CC BY
8
LELH^S]
DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-3-0-4 УДК 616.342
Ассоциации полиморфных вариантов
генов-кандидатов с развитием H. pylori-негативной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у жителей Центрального Черноземья России
О.В. Рашина
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015, Российская Федерация Автор для переписки: О.В Рашина ([email protected])
Резюме
Актуальность: Язвенная болезнь (ЯБ) - это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. Наследственная предрасположенность является одним из этиопатогенетических факторов развития ЯБ, следовательно, требуется изучение генетических детерминант заболевания. Цель исследования: Изучить роль специально отобранных для исследования 9 полиморфных вариантов генов-кандидатов Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (GWAS-значимые для ЯБ: rs2294008 PSCA, rs505922 ABO; гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимые для развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК: rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019) в развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК у жителей Центрального Черноземья России. Материалы и методы: Объем выборки: 78 больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, 347 лиц контрольной группы. Регуляторный потенциал выбранных для исследования локусов оценивался с помощью интернет-реcурсов HaploReg v4.1, PolyPhen-2 и GTEx Portal. Анализ ассоциаций проводился методом логистической регрессии в рамках ал-лельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей. Результаты: Аллель С гена SELP (rs6136) (аллельная модель: OR=1,88; 95%CI 1,13-3,13; pperm=0,024; аддитивная модель: OR=1,77; 95%CI 1,06-2,96; pperm=0,023; доминантная модель: OR=1,93; 95%CI 1,06-3,53; pperm=0,043) и аллель С гена PSCA (rs2294008) (рецессивная модель: OR=2,34; 95%CI 1,34-4,08; pperm=0,003) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК. Полиморфный вариант rs6136 SELP и 1 сильно сцепленный (r2>0,8) с ним SNP влияют на экспрессию гена F5 и альтернативный сплайсинг гена BLZF1. Полиморфизм rs2294008 PSCA и 48 сильно сцепленных (r2>0,8) с ним локусов оказывают действие на экспрессию 11 генов (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) и альтернативный сплайсинг 4 генов (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6). Указанные гены играют роль в ключевых этиопатогенетических процессах при язвенной болезни: рост и деление клеток, посттрансляционная модификация гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных
белков, клеточная адгезия, реакции иммунной системы, активность никотиновых ацетилхоли-новых рецепторов, гемостаз. Заключение: Аллель С гена SELP (rs6136) и аллель С гена PSCA (rs2294008) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДНК. Ключевые слова: язвенная болезнь; двенадцатиперстная кишка; гены; полиморфные варианты; SELP; PSCA
Для цитирования: Рашина ОВ. Ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с развитием H. pylori-негативной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у жителей Центрального Черноземья России. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(3):333-346. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-3-0-4
Associations of polymorphic variants of candidate genes with the development
of H. pylori-negative duodenal ulcer in residents of the Central Chernozem
region of Russia
Olga V. Rashina
Belgorod State National Research University, 85 Pobedy St., Belgorod, 308015, Russia Corresponding author: Olga V. Rashina ([email protected])
Abstract
Background: Peptic ulcer disease (PUD) is a chronic recurrent disease that occurs with alternating periods of exacerbation and remission, the leading manifestation of which is the formation of a defect (ulcer) in the wall of the stomach and duodenum. Hereditary predisposition is one of the etiopatho-genetic factors of the development of PUD, therefore, it is necessary to study the genetic determinants of the disease. The aim of the study: To study the role of 9 polymorphic variants of candidate genes for H. pylori-negative duodenal ulcer (DU) specially selected for the study (GWAS-significant for PUD: rs2294008 PSCA, rs505922 ABO; genes of cell adhesion molecules pathogenetically significant for the development of H. pylori-negative DU: rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019) in the development of H. pylori-the negative DU in residents of the Central Chernozem region of Russia. Materials and methods: Sample size: 78 patients with H. pylori-negative DU, 347 persons of the control group. The regulatory potential of the loci selected for the study was evaluated using the Internet resources HaploReg v4.1, PolyPhen-2 and GTEx Portal. The analysis of associations was carried out by the method of logistic regression (allelic, additive, dominant and recessive genetic models). Results: Allele C of the SELP gene (rs6136) (allele model: OR=1.88; 95%CI 1.13-3.13; Pperm=0.024; additive model: OR=1.77; 95%CI 1.06-2.96; Pperm=0.023; dominant model: OR=1.93; 95%CI 1.06-3.53; Pperm=0.043) and allele C of the PSCA gene (rs2294008) (recessive model: OR=2.34; 95%CI 1.34-4.08; Pperm=0.003) are associated with an increased risk of H. pylori-negative DU. The polymorphic variant rs6136 SELP and 1 proxy (r2>0.8) SNP with it affect the expression of the F5 gene and alternative splicing of the BLZF1 gene. The rs2294008 PSCA polymorphism and 48 proxy (r2>0.8) loci with it have an effect on the expression of 11 genes (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) and alternative splicing of 4 genes (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6). These genes play
a role in key etiopathogenetic processes in peptic ulcer disease: cell growth and division, posttransla-tional modification of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, cell adhesion, immune system reactions, activity of nicotine acetylcholine receptors, hemostasis. Conclusion: Allele C of the SELP gene (rs6136) and C of the PSCA gene (rs2294008) are associated with an increased risk of developing H. pylori-negative DU.
