостью к ИТЛ, ДТЛ, ФКТЛ. Генотип ЕЕ гена ОБТТ1 статистически значимо ассоциирован с формированием ДТЛ, ФКТЛ, в то время как генотип DD данного гена - с ДТЛ и ФКТЛ (см. табл. 4). Генотип ОО гена СУР2Б1 статистически значимо ассоциирован с формированием ДТЛ, ФКТЛ, в то время как генотип СС - с ДТЛ и ФКТЛ (см. табл. 4).
Заключение
Туберкулез, как и большинство инфекционных болезней, является мультифакториальным заболеванием. В формировании восприимчивости к ТЛ большую роль играют генетические факторы. Так, количество новых генов-кандидатов восприимчивости к ТЛ постоянно увеличива-
Таблица 3. Анализ ассоциации генотипов ФБК с предрасположенностью к торпидно-текущему ТЛ
Ген SNP D Генотип Частоты генотипов р-уровень
больные торпидно-текущим ТЛ контрольная группа
абс. % абс. %
GSTMl E/D EE 50 40,7 361 48,4 0,11
DD 73 59,3 385 51,6
GSTTl E/D EE 107 87,0 383 38,5 <0,0001
DD 16 13,0 616 61,5
NAT2 590G>A (rs1799930) GG 64 51,0 361 48,4 0,45
GA 52 42,3 315 42,2
AA 7 5,7 70 9,4
CYP2El 9896C>G (rs2070676) CC 110 89,4 703 94,4 0,04
CG 13 10,6 41 5,5
GG 0 - 1 0,1
ABCBl 3435T>C (rs1045642) TT 28 22,8 223 29,9 0,13
TC 66 53,7 364 48,8
CC 29 23,6 159 21,3
Таблица 4. Ассоциация генотипов ФБК у больных торпидно-текущим ТЛ с предрасположенностью к определенным клиническим формам
Ген SNP D Генотип Клинические формы ТЛ Контрольная группа
ОТЛ ИТЛ ДТЛ ФКТЛ
GSTMl E/D EE, абс. 1 5* 13* 20** 384
% 50 25 35,7 42,4 51,5
DD, абс. 1 15* 27* 41** 362
% 50 75 64,3 57,6 48,5
GSTTl E/D EE, абс. 1 17 38* 41** 615
% 100 88 95,7 75 82,4
DD, абс. 1 3 2* 20** 131
% 0 12 4,3 25 17,6
NAT2 590G>A (rs1799930) GG, абс. 1 8 20 35 361
% 50 34,8 61,4 50 48,4
GA, абс. 0 10 17 26 315
% 0 52,2 31,8 50 42,2
AA, абс. 1 2 3 0 70
% 50 13 6,8 0 9,4
CYP2El 9896C>G (rs2070676) CC, абс. 1 3 9** 15** 223
CG, абс. 0 12 20,5 28,8 29,9
GG, абс. 1 13 22** 31** 364
ABCBl 3435T>C (rs1045642) TT, абс. 100 72 59,1 42,3 48,8
% 0 4 9 15 159
TC, абс. 0 16 20,5 28,8 21,3
% 2 20 30 53 703
CC, абс. 0 0 10 8 42
% 0 0 0 0 1
*р<0,05, **р<0,01.
ется. Предполагается, что генетические факторы участвуют в восприимчивости и устойчивости к микробным агентам. ФБК представляют собой сформировавшийся в процессе эволюции механизм адаптации организма к воздействию экзогенных и эндогенных веществ.
Таким образом, генетически детерминированные различия в скорости деградации различных экзогенных и эндогенных веществ могут лежать в основе разной восприимчивости к ТЛ, что может иметь клиническое значение при разработке программ по профилактике, раннему выявлению и лечению торпидно-текущего ТЛ.
Выводы
1. Частота вариантного аллеля 9896G полиморфизма rs2070676 гена CYP2E1 в 4 раза ниже в курской популяции в сравнении со среднеевропейской частотой аллеля. В то же время частоты аллелей полиморфных вариантов генов ФБК, таких как NAT2 590G>A (rs1799930) и ABCB1 3435T>C (rs1045642), сопоставимы с таковыми в европейских популяциях.
2. Полиморфизм исследуемых генов ФБК у жителей Курской области характеризуется широким аллель-ным разнообразием. Уровень наблюдаемой гетерози-
готности варьировал от Ho=0,053 для полиморфизма 9896C>G (rs2070676) гена CYP2E1 до Ho=0,537 для полиморфизма 3435T>C (rs1045642) гена ABCB1.
3. Генотип EE гена GSTM1 ассоциировался с пониженной восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ (р<0,0001).
