CC BY
0
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ■
Ассоциация экспрессии генов лигандов иммунных контрольных точек с послеоперационной выживаемостью больных раком желудка
Мансорунов Д.Ж.1, Кипкеева Ф.М.1, Никулин М.П.2, Алимов А.А.1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», 115522, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 115522, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Экспрессия ингибиторных лигандов и рецепторов иммунных контрольных точек в опухоли, как правило, ассоциирована с опухолевой прогрессией, а уровень экспрессии также может рассматриваться в качестве прогностического маркера.
Цель - изучение ассоциации экспрессии генов ингибиторных лигандов иммунных контрольных точек с общей выживаемостью после хирургического лечения рака желудка (РЖ). Материал и методы. Исследованы парные образцы РЖ (опухоль/норма) от 68 пациентов, которым было проведено хирургическое лечение. Уровень относительной экспрессии генов CD274, CD276, PVR, CEACAM1, LGALS3, LGALS9 был определен с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени. Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана-Майера и модели пропорциональных рисков Кокса.
Результаты. Установлено, что с 3-летней послеоперационной общей выживаемостью больных РЖ ассоциированы стадия по системе TNM (p=0,026), метастазирование в регионарных лимфоузлах (p=0,004), глубина инвазии (p=0,025), степень дифференцировки (p=0,048), а также тип по классификации Lauren (p=0,043). Кроме того, обнаружено, что с выживаемостью связана экспрессия гена PVR (p=0,026). Повышенная экспрессия PVR ассоциирована с лучшей выживаемостью (0Р=0,29; 95% ДИ 0,09-0,98; p=0,047); для остальных исследованных генов ассоциации не обнаружено. Заключение. На основании проведенного исследования экспрессии генов ингибиторных лигандов иммунных контрольных точек было выявлено, что повышенная экспрессия гена PVR является потенциальным маркером хорошего прогноза для оперированных пациентов с диагнозом «рак желудка».
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Мансорунов Д.Ж., Кипкеева Ф.М., Никулин М.П., Алимов А.А. Ассоциация экспрессии генов лигандов иммунных контрольных точек с послеоперационной выживаемостью больных раком желудка // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2024. Т. 12, № 2. С. 57-63. DOI: https://doi. org/10.33029/2308-1198-2024-12-2-57-63
Статья поступила в редакцию 21.03.2024. Принята в печать 14.05.2024.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Мансорунов Данзан Жаргалович -кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний ФГБНУ «МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова» (Москва, Российская Федерация) E-mail: gah3ah@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1561-2504
Ключевые слова:
ген; экспрессия; рак желудка; иммунные контрольные точки; прогноз; выживаемость
Association of immune checkpoint ligand gene expression with postoperative survival in gastric cancer
Mansorunov D.Zh.1, Kipkeeva F.M.1, Nikulin M.P.2, Alimov A.A.1
1 Research Centre for Medical Genetics, 115522, Moscow, Russian Federation
2 N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of the Russian Federation, 115478, Moscow, Russian Federation
OORRESPONDENCE
Danzan Zh. Mansorunov -MD, Junior Researcher, Laboratory of Molecular Genetics of Complex Inherited Diseases, Research Centre for Medical Genetics (Moscow, Russian Federation) E-mail: gah3ah@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1561-2504
Keywords:
gene; expression; gastric cancer; immune checkpoint; prognosis;
survival
Abstract
Expression of inhibitory ligands and receptors of immune checkpoints in tumors is generally associated with tumor progression and the level of expression can also be considered as a prognostic marker.
Aim - to study the association of gene expression of immune checkpoint inhibitory ligands with overall survival after surgical treatment of gastric cancer (GC).
Material and methods. Paired samples of GC (tumor/normal) from 68 patients who underwent surgical treatment were examined. The level of relative expression of CD274, CD276, PVR, CEACAM1, LGALS3, LGALS9 genes was determined using real-time PCR. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method and the Cox proportional hazards model.
