CC BY
2
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Том 32, № 1, 2024
УДК 616.12:616.3481-02
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ280037
Ассоциации полиморфизмов генов NOD2/CARD15,
CRP и FTO с распространённостью сердечно-сосудистых факторов риска, поражений органов-мишеней и кардиоваскулярных заболеваний у пациентов
с язвенным колитом и болезнью Крона
Д . Ю . Бояков1 н, В . С . Петров2, А. А. Никифоров2, А. Г . Якубовская2,
0 . В . Кодякова3, В . А. Остякова4
1 Липецкая областная клиническая больница, Липецк, Российская Федерация;
2 Рязанский государственный медицинский университет имени академика И . П. Павлова, Рязань, Российская Федерация;
3 Областная клиническая больница, Рязань, Российская Федерация;
4 Областной клинический кардиологический диспансер, Рязань, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Актуальность. Роль генетических факторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) практически не известна .
Цель. Изучить частоту носительства аллельных полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 (3020insC rs5743293, Gly908Arg rs2066845), CRP (+1444C>T rs1130864), FTO (A23525Trs9939609) и провести комплексную оценку наличия ассоциаций генетических факторов с распространённостью сердечно-сосудистых факторов риска (ССФР), субклинических поражений органов-мишеней, диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и ССЗ у больных язвенным колитоми болезнью Крона, проживающих в Рязанской области .
Материалы и методы. В исследование включено 62 пациента (41 (66%) женщина, 40,5 [33,5; 52,25] лет), страдающих ВЗК (51 пациент с язвенным колитом, 11 пациентов с болезнью Крона), у которых методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы 3020insC и Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2), C1444T в гене CRP и А23525Т в гене FTO, а затем оценивали частоту носительства их аллельных вариантов и связь с ССФР, поражениями органов-мишеней (оценка артериальной жёсткости, пульсового давления, гипертрофии миокарда левого желудочка, лодыжечно-плечевого индекса) и ССЗ .
Результаты. В соответствии с целями исследования частота носительства аллельных полиморфных вариантов генов: 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 85,5% — гомозигота по аллели 1, 14,5% — гетерозигота; Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 93,5% — гомозигота по аллели 1, 6,5% — гетерозигота; C1444T в гене CRP rs1130864 50% — гомозигота по аллели 1, 41,9% — гетерозигота, 8,1% — гомозигота по аллели 2; А23525Т в гене FTO rs9939609 38,7% — гомозигота по аллели 1, 38,7% — гетерозигота, 22,6% — гомозигота по аллели 2 . Распространённость артериальной гипертензии — 31%, ожиренияпо индексу массы тела — 18%, по окружности талии — 29%, и дислипидемии — 53% . Обнаружены статистически значимые ассоциации: 1) гиперхолестеринемии с полиморфизмом Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 (х2 = 6,005; p = 0,014), 2) семейного анамнеза ранних ССЗ с полиморфизмом 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 (х2 = 5,561; p = 0,018), а также с полиморфизмом Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 (х2 = 4,561; p = 0,033), 3) артериальной гипертензии с полиморфизмом 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 (*2 = 4,65; p = 0,031) .