Keywords: peptic ulcer; duodenum; genes; polymorphic variants; SELP; PSCA
For citation: Rashina OV. Associations of polymorphic variants of candidate genes with the development of H. pylori-negative duodenal ulcer in residents of the Central Chernozem region of Russia. Research Results in Biomedicine. 2023;9(3):333-346. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-3-0-4
Введение. Язвенная болезнь (ЯБ) -это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки [1]. Поражение двенадцатиперстной кишки (ДПК) характерно для лиц 30-55 лет [2], и регистрируется в 4 раза чаще, чем поражение желудка [1].
Согласно современным представлениям, образование язвенного дефекта происходит при нарушении равновесия между защитными факторами (бикарбонаты, проста-гландины, слизистый барьер, адекватное кровообращение слизистой оболочки) и агрессивными (инфекция H. руЬп, кислотно-пеп-тический фактор, прием НПВС) с перевесом последних [3-6]. Наряду с курением, употреблением алкоголя, несоблюдением режима и структуры питания, нарушением нервно-гуморальной регуляции, вклад в повышение активности кислотно-пептического фактора вносят наследственные факторы, в т.ч. за счет гиперплазии париетальных и увеличения количества гастрин-продуцирую-щих клеток [6]. Таким образом, изучение генетических детерминант ЯБ ДПК представляется весьма интересным.
В настоящее время в литературе имеется информация только о двух GWAS-исследованиях ЯБ [7, 8]. В них приводятся значимые ассоциации 10 локусов 8 генов: PSCA (rs2294008, rs2976388), АВО (rs505922, rs687621), MUC6 (rs78459074), FUT2 (rs681343), CCKBR (rs10500661), MUC1 (rs147048677), GAST (rs34074411), CDX2 (rs9581957) с развитием патологии. Из этих локусов для rs2294008 и rs505922 проведены репликативные исследования
[9, 10, 11], причем с ЯБ ДПК значимо ассоциирован лишь полиморфизм rs2294008 [10, 11]. Изучение ассоциаций различных генов с развитием ЯБ ДПК разрозненны, неоднозначны и нередко противоречивы [12-17].
Для изучения ассоциаций с развитием ЯБ ДПК представляют интерес гены молекул клеточной адгезии в связи с их ролью в развитии хронического воспалительного процесса [18]. Согласно GWAS-исследованиям, обнаружена связь более 20-ти SNPs с уровнем молекул клеточной адгезии в плазме крови, причем в большинстве работ показана значимая роль полиморфизма гена ABO (rs579459, rs8176719, rs651007, 8176746, rs2519093, rs649129, rs507666) [19-29]. А учитывая ассоциации полиморфных локусов гена ABO (rs505922 и rs687621) с риском развития ЯБ по данным полногеномных исследований [7, 8], можно предположить наличие связи между полиморфными вариантами, детерминирующими уровень молекул клеточной адгезии и, в том числе, расположенными в регионе гена АВО, c риском развития ЯБ. Данное предположение нуждается в подтверждении в генетико-эпидемиологических исследованиях ЯБ. Также необходимо проведение репликативных исследований GWAS-значимых для ЯБ полиморфных локусов в различных популяциях России, так как до настоящего времени эти исследования не проводились.
Цель исследования. Изучить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов (rs2294008 PSCA, rs505922 ABO, rs6136 ABO, rs8176720 ABO, rs2519093 ABO, rs507666 ABO, rs651007 RF00019/ABO, rs579459 RF00019/ABO,
rs649129 RFOOOI9/ABO) с развитием Н. pylori-негативной ЯБ ДПК.