Results. It was found that three-year postoperative overall survival in GC is associated with the TNM stage (p=0.026), lymph node metastasis (p=0.004), depth of invasion (p=0.025), differentiation degree (p=0.048) and Lauren type (p=0.043). In addition, PVR gene expression was found to be associated with survival rate (p=0.026). Increased PVR expression is associated with better survival (HR=0.29; 95% CI 0.09-0.98; p=0.047); no association was found for the other genes studied. Conclusion. Based on a study of the immune checkpoint ligands gene expression, it was revealed that increased PVR expression is a potential marker of a good prognosis in patients with gastric cancer after surgery.
Funding. The research was carried out within the state assignment and funding of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Mansorunov D.Zh., Kipkeeva F.M., NikuLin M.P., Alimov A.A. Association of immune checkpoint ligand gene expression with postoperative survival in gastric cancer. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2024; 12 (2): 57-63. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2024-12-2-57-63 (in Russian) Received 21.03.2024. Accepted 14.05.2024.
Рак желудка (РЖ) является 5-м по заболеваемости злокачественным новообразованием, ежегодно в мире диагностируется более 1 млн новых случаев. РЖ занимает 4-е место по смертности среди злокачественных новообразований (около 800 тыс. смертей в год) [1]. В России за 2022 г. было выявлено почти 30 тыс. случаев [2]. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости и смертности, РЖ остается серьезной проблемой здравоохранения, поскольку 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет около 20% [3]. Показатели 5-летней ОВ значительно снижаются при метастазировании в регионарные лимфоузлы; при отдаленном метастазировании эти показатели не превышают 10% [4, 5]. Для более точной оценки прогноза онкологического заболевания активно исследуются молекулярные биомаркеры, указывающие на повышенную (или пониженную) вероятность смерти, рецидива либо прогрессирования заболевания в определенной популяции.
Иммунные контрольные точки (ИКТ) - это система молекулярных механизмов, которые регулируют активацию иммунного ответа, препятствуя запуску аутоиммунных процессов, а также модулируют его, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях [6]. Экспрессия ингибиторных лигандов и рецепторов ИКТ
в опухоли, как правило, ассоциирована с опухолевой прогрессией, поскольку от нее зависят противоопухолевый иммунный ответ и развитие опухоли. Поэтому уровень экспрессии ИКТ в опухоли также может быть использован в качестве прогностического маркера. В частности, в метаанализе Z. Qiu и соавт. была выявлена ассоциация повышенной экспрессии PD-L1 с низкой 3- и 5-летней ОВ [HR=1,23, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-1,49, p=0,028; HR=1,39, 95% ДИ 1,14-1,69, p=0,001 соответственно] [7].
В данной статье мы представляем исследование российской выборки больных, направленное на изучение экспрессии генов ингибиторных лигандов ИКТ CD274, CD276, CEACAM1, PVR, LGALS3 и LGALS9, с целью оценки возможности их использования в качестве прогностических маркеров РЖ.
Материал и методы
В исследование вошли 68 пациентов с РЖ, которым было проведено хирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 09.2016 по 12.2019. Гистологическое исследование удаленного материала проводили согласно рекомендациям 7-го издания классификации Американского объединенного
Таблица 1. Последовательности праймеров для полимеразной цепной реакции в реальном времени
Ген Направление Последовательность (5'^3') Длина продукта (п.н.)