Заключение. Показатели распространённости артериальной гипертензии, ожирения и дислипидемии у пациентов с ВЗК в настоящем исследовании существенно ниже, чем у лиц сопоставимого возраста по данным эпидемиологического исследования МЕРИДИАН-РО в Рязанском регионе. Обнаружены статистически значимые ассоциации изучаемых полиморфизмов с гиперхолестеринемией, семейным анамнезом ранних сердечнососудистых заболеваний и артериальной гипертензией
Ключевые слова: 3020insC; Gly908Arg; C1444T; A23525T; воспалительные заболевания кишечника; артериальная жесткость; сердечно-лодыжечный сосудистый индекс
Для цитирования:
Бояков Д.Ю., Петров В.С., Никифоров А.А., Якубовская А.Г., Кодякова О.В., Остякова В.А. Ассоциации полиморфизмов генов NOD2/CARD15, CRP и FTO с распространённостью сердечно-сосудистых факторов риска, поражений органов-мишеней и кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2024. Т. 32, № 1. С. 35-46. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ280037
Рукопись получена: 25.02.2023 Рукопись одобрена: 17.04.2023 Опубликована: 31. 03.2024
*
• В Е К Т
Лицензия CC BY-NC-ND 4.0 © Коллектив авторов, 2024
ORIGINAL STUDY ARTICLES
Vol. 32 (1) 2024
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ280037
Associations of Polymorphisms of NOD2/CARD15,
CRP and FTO Genes with Cardiovascular Risk Factors, Damages to Target Organs and Cardiovascular Diseases in Patients with Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease
Dmitriy Yu . Boyakov1 H, Vadim S . Petrov2, Aleksandr A . Nikiforov2,
Alina G . Yakubovskaya2, Ol'ga V. Kodyakova3, Veronika A. Ostyakova4
1 Lipetsk Regional Clinical Hospital, Lipetsk, Russian Federation;
2 Ryazan State Medical University, Ryazan, Russian Federation;
3 Regional Clinical Hospital, Ryazan, Russian Federation;
4 Ryazan Regional Clinical Cardiology Dispensary, Ryazan, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: The role of genetic factors in the development of cardiovascular diseases inflammatory bowel diseases (IBD) is practically unknown .
AIM: To study the frequency of carriage of allelic polymorphous variants of NOD2/CARD15 Gly908Arg rs2066845), CRP (+1444C>T rs1 130864), FTO (A23525T rs9939609) genes and to perform a comprehensive assessment of damage to the target organs, diastolic myocardial dysfunction of the left ventricle and CVD in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease living in the Ryazan District .
MATERIALS AND METHODS: The study involved 62 patients (41 (66%) women, 40.5 [33.5; 52.25] years old) with IBD (51 patients with ulcerative colitis, 11 patients with Crohn's disease) in whom 3020insC and Gly908Arg polymorphisms in CARD15 (NOD2) gene, C1444T in CRP gene and А23525Т in FTO gene were determined using allele-specific polymerase chain reaction . After that, the frequency of carriage of their allelic variants and association with CVRFs, damage to the target organs (through evaluation of the arterial stiffness, pulse pressure, hypertrophy of the left ventricular myocardium, ankle-brachial index) and CVDs was evaluated .
RESULTS: According to the aims of the study, the frequency of carriage of allelic polymorphic variants of genes was determined: 3020insC in gene CARD15 (NOD2) rs5743293 85.5% — homozygote for allele 1, 14,5% — heterozygote; Gly908Arg in gene CARD15 (NOD2) rs2066845 93.5% — homozygote for allele 1, 6.5% — heterozygote; C1444T in gene CRP rs1 130864 50% — homozygote for allele 1, 41. 9% — heterozygote, 8.1% — homozygote for allele 2; А23525Т in gene FTO rs9939609 38.7% — homozygote for allele 1, 38.7% — heterozygote, 22.6% — homozygote for allele 2 . The prevalence of arterial hypertension was 31%, of obesity by body mass index — 18%, by waist circumference — 29%, and of dyslipidemia — 53% . Statistically significant associations were found between: 1) hypercholesterolemia and Gly908Arg polymorphism in gene CARD15 (NOD2) rs2066845 (x2 = 6.005; p = 0.014), 2) family history of early CVD and 3020insC polymorphism in gene CARD15 (NOD2) rs2066845 (x2 = 4.561; p = 0.033), 3) arterial hypertension and 3020insC polymorphism in geneCARD15 (NOD2) rs5743293 (x2 = 4.65; p = 0.031) .
CONCLUSION: The prevalence of arterial hypertension, obesity and dyslipidemia in patients with IBD is considerably lower in the given study than in the individuals of comparable age in the epidemiological MERIDIAN-RO study conducted in the Ryazan region . Statistically significant associations were found between the studied polymorphisms and hypercholesterolemia, family history of early cardiovascular diseases and arterial hypertension .