4. Генотип СС гена 9896C>G (rs2070676) CYP2E1 ассоциировался с повышенной восприимчивостью к торпид-но-текущему ТЛ (р=0,04).
5. Генотип DD гена GSTM1 статистически значимо ассоциируется с формированием ИТЛ, ДТЛ и ФКТЛ.
6. Генотип GG гена CYP2E1 статистически значимо ассоциирован с формированием ДТЛ и ФКТЛ.
7. Целесообразно внедрить генотипирование ФБК в практику врача-фтизиатра с целью формирования групп риска больных ТЛ по вероятности восприимчивости к данному заболеванию, что, возможно, в будущем обеспечит индивидуализированный подход к профилактике и лечению данных пациентов и станет предметом наших дальнейших исследований.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен на заседании Комитета по этике КГМА -филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО (№04/05 от 27.05.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education (№04/05 dated 27.05.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
Литература/References
1. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации. 2022 г. [Tuberkulez u vzroslykh. Klinicheskie rekomendatsii. 2022 g. (in Russian)].
2. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(4):6-12 [Mozhokina GN, Kazakov AV, Elistratova NA, Popov SA. Biotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases. 2016;94(4):6-12 (in Russian)]. DOI:10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12
3. Белушкина Н.Н., Чемезов А.С., Пальцев М.А. Генетические исследования мультифакториаль-ных заболеваний в концепции персонализированной медицины. Профилактическая медицина. 2019;22(3):26-30 [Belushkina NN, Chemezov AS, Pal'tsev MA. Genetic studies of multifactorial diseases in the concept of personalized medicine. Profilakticheskaya Meditsina. 2016;94(4):6-12 (in Russian)]. D0I:10.17116/profmed20192203126
4. Ozhegova DS, Freidin MB, Pusyrev VP. Using the bioinformatic tools to choose the SNPs with highly possible phenotypic effect. Eur J Hum Gen. 2008;16:397.
5. Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм. СПб. 2017 [Rembovskii VR, Mogilenkova LA. Protsessy detoksikatsii pri vozdeistvii khimicheskikh veshchestv na organizm. Saint Petersburg. 2017 (in Russian)].
6. Щербо С.Н., Щербо Д.С., Соколова Н.А., и др. Генетическая предрасположенность и устойчивость к некоторым инфекционным заболеваниям. IV. Туберкулез. Медицинский алфавит. 2022;1(6):7-10 [Shcherbo SN, Shcherbo DS, Sokolova NA. Genetic predisposition and resistance to certain infectious diseases. IV. Tuberculosis. Medical alphabet. 2022;1(6):7-10 (in Russian)]. D0I:10.33667/2078-5631-2022-6-7-10
7. Юнусбаева М.М., Карунас А.С., Бикмаева А.Р., и др. Исследование полиморфных локусов ряда генов цитокинов (TNFA, IL1B, IL1RA) и генов детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2E1, GSTM1) у больных инфильтративным туберкулезом легких. Пульмонология. 2008;(3):59-63 [Yunusbaeva MM, Karunas AS, Bikmaeva AR, et al. Genetic analysis of polymorphic loci of cytokine genes (TNFA, IL1B, IL1RA) and genes of detoxification (CYP1A1, CYP2E1, GSTM1) in patients with infiltrative pulmonary tuberculosis. Pulmonologiya. 2008;(3):59-63 (in Russian)]. D0I:10.18093/0869-0189-2008-0-3-59-63
8. Забродский П.Ф., Мандыч В.Г. Иммунотоксикология ксенобиотиков: монография. Саратов. 2007 [Zabrodskii PF, Mandych VG. Immunotoksikologiia ksenobiotikov: мonografiia. Saratov. 2007 (in Russian)].
9. Алыменко М.А., Валиев Р.Ш., Валиев Н.Р., и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и цитокинов с деструкцией легочной ткани у больных туберкулезом. Туберкулез и болезни легких. 2022;100(8):25-30 [Alymenko MA, Valiev RSh, Valiev NR, et al. Association of Polymorphic Gene Variants of Xenobiotic Biotransformation Enzymes with Lung Tissue Destruction in Tuberculosis Patients. Tuberculosis and Lung Diseases. (in Russian)]. D0I:10.21292/2075-1230-2022-100-8-25-30
10. Алыменко М.А., Валиев Р.Ш., Полоников А.В., и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с восприимчивостью к заболеваемости туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких. 2022;100(6):17-22 [Alymenko MA, Valiev RSh, Polonikov AV, et al. Association of polymorphic gene variants of xenobiotic biotransformation enzymes with susceptibility to pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases. 2022;100(6):17-22 (in Russian)]. D0I:10.21292/2075-1230-2022-100-6-17-22
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.12.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 25.04.2024
omnidoctor.ru