GAPDH Forward GGCTGCTTTTAACTCTGG 190
Reverse GGAGGGATCTCGCTCC
CD274 Forward GTGCCGACTACAAGCGAATT 104
Reverse TGTCAGTTCATGTTCAGAGGTG
PVR Forward CTACACCTGCCTGTTCGTCA 186
Reverse TCTGAGTGCCAGGTGATTTG
CD276 Forward GGCTGTCTGTCTGTCTCATTG 176
Reverse TCCATCATCTTCTTTGCTGTCA
LGALS9 Forward GATGAGAATGCTGTGGTCCG 260
Reverse GAAGCCGCCTATGTCTGCA
CEACAM1 Forward CCACTTCACAGAGTGCGTGTA 182
Reverse CAGCTGTAGCCAAAAAGTTGC
LGALS3 Forward GGCCACTGATTGTGCCTTAT 154
Reverse AAGCGTGGGTTAAAGTGGAAG
комитета по злокачественным опухолям (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Все процедуры с вовлечением пациентов были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией и с одобрения Комитета по биомедицинской этике ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова». Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Анализ экспрессии генов
Для выделения тотальной РНК из опухолевой ткани и прилегающей морфологически неизмененной ткани желудка использовали набор RNeasy Mini Kit (Qiagen, США). Реакцию обратной транскрипции проводили с использованием набора MMLV RT kit («Евроген», Россия) и случайных гексапраймеров. Реакционную смесь для полимеразой цепной реакции (ПЦР) готовили на основе набора qPCRmix-HS SYBR + HighROX («Евроген», Россия). При проведении ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) флуоресцентный сигнал регистрировали с использованием прибора QuantStudio 5 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, США). Последовательности праймеров приведены в табл. 1.
При проведении ПЦР-РВ в качестве эндогенного контроля использовали ген GAPDH. Расчет уровня экспрессии (RQ) в опухолевой ткани относительно прилегающей морфологически неизмененной ткани желудка осуществлялся с помощью ПО QuantStudio Design and Analysis (Applied Biosystems, США) методом AACt.
Статистическая обработка данных
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью ПО Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (MedCalc Software Ltd., Бельгия). Непараметрические данные анализировались с использованием точного критерия Фишера. Во всех случаях применяли двусторонний критерий значи-
мости p, статистически значимыми считались различия при уровне р<0,05. ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic) был проведен с помощью программы MedCalc, в которой были построены ROC-кривые, определены AUC (Area Under Curve, площадь под ROC-кривой).
Общую выживаемость анализировали от даты операции до даты последнего наблюдения или летального исхода от любой причины. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Майера. Для оценки статистической значимости различий кривых выживаемости применялся log-rank тест. Анализ факторов, влияющих на ОВ, проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.
Результаты
Характеристика выборки
Для исследования были отобраны образцы опухолевой ткани и прилегающей морфологически неизмененной ткани желудка от 68 пациентов. Характеристика выборки представлена в табл. 2. Медиана возраста пациентов составила 61,5 года
Рис. 1. Кривая Каплана-Майера для общей выживаемости пациентов после хирургического лечения
Fig. 1. Kaplan-Meier curve for OS after surgical treatment
10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
О Полные данные + Цензурированные данные
Таблица 2. Характеристики больных раком желудка
Показатель Количество
Пол Мужской 34
Женский 34
Локализация опухоли (отдел желудка) Кардиальный 11
Тело 36
Антральный 20
Тотальный 1
Степень диффе-ренцировки Высокая 2
Умеренная 21
Низкая 42
Недифференцированный рак 1
Нет данных 2
Тип по Lauren Кишечный 25
Диффузный 27
Смешанный 3
Нет данных 13
Глубина инвазии опухоли (T) 1 7
2 5
3 14
4 42
Метастазирование в лимфатических узлах (N) 0 31
1 13
2 15
3 9
Отдаленное метастазирование (M) M0 59
M1 9
Стадия по системе TNM I 9
II 23
III 27
IV 9
(от 27 до 81 года). У большинства пациентов опухоль была локализована в теле желудка. В 42 (62%) случаях наблюдалась низкая степень дифференци-ровки опухоли. Метастазы в лимфатических узлах имели место в 37 (54%) случаях, отдаленные метастазы - в 9 (13%) случаях.