Материалы и методы исследования. Формирование выборки проводилось на базе гастроэнтерологического отделения ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» после подписания каждым участником добровольного информированного согласия на включение его в исследование. Все обследуемые лица - коренные жители Центрального Черноземья РФ русской национальности, между которыми отсутствует родство. Группа больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК составила 29 женщин и 49 мужчин (всего 78 человека). Контрольная группа: 230 женщин и 117 мужчин (всего 347 человек). В обеих группах средний возраст участников исследования составил 48 лет. Каждому из них проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование (эзофагогастродуоденоскопия с биопсией), выделение ДНК из периферической крови. Все отобранные 9 полиморфных вариантов генов-кандидатов имеют выраженный регуляторный потенциал по данным онлайн-баз данных HaploReg v4.1, GTEx Portal и PolyPhen-2 и являются GWAS-значимыми: ассоциированные с ЯБ rs2294008, rs505922 [7], ассоциированные с уровнем молекул клеточной адгезии в сыворотке крови (rs6136, rs8176720, rs2519093, rs507666, rs651007, rs579459, rs649129) [20-29]. Генотипирование на тер-моциклере CFX-96 (Bio-Rad) проведено методом полимеразной цепной реакции, наборы реагентов, подготовлены ООО «Те-стГен» (г. Ульяновск) [30]. Проведено по-пуляционно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов-кандидатов ЯБ, определено соответствие эмпирического распределение генотипов теоретически ожидаемому согласно закону Харди-Вайнберга, рассчитаны частоты минорных аллелей по каждому из рассматриваемых локусов. Анализ ассоциаций однонуклео-тидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов Н. pylori-негативной ЯБ ДПК осуществлен с помощью метода логистической регрессии в рамках 4х генетических
моделей (аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной) с учетом коррекции на ковариаты (пол, возраст, индекс массы тела) (программа gPLINK v2.050 http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/). Характер ассоциаций оценивался с помощью отношения шансов (OR - odds ratio) и его 95% доверительного интервала (95%CI). При OR>1 ОНП определялся как фактор риска развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, при OR<1 - как фактор защиты. Также был проведен адаптивный пермутационный тест. Достоверными считались результаты при pperm<0,05.
Результаты и их обсуждение. При оценке соответствия эмпирического распределения генотипов теоретически ожидаемому у больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК наблюдается отклонение от равновесия Харди-Вайнберга для полиморфных ло-кусов rs2294008 гена PSCA и rs507666 гена АВО ^1^=0,014, р1^е=0,041 соответственно), однако при введении поправки Бонферрони на количество анализируемых локусов (n=9, pbonf<0,05/9<0,006 ), распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому как в группе больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, так и в контрольной группе; частота минорных аллелей по всем изучаемым полиморфным вариантам была больше 5% (Табл. 1).
Изучение ассоциаций аллелей полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием заболевания показало значимую роль аллеля С гена SELP (rs6136) (OR=1,88; 95%CI 1,13-3,13; p=0,014; pperm=0,024; Nperm=797) (Табл. 2).
При рассмотрении трех генетических моделей обнаружена ассоциация аллеля С гена PSCA (rs2294008) (рецессивная модель: OR=2,34; 95%CI 1,34-4,08; p=0,003; pperm= 0,003; Nperm=6608) и аллеля С гена SELP (rs6136) (аддитивная модель: OR=1,77; 95%CI 1,06-2,96; p=0,030; pperm=0,023; Nperm=820; доминантная модель: OR=1,93; 95%CI 1,06-3,53; p=0,032; pperm= 0,043; Nperm=437) с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (Табл. 3).
Таблица 1
Распределение однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов у больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК
и лиц контр. группы
Table 1
Distribution of single-nucleotide polymorphisms (SNP) of candidate genes in patients with H. pylori-negative DU __ and control group individuals__