Keywords: 3020insC; Gly908Arg; C1444T; A23525T; inflammatory bowel diseases; arterial stiffness; cardio-ankle vascular index
For citation:
Boyakov DYu, Petrov VS, Nikiforov AA, Yakubovskaya AG, Kodyakova OV, Ostyakova VA. Associations of Polymorphisms of NOD2/CARD15, CRP and FTO Genes with Cardiovascular Risk Factors, Damages to Target Organs and Cardiovascular Diseases in Patients with Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2024;32(1):35-46. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ280037
(CVD) in patients with (3020insC rs5743293,
Received: 25.02.2023
*
ECOiVECTOR
Accepted: 17.04.2023
Published: 31. 03.2024
The article can be use under the CC BY-NC-ND 4.0 license
© Authors, 2024
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Том 32, № 1, 2024
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ — артериальная гипертензия БК — болезнь Крона
ВЗК — воспалительные заболевания кишечника
ДИ — доверительный интервал
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ИКР — интерквартильный размах
ИМТ — индекс массы тела
МЕРИДИАН-РО — эпидеМиологичЕское исследование состояния здоРовья ИповеДенческИх факторов рискА у Населения Рязанской Области
ОШ — отношение шансов
АКТУАЛЬНОСТЬ
Известно, что у лиц с определёнными хроническими иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями (например, псориазом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилитом) риск развития сердечно-сосудистой патологии выше, чем у людей со сходными социально-демографическими характеристиками в популяции, поэтому представленная целевая группа пациентов активно рассматривается с позиций ранних и своевременных сердечно-сосудистых профилактических мероприятий [1] . О роли же воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и неклассифицируемый (недифференцируемый) колит, в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до сих пор не сформировано общепринятых представлений.
ВЗК являются следствием сложных взаимодействий между факторами окружающей среды, кишечной микробиотой и иммунной системой у генетически предрасположенных людей, что в результате приводит к развитию многогранного хронического системного воспалительного процесса, связанного с эффектами провоспалительных цитокинов . В процессе реализации субклинических фенотипов поражений сердечно-сосудистой системы, формирования и дестабилизации атеросклеротических бляшек, особое внимание уделяется регуляторной роли воспаления как в концепции традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, так и независимо от них Кардиологическое сообщество анализирует последовательно появляющиеся для пациентов с ВЗК сведения о повышенном бремени субклинических поражений органов мишеней, являющихся компонентами и предикторами повышенного кардиоваскулярного риска и неразрывно связанных с «жёсткой конечной точкой» — смертностью [2] . В обновлённых Клинических рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике (2021) эксперты
СЛСИ — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ЯК — язвенный колит
CARD15 — caspase recruitment domain family, member 15 (белок 15, содержащий домен рекрутирования каспазы)
CRP — C-reactive protein (С-реактивный белок)
FTO—fat mass and obesity associated (ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением)
NF — nuclear factor (ядерный фактор)
NOD2 — nucleotide-binding oligomerization domain containing, member 2 (белок 2, содержащий домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды)
Европейского общества кардиологов заключили: «...существуют доказательные данные, свидетельствующие о приблизительно двадцатипроцентном повышении риска ССЗ у пациентов с ВЗК в период рецидива» [3] . Положение размещено сразу после широко обсуждаемой темы кардиоваскулярных рисков у пациентов с ревматоидным артритом, что, вероятно, является способом выражения особых надежд на развитие исследовательской области о роли ВЗК в развитии ССЗ, демонстрирует перспективность её дальнейшего изучения .
Данная область исследования занимает пространство на стыке множества специальностей, в частности, следует отметить генетическую и эпигенетическую составляющую ВЗК, которая определяет многоликость внекишечных проявлений [4]. Также следует отметить, что ВЗК ассоциированы с более чем 200 генетическими локусами, многие из которых также связаны с другими иммуновоспалительными заболеваниями, в т. ч . процессом атерогенеза [5, 6] .
Более 20 лет назад (2001) был выявлен первый ген восприимчивости для болезни Крона — NOD2/CARD15 (англ . : nucleotide-binding oligomerization domain containing, member2, белок 2, содержащий домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды/англ . : caspase recruitment domain family, member 15, белок 15, содержащий домен рекрутирования каспазы), в частности, отвечающий за активацию ядерного фактора (англ : nuclear factor, NF) кВ — одного из ключевых регуляторов воспаления, иммунного гомеостаза, продукции свободных радикалов (данные о котором были детализированы при изучении патогенеза коронавирусной инфекции [7]), играющего значительную роль в патогенезе как ВЗК, так и атеросклеротического поражения сосудов [8] .