Анализ выживаемости
После проведения хирургического лечения пациентов наблюдали от 1 до 36 мес. Медиана наблюдения составила 29,5 мес. За время наблюдения зафиксировано 27 (39,7%) летальных исходов, выбыли из-под наблюдения (цензурированно)
10 (14,7%) пациентов. Среднее значение времени выживания - 27,6+1,4 мес (95% ДИ 24,9-30,4), медиана ОВ не достигнута. Однолетняя ОВ пациентов после операции составляла 80,9%+4,8%, 2-летняя - 66,5+5,9%, а 3-летняя - 57,4+6,3% (рис. 1).
В рамках проводимого исследования оценивали ассоциацию ОВ с клинико-морфологическими характеристиками, такими как стадия по системе TNM, отдаленное метастазирование, метастазиро-вание в регионарных лимфоузлах, степень диффе-ренцировки, тип по классификации Lauren и глубина инвазии (рис. 2). Как и ожидалось, лучшие показатели ОВ были выявлены при I и II стадии (p=0,026), отсутствии метастазов в лимфатических узлах (p=0,004), глубине инвазии опухоли T1-2 (p=0,025), высокой/умеренной степени диффе-ренцировки опухоли (p=0,048) и кишечном типе по классификации Lauren (p=0,043).
Связь экспрессии генов лигандов иммунных контрольных точек с метастазированием в лимфатических узлах
На следующем этапе исследования была изучена экспрессия генов лигадов ИКТ CD274, CD276, PVR, CEACAM1, LGALS3, LGALS9 методом количественной ПЦР. Для анализа влияния экспрессии генов лигандов ИКТ на процесс метастазирования в лимфоузлах, были выделены группы образцов РЖ без метастазов в лимфоузлах (31 образец) и с их наличием (37 образцов). Были изучены доли образцов с повышенной экспрессией исследованных генов в указанных группах (рис. 3). Повышенным считался уровень экспрессии при значении RQ >2. Показано, что при неметастатическом РЖ повышенный уровень экспрессии чаще всего наблюдался для генов CD276 и LGALS3 (в 42% случаев), реже для генов PVR (29%), CD274 (26%), CEACAM1 (23%) и LGALS9 (23%). В то же время при РЖ с метастазированием в лимфоузлах повышенный уровень экспрессии чаще всего был определен у генов CD276 (в 38% случаев), LGALS3 (35%) и LGALS9 (32%).
Было проведено сравнение уровней экспрессии генов при помощи U-критерия Манна-Уитни, значимые различия уровней экспрессии между группами не обнаружены ни для одного исследованного гена (табл. 3).
Таблица 3. Медианы уровня экспрессии в группе образцов рака желудка без метастазов в лимфоузлах и с метастазами
Ген Медиана уровня экспрессии в группе без метастазов в лимфоузлах (КО) Медиана уровня экспрессии в группе с метастазами в лимфоузлах (RQ) U-критерий Манна-Уитни, p
CD274 0,81 1,15 0,35
CD276 1,63 1,02 0,47
PVR 1,19 0,91 0,47
CEACAM1 0,85 0,75 0,56
LGALS3 1,64 0,94 0,82
LGALS9 0,58 0,64 0,92
А (A)
I стадия II стадия
Ж
IV стадия
Log-rank, p=0,026
i
■44 III стадия
5 10 15 20 25 30 35 Время наблюдения, мес
40
В (C)
Отсутствие метастазов в регионарные лимфоузлы_
=tr
Наличие метастазов в регионарные лимфоузлы
Log-rank, p=0,004
Д (E)
0 5 10 15 20 25 30 35 Время наблюдения, мес
40
-L— -
1Ц Высокая/умеренная _
, , степень
дифференцировки т ,
- —1 Низкая степень
П---— 1 i_ дифференцировки ¿гг
Log-гаПк. р=0,048
0 5 10 15 20 25 30 35 Время наблюдения, мес
40
Б (B) 1,0
х s
1 0,9
£
is 0,8
о0,7 ч
Ц 0,6
CÚ
0,5 0,4 0,3
Г (D)
к1,0 s
з
И 0,9
£
! 0,8 ^
0
£ 0,7 та
1 CÚ
■Е 0,6 = 0,5 0,4
Е (F)
х 1,0 s
з
И 0,9
£
! 0,8 ^
0
* 0,7
та
1 CÚ
■Е 0,6 = 0,5 0,4
ч
Отсутствие отдаленных метастазов
Zk
Log-rank, p=0,314
Наличие отдаленных метастазов
0 5 10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