ОНП Аллели Количество Гетерозиготность Phwe
Минорный Частый Гомозиготы (мин. аллель) Гетерозиготы Гомозиготы (частый аллель) Наблюдаемая Ожидаемая
Больные Н. pylori-негативной ЯБ ДПК
rs6136 гена SELP С А 3 18 57 0,231 0,260 0,372
rs2294008 гена PSCA С Т 28 28 22 0,359 0,497 0,014
rs8176720 гена ABO C Т 10 31 35 0,408 0,446 0,448
rs2519093 гена ABO T С 4 20 54 0,256 0,295 0,251
rs505922 гена ABO C Т 9 37 29 0,493 0,464 0,803
rs507666 гена ABO T С 2 7 66 0,093 0,136 0,041
rs651007 гена ABO/RF00019 T С 3 26 47 0,342 0,332 1,000
rs579459 гена ABO/RF00019 C Т 4 27 45 0,355 0,355 1,000
rs649129 гена ABO/RF00019 T С 4 27 47 0,346 0,348 1,000
Контрольная группа
rs6136 гена SELP С А 2 19 95 0,164 0,179 0,301
rs2294008 гена PSCA T С 31 66 20 0,564 0,496 0,191
rs8176720 гена ABO C Т 13 60 41 0,526 0,470 0,237
rs2519093 гена ABO T С 5 31 79 0,270 0,293 0,351
rs505922 гена ABO C Т 10 54 46 0,491 0,446 0,393
rs507666 гена ABO T С 1 5 106 0,045 0,061 0,092
rs651007 гена ABO/RF00019 T С 6 35 74 0,304 0,325 0,564
rs579459 гена ABO/RF00019 C Т 5 39 71 0,339 0,335 1,000
rs649129 гена ABO/RF00019 T С 5 38 71 0,333 0,332 1,000
Ассоциации аллелей полиморфных вариантов генов-кандидатов с Н. pylori-негативной ЯБ ДПК
Таблица 2 Table 2
Номер хромосомы ОНП Ген Мин. аллель Частота мин. аллеля OR (95% CI) p
Больные Н. pylori-негативной ЯБ ДПК Контр. группа
1 rs6136 SELP С 0,154 0,088 1,88 (1,13-3,13) 0,014
8 rs2294008 PSCA С 0,539 0,470 1,32 (0,93-1,87) 0,121
9 rs8176720 ABO C 0,336 0,376 0,84 (0,58-1,22) 0,353
9 rs2519093 ABO T 0,180 0,195 0,90 (0,57-1,41) 0,650
9 rs505922 ABO C 0,367 0,385 0,93 (0,64-1,34) 0,681
9 rs507666 ABO T 0,073 0,054 1,39 (0,69-2,79) 0,360
9 rs651007 ABO/RF00019 T 0,511 0,226 0,91 (0,60-1,40) 0,682
9 rs579459 ABO/RF00019 C 0,230 0,224 1,04 (0,68-1,58) 0,86
9 rs649129 ABO/RF00019 T 0,224 0,227 0,98 (0,65-1,49) 0,935
Примечание: OR - отношение шансов; 95% CI - 95% доверительный интервал; р - уровень значимости. Статистически значимые результаты выделены жирным шрифтом Note: OR - odds ratio; 95% CI - 95% confidence interval; p - significance level. Statistically significant results are highlighted in bold
Таблица 3
Ассоциации аллелей полиморфных вариантов генов-кандидатов с Н. pylori-негативной ЯБ ДПК
Table 3
ОНП Мин. аллель N Аддитив. модель Домин. модель Рецессив. модель
OR 95%CI p OR 95%CI p OR 95%CI p
rs6136 гена SELP С 424 1,77 1,06-2,96 0,030 1,93 1,06-3,53 0,032 2,38 0,49-11,47 0,279
rs2294008 гена PSCA С 425 1,39 0,97-1,99 0,076 0,98 0,55-1,74 0,952 2,34 1,34-4,08 0,003
rs8176720 гена ABO C 414 0,82 0,55-1,23 0,338 0,65 0,39-1,10 0,110 1,20 0,55-2,60 0,643
rs2519093 гена ABO T 421 0,99 0,63-1,56 0,966 0,95 0,55-1,65 0,854 1,19 0,37-3,84 0,769
rs505922 гена ABO C 409 1,03 0,69-1,53 0,894 1,03 0,60-1,77 0,913 1,04 0,47-2,31 0,915
rs507666 гена ABO T 40S 1,80 0,90-3,60 0,098 1,80 0,78-4,14 0,168 4,82 0,62-37,65 0,133
rs651007 гена ABO/RF00019 T 417 0,98 0,64-1,52 0,942 1,06 0,62-1,80 0,835 0,67 0,19-2,37 0,529
rs579459 гена ABO/RF00019 C 416 0,28 0,16-0,48 0,279 1,13 0,67-1,92 0,643 1,19 0,37-3,80 0,767
rs649129 гена ABO/RF00019 T 421 1,05 0,69-1,61 0,822 1,09 0,65-1,84 0,747 0,94 0,30-2,94 0,921
Примечание: Результаты получены с учетом коррекции на ковариаты; OR - отношение шансов; 95% значимости. Жирным шрифтом выделены статистически значимые результаты с учетом адаптивного Note: The results were obtained taking into account the correction for covariates; OR - odds ratio; 95% CI -cally significant results are highlighted in bold, taking into account the adaptive permutation test
CI - 95% доверительный интервал; p - уровень статистической пермутационного тест
95% confidence interval; p - the level of statistical significance. Statisti-
Наши данные согласуются с полногеномными исследованиями ЯБ ДПК [7]: реп-лицирован локус rs2294008 PSCA среди жителей Центрального Черноземья России, показана роль GWAS-значимого полиморфизма rs6136 SELP, ассоциированного с уровнем Р-селектина (p= 1*10-25, p=3* 10-105) [26, 27] и его растворенной формы (р=4,05х10-61) [23], в развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК.