По данным итальянского проспективного исследования (n = 218) распространённые генетические вариации (полиморфизмы) гена NOD2/CARD15 (независимо от традиционных кардиоваскулярных факторов риска) были связаны с повышенным риском развития
ORIGINAL STUDY ARTICLES
Vol. 32 (1) 2024
клинически диагностируемого и ангиографически подтверждённого коронарного атеросклероза и клинической дестабилизации ишемической болезни сердца, а полиморфизм rs9939609 гена, ассоциированного с жировой массой и ожирением (англ . : fat mass and obesity associated, FTO), по данным ряда исследований, был независимо связан с риском развития как БК, так и ССЗ, что может указывать на общую генетическую основу ВЗК и атеросклероза, однако следует отметить, что надёжных доказательных данных в рамках рассматриваемого аспекта в настоящее время весьма мало [9, 10] .
Цель — оценить частоту носительства аллельных полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 (3020insC rs5743293, Gly908Arg rs2066845), CRP (+1444C>T rs1 130864), FTO (A23525T rs9939609) и проанализировать наличие ассоциаций генетических факторов с распространённостью сердечно-сосудистых факторов риска, субклинических поражений органов мишеней (оценка артериальной жёсткости, пульсового давления, гипертрофии левого желудочка, лодыжечно-плечевого индекса), диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и кардиоваскулярных заболеваний
у больных язвенным колитом и болезнью Крона, проживающих в Рязанской области .
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клиническая база — Областной клинический кардиологический диспансер (г. Рязань) . Лабораторная база — Центральная научно-исследовательская лаборатория Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова . Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом Рязанского государственного медицинского университета имени академика И П Павлова (Протокол № 9 от 05.04.2021) .
В период с 22 июня 2021 г. по 8 июля 2022 г. в пилотное одноцентровое исследование было включено 62 пациента, страдающих ВЗК с любым стажем заболевания, протяжённостью поражения и любой базисной терапией (51 пациент с ЯК (82,3%) и 11 пациентов с БК (17,7%), табл . 1) . Медиана и интерквар-тильный размах для возраста 40,5 [33,5; 52,25] лет (41 женщина (66,1%) и 21 мужчина (33,9%)) .
Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование
Группы пациентов n %
Пол Мужчины 21 34
Женщины 41 66
Возраст на момент взятия образца крови, лет 18-19 1 2
20-29 10 16
30-39 16 26
40-49 16 26
50-59 10 16
60-69 5 8
70 и старше 4 6
Диагноз Язвенный колит 51 82
Болезнь Крона 11 18
Фаза заболевания Клиническая ремиссия (парциальный индекс Мейо при язвенном колите 0-2 балла или индекс Беста при болезни Крона < 150) 51 82
Рецидив (атака, активная фаза; парциальный индекс Мейо более 2 баллов или индекс Беста 150 баллов и более) 11 18
Характер течения Хроническое непрерывное 4 6,5
Хроническое рецидивирующее 58 94
Критерии включения:
- подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании и публикацию полученных результатов;
- установленный диагноз ЯК или БК;
- возраст 18 лет и старше
Критерии исключения:
- решение пациента выйти из исследования в любой период времени (уведомление врача-исследовате-ля по телефону или электронной почте);
- известные психические заболевания;
- известное злоупотребление алкоголем и наркотическими средствами
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Том 32, № 1, 2024
При первичном осмотре осуществляли сбор анамнеза, изучение предоставленной медицинской документации, антропометрических данных с расчётом индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле, окружности талии и бёдер . Регистрировали показатели «офисного» артериального давления на обеих руках (трижды) механическим тонометром CSMedicaCS-109 Pro (Shenzhen Complect service Industrial & Trade Co . , Ltd . , Китай) и частоты сердечных сокращений (аускультация сердца) . Методом объёмной сфигмографии на приборе VaSeraVS-1500N (Fukuda Denshi, Япония) определяли сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ) (показатель артериальной жёсткости), лодыжечно-плечевой индекс . Пациенты заполняли EQ-5D-5L (EuroQoL группа) — опросник для оценки качества жизни Проводились инструментальные обследования сердечно-сосудистой системы, включавшие 12-канальную электрокардиографию, суточное мониторирование артериального давления, эхокардиографию, тредмил-тест. Всем включенным в исследование пациентам производился забор крови из вены в объёме 5 мл в вакуумные пробирки с антикоагулянтом этилендиаминтетрауксусной кислотой с последующим выделением из лейкоцитов цельной крови геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) .
Методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы 3020insC и Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2), C1444T в гене CRP и А23525Т в гене FTO (схема детекции продуктов SNP-ЭКСПРЕСС-РВ; научно-производственная фирма «Литех», Россия) в центральной научно-исследовательской лаборатории Рязанского государственного медицинского университета имени академика И . П . Павлова . Результаты анализа позволяли получить три типа заключений: гомозигота по аллели 1, гетерозигота, гомозигота по аллели 2 (аллель 1 указан до обозначения позиции полиморфизма, аллель 2, соответственно, после обозначения позиции полиморфизма) .
Выбор генов-кандидатов в исследовании определялся известными на основании анализа литературы данными о связи их полиморфизмов с рисками развития ВЗК и ССЗ [9-13]. Был произведён анализ ассоциаций изучаемых полиморфизмов с распространённостью традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, субклинических поражений органов мишеней (осуществлялась оценка артериальной жёсткости, пульсового давления, лодыжечно-плечевого индекса), гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (по данным эхокардиографии) и кардиоваскулярных заболеваний
При анализе результатов исследования использовались программы Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corporation, США) и Stat Soft Statistica 13.0 (Stat Soft Inc . , США) . Основополагающими были методы описательной и непараметрической статистики Качественные
данные представлены в виде абсолютных и относительных (%) значений, количественные данные в виде Me (ИКР), где Me — медиана, ИКР — интерквартиль-ный размах. Значимость различий в частотах генотипов и аллелей определялась методами непараметрической статистики (критерий х2 по Пирсону), применяли линейный регрессионный анализ Выполнена оценка соответствия частот генотипов выборки равновесию Харди-Вайнберга . Различия считались статистически значимыми при p<0,05 . Силу выявленных ассоциаций оценивали отношением шансов (ОШ) и его 95% доверительным интервалом (ДИ) . ДИ, не включающий единицу, т . е . такой, при котором оба значения его границ были выше или ниже единицы при уровне значимости p < 0,05 считался статистически значимым .
На основании Монреальской классификации ЯК по протяжённости поражения у 11,8% (n = 6) пациентов установлен проктит, у 52,9% (n = 27) — левосторонний колит, у 27,5% (n = 14) — тотальный колит, у 7,8% (n = 4) достоверно определить распространённость поражения на основании предоставленной документации невозможно . У всех пациентов с БК регистрировалась распространённая БК (Монреальская классификация БК, 2005 г ), по локализации поражения у 72,7% (n = 8) диагностирован илеоколит (у двух пациентов с поражением аноректальной зоны), у 18,2% (n = 2) — терминальный илеит, у одного пациента колит с поражением аноректальной зоны . Генно-инженерная биологическая терапия проводилась у 21% (n = 13) пациентов . На момент включения в исследование терапия инфликсима-бом проводилась у 4,8% (n = 3), препарат применялся ранее (отмена препарата или замена на другой) у 6,5% (n = 4), терапия адалимумабом у 6,5% (n = 4), применялся ранее у 3,2% (n = 2), терапия ведолизумабом у 4,8% (n = 3), терапия голимумабом у 3,2% (n = 2), терапия препаратом цертолизумаб пэгол у 1,6% (n = 1) .