Глубина инвазии Т1-2
Глубина инвазии Т3-4
_ Log-rank, р=0,025
0 5 10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
1 ^ 1
«-i Кишечный тип
j
-L- ^ 1 I Диффузный 1Ш1
Log-^k, p=0,043 ' 1 |
Рис. 2. Общая выживаемость больных РЖ после хирургического лечения в зависимости от клинических характеристик: А - в зависимости от стадии; Б - в зависимости от наличия отдаленных метастазов; В - в зависимости от наличия метастазов в регионарных лимфоузлах; Г - в зависимости от глубины инвазии; Д - в зависимости от степени дифференцировки; Е - в зависимости от типа по классификации Lauren
Fig. 2. Overall survival in GC after surgical treatment depending on clinical characteristics: A - depending on the stage; B - depending on the presence of distant metastases; C - depending on the presence of lymph node metastases; D - depending on the depth of invasion; E - depending on the degree of differentiation; F - depending on the Lauren type
0 5 10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
О Полные данные + Цензурированные данные
0
Затем было проведено сравнение уровней экспрессии генов в двух группах с использованием 1ЮС-анализа. В результате анализа выявили, что уровни экспрессии исследованных генов не имеют статистически значимых различий между двумя группами для всех генов, площадь под 1ЮС-кривой (АиС) не превышала 0,6, уровень значимости р>0,05.
Таким образом, экспрессия исследованных генов в опухоли не связана с метастазированием в лимфоузлах при РЖ.
Анализ выживаемости по экспрессии генов лигандов ИКТ
Для анализа связи экспрессии 6 генов лигандов ИКТ с ОВ при РЖ применили метод Каплана-Майера. Кривые выживаемости были построены при под-
%
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Рис. 3. Доля образцов с повышенной экспрессией генов лигандов иммунных контрольных точек
Синий цвет - группа без метастазов в лимфоузлах, оранжевый - группа с метастазами в лимфоузлах.
Fig. 3. Proportion of samples with increased expression of IC ligand genes
Blue color indicates group without lymph node metastases, orange indicates group with lymph node metastases.
Рис. 4. Общая выживаемость больных РЖ после хирургического лечения в зависимости от уровня экспрессии генов лигандов иммунных контрольных точек А - CD274 Б - CD276 В - PVR Г - CEACAM1 Д - LGALS3 Е - LGALS9
Красный цвет -экспрессия выше порогового уровня; синий - ниже.
Fig. 4. Overall survival in GC depending on the level of IC ligand gene expression. A - CD274 expression;
B - CD276, C - PVR; D - CEACAM1; E - LGALS3; F - LGALS9
Red color indicates expression above the threshold level, blue color indicates below it.
А (A)
Б (B)
В (C)
0 5 10 15 20 25 30 35 Время наблюдения, мес
40 0
Г (D)
10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
Д (E)
0 5 10 15 20 25 30 35 Время наблюдения, мес
40 0
Е (F)
10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
10 15 20 25 30 Время наблюдения, мес
35
О Полные данные
40 0 5
+ Цензурированные данные
10 15 20 25 30 35 40 Время наблюдения, мес
разделении больных на группы с уровнем экспрессии генов выше и ниже порогового значения RQ=2 (рис. 4). Оценку статистической значимости различий кривых выживаемости проводили с помощью log-rank теста. Показатели ОВ существенно выше у больных с повышенной экспрессией гена PVR в опухоли по сравнению с пациентами, у которых экспрессия этого гена ниже порога (p=0,026). Для остальных генов связь с ОВ не установлена.