Полиморфный вариант rs6136 SELP приводит к замене треонина на пролин. Предикторный потенциал данной миссенс-мутации, по данным онлайн-ресурса Poly-Phen-2 обозначен как вероятно патогенный (score=0,758; чувствительность=0,85; спе-цифичность=0,92). Локус rs6136 находится в областях гистоновых белков, маркирующих промоторы и энхансеры, гиперчувствительности к ДНКазе и связывания с ре-гуляторными белками NFKB, EBF1, PAX5N19. Один сильно сцепленный (r2>0,8) с ним rs9332575 локализован в регионах гистоновых белков, маркирующих энхансеры, и 8 регуляторных мотивов (HaploReg v4.1). Оба варианта влияют на экспрессию гена F5 (кровь: р=7,7е-7, NES=-0,19, слизистая оболочка пищевода: р=0,00019, NES=-0,28) (Рис. 1) и альтернативный сплайсинг гена BLZF1 (Рис. 2) ( F5
chr1_1695S4713_T_G_b38 Whole Blood
слизистая оболочка пищевода: Intron Id 169368362:169369473:clu_52454, NES=0,36, p=0,0000066) (GTEx Portal).
Полиморфизм rs2294008 PSCA и 48 сильно сцепленных с ним SNPs (r2>0,8) также имеют выраженный регуляторный потенциал. В эволюционно консервативном районе находится rs2294008, 35 и 43 локуса располагаются в областях гистоно-вых белков, маркирующих промоторы и эн-хансеры соответственно, 42 - в регионах гиперчувствительности к ДНКазе, 12 и 43 -в районах связывания с регуляторными белками и регуляторными мотивами соответственно (HaploReg v4.1). Согласно базе GTEx Portal, эти 49 SNPs оказывают влияние на экспрессию 11 генов (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) (например, ген PSCA - желудок: р=2,4е-48, NES=0,64; слизистая оболочка пищевода: р=8,1е-45, NES=0,33, и др.) (Рис. 3) и альтернативный сплайсинг 4 генов (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6) (например, ген JRK - желудок: Intron Id 142679856:142681705:clu_56031, NES=0,47, p=2,2e-8; ген LYNX1 - гастро-эзо-фагеальное соединение: Intron Id 142766171:142768864:clu_54955, NES=-0,29, p=0,0000050 и др.) (Рис. 4). F5
chr1_1695S4713_T_G_b38 Esophagus - Mucosa
2.D ■ - 1 JO
J of ■
Ï-1JD 2.
-2.D -I
—I-1—
~T TG
(544) (124)
—I— GG {2>
ZO
I 1.0 -
5 o.o E
£ -1.0--2"j
{<11)
—I— T3
(34)
—I— GG {2>
Рис. 1. Влияние rs6136 на экспрессию гена F5 в цельной крови и слизистой оболочке пищевода Fig. 1. Effect of rs6136 on F5 gene expression in whole blood and esophageal mucosa
BLZF1
chrl : 169368362:169369473: clu_52454 chr1_169594713_T_G_b38 Esophagus - Mucosa
4.D
2№ L_J
1j|
F ПЛ£- S s I *
I I TT 1 тз 1 GG
(111) (M) {2>
Рис. 2. Влияние rs6136 на экспрессию гена BLZF1 в слизистой оболочке пищевода Fig. 2. Effect of rs6136 on the expression of the BLZF1 gene in the esophageal mucosa
PSCA THEM6
chr8_142680513_C_T_b38 chr8_142680513_C_T_b38
Stomach Stomach
20 1 0 00 •10 •2 0
I I
cc
CT TT (ise> (И)
20
-1 о -20
CC CT
I M)
LY6K
chr8_142680513_С_Т_Ь38 Stomach
20
■ I
00 ■ - ê
CC
TT (58)
LYNX1
chr8_142680513_C_T_b38 Stomach
20 1 0
в > ■
•10
CT
Рис. 3. Влияние rs2294008 на экспрессию генов LY6K, LYNX1, PSCA, THEM6 в желудке Fig. 3. Effect of rs2294008 on the expression of LY6, LYNX1, PSCA, THEM6 genes in the stomach
Рис. 4. Влияние rs2294008 на альтернативный сплайсинг гена JRK в желудке и головном мозге (фронтальная кора), гена LYNX1 в пищеводно-желудочном переходе
и мышечной оболочке пищевода Fig. 4. Effect of rs2294008 on alternative splicing of the JRK gene in the stomach and brain (frontal cortex), the LYNX1 gene in the gastroesophageal junction and esophagus (muscularis)
При развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (в условиях отсутствии инфекции) ограниченный по площади язвенный дефект (некроз) может возникнуть при ло-
кальной ишемии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Прочие этиопато-генетические факторы (нарушение моторики гастро-дуоденальной зоны, изменение
уровня соляной кислоты, стрессовые состояния, вегетативные нарушения, несоблюдение режима питания с длительными перерывами между приемами пищи и едой всухомятку) - вспомогательные. Их роль заключается в усилении неблагоприятного действия ишемии до критического уровня с последующим образованием некроза слизистой оболочки. Нарушение кровообращения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки возникает вследствие врожденной гипоплазии сосудов мелкого и среднего калибра [6, 31]. Генетической основой данного механизма может являться влияние rs6136 на экспрессию гена F5, белковый продукт которого совместно с активированным X фактором свертывания крови участвует в превращении протромбина в тромбин [32, 33].