Для определения значимости экспрессии гена PVR в качестве фактора риска смерти больных РЖ был проведен регрессионный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. При РЖ с повышенным (RQ >2) уровнем экспрессии PVR в опухоли риск смерти на 71% ниже в сравнении с пониженной (RQ <2) экспрессией (ОР=0,29; 95% ДИ 0,09-0,98; p=0,047).
Обсуждение
Результаты нашего анализа ОВ больных РЖ после операции соответствуют результатам другого исследования на российской выборке [8]. В настоящей работе впервые было показано, что высокая экспрессия гена PVR может являться благоприятным прогностическим фактором для пациентов с оперированным РЖ. Ген PVR кодирует CD155, молекулу адгезии суперсемейства Ig, участвующую в различных физиологических процессах, таких как пролиферация, миграция, клеточная адгезия и модуляция иммунного ответа [9]. CD155 взаимодействует c ингибиторными рецепторами TIGIT (inhibitory receptors T cell Ig and ITIM domain) и CD96 (TACTILE; T cell-activated increased late expression), что является одной из причин уклонения опухоли от иммунного надзора [10]. CD155
экспрессируется на очень низких уровнях в нормальных клетках, включая иммунные, эпителиальные и эндотелиальные клетки [11]. В то же время экспрессия CD155 повышена во множестве опухолей, она связана с повреждением ДНК и регулируется множеством сигнальных путей, таких как RAF-MEK-ERK-AP-1, NF-kB, Shh и др. В связи с повышенной экспрессией в опухолях и важной ролью в ускользании от иммунного ответа CD155 используется в качестве потенциальной терапевтической мишени, препараты против которой в настоящее время активно разрабатываются [12].
С другой стороны, CD155 взаимодействует с активирующим рецептором CD226 (DNAM-1; the activator receptor DNAX accessory molecule 1), который экс-прессируется на поверхности Т- и NK-клеток, что приводит к запуску активирующих сигналов, стимулирующих их цитотоксическую функцию [10]. В экспериментах по химически индуцированному канцерогенезу на мышах отсутствие экспрессии CD226
способствовало более частому развитию опухолей в сравнении с контролем, что подчеркивает важность этого рецептора в противоопухолевом иммунном надзоре [13]. Таким образом, в зависимости от того, с какими рецепторами взаимодействует лиганд CD155, могут активироваться различные сигнальные пути, приводящие либо к уклонению опухоли от иммунного надзора, либо к усилению цитотоксиче-ской функции Т- и 1МК-клеток.
Заключение
Таким образом, в результате проведенного исследования были выявлены особенности экспрессии генов ингибиторных лигандов ИКТ. Показано, что экспрессия гена PVR является потенциальным прогностическим маркером для оперированных больных РЖ. Повышенная экспрессия PVR в опухоли у этих пациентов ассоциирована с лучшими показателями 3-летней выживаемости.
Литература
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomata-ram I. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. 2021. Vol. 71, N 3. P. 209-249.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023.
3. Ilic M., Ilic I. Epidemiology of stomach cancer // World J. Gastroenterol. 2022. Vol. 28, N 12. P. 1187.
4. Asplund J., Kauppila J.H., Mattsson F., Lagergren J. Survival trends in gastric adenocarcinoma: a population-based study in Sweden // Ann. Surg. Oncol. 2018. Vol. 25. P. 2693-2702.
5. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M., Garshell J., Ney-man N., Altekruse S.F. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. Bethesda, MD : National Cancer Institute, 2015.
6. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспа-сов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, № 5. С. 395-406.
7. Qiu Z., Du Y. Clinicopathological and prognostic significance of programmed death ligant-1 expression in gastric can-
References
cer: a meta-analysis // J. Gastrointest. Oncol. 2021. Vol. 12, N 1. P. 112.