Р-селектин, относящийся к молекулам клеточной адгезии, является белковым продуктом гена SELP. Его роль заключается во влиянии на взаимодействие активированных эндотелиальных клеток или тромбоцитов с лейкоцитами, т.е. Р-селек-тин участвует в развитии хронического воспалительного процесса, в том числе при Н. pylori-негативной ЯБ ДПК [18, 32, 33]. В процессах клеточной адгезии и работе иммунной системы также играют роль гены PSCA, LY6K, LYPD2, LY6D за свет их действия на посттрансляционную модификацию гликозилфосфатидилинозитол-заяко-ренных белков.
При образовании язвенного дефекта имеет важное значение нарушение равновесия между пролиферацией и обновлением клеток. В этих разнонаправленных процессах принимают участие гены PSCA, LY6K, SLURP1, LYPD2 [7, 10, 11, 32, 33].
Таким образом, полиморфные варианты rs6136 и rs2294008 посредством влияния на 14 генов (SELP, F5, BLZF1, ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) участвуют в процессах роста и деления клеток (PSCA, LY6K, SLURP1, LYPD2) [7, 9, 10, 11, 32, 33, 34], посттрансляционной модификации гликозилфосфа-тидилинозитол-заякоренных белков, т.е. в
клеточной адгезии и реакции иммунной системы (PSCA, LY6K, LYPD2, LY6D) [32, 35], действуют в качестве модуляторов активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (LYNX1, LY6D, SLURP1, LYPD2) и кофактора в регуляции гемостаза (F5) [32, 33]. Следовательно, rs6136 и rs2294008 действуют на ключевые этиопатогенетические процессы при развитии язвенной болезни [18, 22, 23, 35].
Заключение. Аллель С гена SELP (rs6136) и аллель С гена PSCA (rs2294008) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК. Указанные SNPs посредством влияния на экспрессию и альтернативный сплайсинг 14 генов (SELP, F5, BLZF1, ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) участвуют в ключевых этиопатоге-нетических процессах при развитии язвенной болезни.
Информация о финансировании
Финансирование данной работы не проводилось.
Financial support
No financial support has been providedfor this work.
Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests
The author has no conflict of interest to declare.
Список литературы
1. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Царьков ПВ, и др. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2020;30(1):49-70. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70
2. McQuaid KR. Peptic ulcer disease. Current medical diagnosis and treatment. 2020.
3. Chang YW. Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):313-317. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.313
4. Dhar P, Nq GZ, Sutton P. How host regulation of Helicobacter pylori--induced gastritis protects against peptic ulcer disease and gastric cancer. American Journal of Physiology -Gastrointestinal and Liver Physiology. 2016;311(3):G514-G520. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00146.2016
5. Shim YK. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug and Aspirin-induced Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):300-312. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.300
6. Рашина ОВ, Чурносов МИ. Многофакторный этиопатогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;192(8): 154-159. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159
7. Tanikawa C, Urabe Y, Matsuo K, et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430-436. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.1109
8. Wu Y, Murray GK, Byrne EM, et al. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communications. 2021;12:1146. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-21280-7
9. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS ONE. 2013;8(5):e0063698. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063698
10. Garcia-Gonzalez MA, Bujanda L, Quintero E, et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362-1373. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29500
11.Usui Y, Matsuo K, Oze I, et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of Epidemiology. 2021;31(1): 1220. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE20190184
12.Рашина ОВ, Чурносов МИ. Гены-кандидаты язвенной болезни. Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. 2021;2:52-57. DOI:
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-186-2-
52-57
13.Рашина ОВ, Чурносов МИ. Вклад межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов в развитие язвенной болезни желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;11:102-109. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-102-109
14. Minyaylo O, Ponomarenko I, Resh-etnikov E, et al. Polymorphisms of the matrix met-alloproteinase 9 gene are associated with duodenal ulcer in a Caucasian population of Central Russia. Journal of King Saud University - Science. 2022;34(6): 102142. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j .jksus.2022.102142
15. Minyaylo O, Ponomarenko I, Reshetnikov E, et al. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia. Scientific Reports. 2021; 11(1):13515. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-92527-y
16.Миняйло ОН, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Гендерные особенности ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопро-теиназ с развитием язвенной болезни у населения Центрального Черноземья России. Генетика. 2021;57(10): 1185-1193. DOI: https://doi.org/10.31857/S0016675821100088
17.Миняйло ОН. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н. pylori-негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(4):488-502. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5
18.Galustian C, Elviss N, Chart H, et al. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins - a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003;36(3):127-134. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-8244(03)00021-X
19. Рашина ОВ, Чурносов МИ. Роль молекул клеточной адгезии в воспалительном процессе и развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, их молекулярно-генетические детерминанты. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;9:201-208. DOI:
https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-201-208
20.Pare G, Chasman DI, Kellogg M, et al. Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6578 Women. PLoS Genetics. 2008;4(7):e1000118. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000118
21.Pare G, Ridker PM, Rose L, et al. Genome-Wide Association Analysis of Soluble ICAM-1 Concentration Reveals Novel Associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 Loci. PLoS Genetics. 2011;7(4):e1001374. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001374
22.Paterson AD, Lopes-Virella MF, Waggott D, et al. Genome-Wide Association Identifies the ABO Blood Group as a Major Locus Associated With Serum Levels of Soluble E-Selectin and The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29(11): 1958-1967. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.192971
23.Barbalic M, Dupuis J, Dehghan A, et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863-1872._DOI: https://doi.org/ 10.1093/hmg/ddq061
24. Qi L, Cornelis MC, Kraft P, et al. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics. 2010:19(9):1856-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddq057
25. Enroth S, Johansson A, Enroth SB, et al. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs. Nature Communications. 2014;5:4684. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms5684
26. Suhre K, Arnold M, Bhagwat AM, Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nature Communications. 2017;8:14357. DOI: https: //doi .org/10.1038/ncomms14357
27. Sun BB, Maranville JC, Peters JE, et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558:73-79. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0175-2
28.Emilsson V, Ilkov M, Lamb JR, et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769-773. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaq1327
29. Sliz E, Kalaoja M, Ahola-Olli A, et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Journal of Medical Genetics. 2019;56:607-616. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105965
30.Головченко ИО. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5-21. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1
31. Литовский ИА., Гордиенко АВ. Дискуссионные вопросы патогенеза гастродуоденальных язв. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2015;4(52): 197204.
32.GeneCards: The Human Gene Database. [Электронный ресурс] [дата обращения: 22.07.2022]. URL: https://www.genecards.org
33. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. [Электронный ресурс] [дата обращения: 22.07.2022]. URL: https://www.omim.org
34. Oguma J, Ozawa S, Sakakibara T, et al. Prognostic impact of LY6K and CDCA1 expression for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Annals of Gastroenterological Surgery. 2020;5(2): 194-203. DOI: https://doi.org/10.1002/ags3.12415
35.Шаронов ГВ, Балацкая МН, Ткачук ВА. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета. Биохимия. 2016;81(6):844-859.
References
1. Ivashkin VT, Maev IV, Tsar'kov PV, et al. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer in Adults (Clinical Guidelines of the Russian Gastro-enterological Association, the Russian Society of Colorectal Surgeons and the Russian Endoscopic Society). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(1):49-70. Russian. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70