8. Коваленко H.В., Жаворонкова В.В., Иванов А.И., По-столов М.П., Толстопятов С.Е., Джафаров Д.Д. и др. Ракжелудка у пациентов моложе и старше 50 лет: характеристики опухолевого процесса, анализ выживаемости // Сибирский онкологический журнал. 2022. Т. 21, № 2. С. 24-37.
9. Molfetta R., Zitti B., Lecce M., Milito N.D., Stabile H., Fion-da C. et al. CD155: a multi-functional molecule in tumor progression // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 3. Article ID 922.
10. Paolini R., Molfetta R. CD155 and its receptors as targets for cancer therapy // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 16. Article ID 12958.
11. Zhan M., Zhang Z., Zhao X., Zhang Y., Liu T., Lu L. et al. CD155 in tumor progression and targeted therapy // Cancer Lett. 2022. Vol. 545. Article ID 215830.
12. Zhou R., Chen S., Wu Q., Liu L., Wang Y., Mo Y. et al. CD155 and its receptors in cancer immune escape and immunotherapy // Cancer Lett. 2023. Vol. 573. Article ID 216381.
13. Iguchi-Manaka A., Kai H., Yamashita Y., Shibata K., Tahara-Hanaoka S., Honda S. et al. Accelerated tumor growth in mice deficient in DNAM-1 receptor // J. Exp. Med. 2008. Vol. 205, N 13. P. 2959-2964.
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomata-ram I., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71 (3): 209-49.
2. Cancer care to the population of Russia in 2022. In: A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O Shahzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU «NMITs radiologii» Minzdrava Rossii, 2023. (in Russian)
3. Ilic M., Ilic I. Epidemiology of stomach cancer. World J Gastroenterol. 2022; 28 (12): 1187.
4. Asplund J., Kauppila J.H., Mattsson F., Lagergren J. Survival trends in gastric adenocarcinoma: a population-based study in Sweden. Ann Surg Oncol. 2018; 25: 2693-702.
5. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M., Garshell J., Neyman N., Altekruse S.F., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2015.
6. Bogolyubova A.V., Efimov G.A., Drutskaya M.S., Nedo-spasov S.A. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Meditsinskaya immunologiya [Medical Immunology]. 2015; 17 (5): 395-406. (in Russian)
7. Qiu Z., Du Y. Clinicopathological and prognostic significance of programmed death ligant-1 expression in gastric cancer: a meta-analysis. J Gastrointest Oncol. 2021; 12 (1): 112.
8. Kovalenko N.V., Zhavoronkova V.V., Ivanov A.I., Postolov M.P., Tolstopyatov S.E., Dzhafarov D.D. et al. Gastric cancer in patients aged younger and older than 50 years: characteristics of gastric cancer and survival analysis. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal [Siberian Journal of Oncology]. 2022; 21 (2): 24-37. (in Russian)
9. Molfetta R., Zitti B., Lecce M., Milito N.D., Stabile H., Fion-da C., et al. CD155: a multi-functional molecule in tumor progression. Int J Mol Sci. 2020; 21 (3): 922.
10. Paolini R., Molfetta R. CD155 and its receptors as targets for cancer therapy. Int J Mol Sci. 2023; 24 (16): 12958.
11. Zhan M., Zhang Z., Zhao X., Zhang Y., Liu T., Lu L., et al. CD155 in tumor progression and targeted therapy. Cancer Lett. 2022; 545: 215830.
12. Zhou R., Chen S., Wu Q., Liu L., Wang Y., Mo Y., et al. CD155 and its receptors in cancer immune escape and immuno-therapy. Cancer Lett. 2023; 573: 216381.
13. Iguchi-Manaka A., Kai H., Yamashita Y., Shibata K., Tahara-Hanaoka S., Honda S., et al. Accelerated tumor growth in mice deficient in DNAM-1 receptor. J Exp Med. 2008; 205 (13): 2959-64.