2. McQuaid KR. Peptic ulcer disease. Current medical diagnosis and treatment. 2020.
3. Chang YW. Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):313-317. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.313
4. Dhar P, Nq GZ, Sutton P. How host regulation of Helicobacter pylori--induced gastritis protects against peptic ulcer disease and gastric cancer. American Journal of Physiology -Gastrointestinal and Liver Physiology. 2016;311(3):G514-G520. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00146.2016
5. Shim YK. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug and Aspirin-induced Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):300-312. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.300
6. Rashina OV, Churnosov MI. Multi-Factor etiopathogenesis of gastric and duodenal peptic ulcer disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;192(8):154-159. Russian. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159
7. Tanikawa C, Urabe Y, Matsuo K, et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430-436. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.1109
8. Wu Y, Murray GK, Byrne EM, et al. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communications. 2021;12:1146. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-21280-7
9. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS ONE. 2013;8(5):e0063698. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063698
10. Garcia-Gonzalez MA, Bujanda L, Quintero E, et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362-1373. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29500
11. Usui Y, Matsuo K, Oze I, et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of Epidemiology. 2021;31(1): 1220. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE20190184
12. Rashina OV, Churnosov MI. Peptic ulcer candidate genes. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;2:52-57. Russian. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-186-2-52-57
13. Rashina OV, Churnosov MI. Contribution of intergenic interactions of polymorphic variants of candidate genes to the development of a
gastric ulcer. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;11:102-109. Russian. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-102-109
14. Minyaylo O, Ponomarenko I, Resh-etnikov E, et al. Polymorphisms of the matrix met-alloproteinase 9 gene are associated with duodenal ulcer in a Caucasian population of Central Russia. Journal of King Saud University - Science. 2022;34(6): 102142. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j .jksus.2022.102142
15. Minyaylo O, Ponomarenko I, Reshetnikov E, et al. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia. Scientific Reports. 2021; 11(1):13515. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-92527-y
16. Minyaylo ON, Ponomarenko IV, Churnosov MI. Gender-Specific Features of Associations of Polymorphism of Matrix Metallopro-teinase Genes with the Development of Peptic Ulcer Disease in the Population of the Central Chernozem Region of Russia. Genetics. 2021;57(10): 1185-1193. Russian. DOI: https://doi.org/10.31857/S0016675821100088
17. Minyaylo ON. Allele distribution and haploblock structure of matrix metalloproteinase gene polymorphism in patients with H. pylori-negative gastric ulcer and duodenal ulcer. Research Results in Biomedicine. 2020;6(4):488-502. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5
18. Galustian C, Elviss N, Chart H, et al. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins - a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003;36(3): 127-134. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-8244(03)00021-X
19. Rashina OV, Churnosov MI. The role of cell adhesion molecules in the inflammatory process and development of gastric and duodenal peptic ulcer disease, their molecular genetic determinants. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;9:201-208. Russian. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-201-208
20. Pare G, Chasman DI, Kellogg M, et al. Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6578 Women. PLoS Genetics. 2008;4(7):e1000118. DOI: https://doi.org/ 10.1371/j ournal.pgen.1000118
21. Pare G, Ridker PM, Rose L, et al. Genome-Wide Association Analysis of Soluble ICAM-1 Concentration Reveals Novel Associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 Loci. PLoS Genetics. 2011;7(4):e1001374. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001374
22. Paterson AD, Lopes-Virella MF, Waggott D, et al. Genome-Wide Association Identifies the ABO Blood Group as a Major Locus Associated With Serum Levels of Soluble E-Selectin and The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29(11): 1958-1967. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.192971
23. Barbalic M, Dupuis J, Dehghan A, et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863-1872._DOI: https://doi.org/ 10.1093/hmg/ddq061
24. Qi L, Cornelis MC, Kraft P, et al. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics. 2010:19(9): 1856-1862. DOI: https://doi.org/ 10.1093/hmg/ddq057
25. Enroth S, Johansson A, Enroth SB, et al. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs. Nature Communications. 2014;5:4684. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms5684
26. Suhre K, Arnold M, Bhagwat AM, Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nature Communications. 2017;8:14357. DOI: https: //doi .org/10.1038/ncomms14357
27. Sun BB, Maranville JC, Peters JE, et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558:73-79. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0175-2
28. Emilsson V, Ilkov M, Lamb JR, et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769-773. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaq1327
29. Sliz E, Kalaoja M, Ahola-Olli A, et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Journal of Medical Genetics. 2019;56:607-616. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105965
30. Golovchenko IO. Genetic determinants of sex hormone levels in endometriosis patients. Research Results in Biomedicine. 2023;9(1):5-21. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1
31. Litovskij IA, Gordienko AV. Discussion issues of the pathogenesis of gastroduodenal ulcers. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2015;4(52):197-204. Russian.
32. GeneCards: The Human Gene Database [Internet] [cited 2022 July 22]. Available from: https://www.genecards.org
33. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders [Internet] [cited 2022 July 22]. Available from: https://www.omim.org
34. Oguma J, Ozawa S, Sakakibara T, et al. Prognostic impact of LY6K and CDCA1 expression for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Annals of Gastroenterological Surgery. 2020;5(2): 194-203. DOI: https://doi.org/10.1002/ags3.12415
35. Sharonov GV, Balatskaya MN, Tkachuk VA. Glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins as regulators of cortical cytoskeleton. Biochemistry. 2016;81(6):844-859. Russian.
Статья поступила в редакцию 31 ноября 2022 г. Поступила после доработки 5 января 2023 г. Принята к печати 3 февраля 2023 г.
Received 31 November 2022 Revised 5 January 2023 Accepted 3 February 2023
Информация об авторе
Ольга Викторовна Рашина, аспирант по научной специальности 1.5.7 - Генетика ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1182-7201.
Information about the author Olga V. Rashina, Post-graduate Student in Scientific Specialty 1.5.7 - Genetics, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1182-7201.