Возраст пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в исследовании 55 [48,5; 66,5] лет. Курение на момент включения в исследование или с момента отказа от курения до включения в исследование прошло менее 5 лет — у 27,4% (n = 17), курение в анамнезе среди пациентов, отказавшихся от вредной привычки более 5 лет назад от момента включения в исследование — у 21% (n = 13) пациентов . Пассивному курению подвергаются также 6 пациентов, у которых в анамнезе отсутствует табакокурение (18,8% в группе никогда не куривших) . Возраст пациентов с ожирением в исследовании 45 [37,5; 50] лет, с избыточной массой тела — 58 [46,75; 65,75] лет, с абдоминальным ожирением — 51,5 [42; 60,75] лет . Отношение окружности талии к окружности бёдер > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин зарегистрировано у 62,5% пациентов (n = 10) с избыточной массой тела, у всех пациентов с ожирением, у 20% пациентов (n = 7) с нормальной массой тела (табл 2)
Высшее образование — у 66,1% (n = 41) пациентов .
ORIGINAL STUDY ARTICLES
Vol. 32 (1) 2024
Таблица 2. Антропометрические данные обследованных пациентов
Показатель Значение
Индекс массы тела, Me (ИКР), кг/м2 24,1 [21,13; 28,15]
Окружность талии, Me (ИКР), см 84 [73,5; 99,5]
Ожирение по индексу массы тела, % 17,7
Избыточная масса тела по индексу массы тела, % 25,8
Ожирение по окружности талии, % 29
Примечания: Me — медиана, ИКР— интерквартильный размах
Явное избыточное потребление соли выявлено у 11,3% (n = 7) .
Для пациентов, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, хронической болезнью почек, не имеющих очень высокие уровни отдельных факторов риска, произведена оценка относительного (для лиц моложе 40 лет; n = 29) и абсолютного (для лиц 40 лет и старше; n = 22) суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE (англ. : Systematic Coronary Risk Evaluation, шкала абсолютного риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений в предстоящие 10 лет жизни) . Высокий и очень
высокий риск (> 5%) при использовании шкалы определён у 5 пациентов (9,8%), каждый из них старше 40 лет . К категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска относятся 16 пациентов (25,8%) с использованием традиционной модели стратификации суммарного риска сердечно-сосудистый осложнений . Средние значения СЛСИ составили 7,2 ± 1,2 (табл . 3) . Пульсовое давление 60 мм рт . ст . или более у лиц в возрасте 60 лет или старше — у 50% (4 из 8 пациентов) . По данным эхокардиографии, значения фракции выброса левого желудочка оказались равны 66 [64; 68]% .
Таблица 3. Данные о распространённости сердечно-сосудистых факторов риска, поражений органов-мишеней и кардиоваскулярных заболеваний среди пациентов, включённых в исследование
Заболевание/состояние n %
Артериальная гипертензия 19 31
Гиперхолестеринемия (общий холестерин более 4,9 ммоль/л (190 мг/дл)) 33 53
Активное курение или с момента отказа от курения до включения в исследование прошло менее 5 лет 17 27
Пассивное курение 22 35
Ожирение по индексу массы тела 11 18
Ожирение по окружности талии (окружность талии > 102 см у мужчин, > 88 см у женщин) 18 29
Избыточная масса тела 16 26
Сахарный диабет 2 типа/нарушенная толерантность к глюкозе/нарушенная гликемия натощак (по данным медицинской документации) 5 8
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (< 55 лет у мужчин, < 65 лет у женщин) 24 39
Недостаточная физическая активность (умеренная физическая активность < 150 минут в неделю, интенсивная физическая активность < 75 минут в неделю) 13 21
Потребление фруктов и овощей реже 1 раза в сутки 20 32
Тревога/депрессия (на основании опросника EQ-5D-5L) 35 56
Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс выше пороговых значений для соответствующей возрастной группы в японской популяции 9 15
Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс выше пороговых значений для соответствующей возрастной группы в российской популяции 3 5
Лодыжечно-плечевой индекс < 0,91 или > 1,29 4 6
Гипертрофия миокарда левого желудочка (из 52 обследованных) 3 6
Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (из 52 обследованных) 10 19
Ишемическая болезнь сердца 5 8
Хроническая сердечная недостаточность IIA стадии 1 2
Фибрилляция предсердий 1 2
Транзиторная ишемическая атака 1 2
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Том 32, № 1, 2024
РЕЗУЛЬТАТЫ
Основные результаты исследования представлены в таблицах 4-6 .
Таблица 4. Частота носительства аллельных полиморфных вариантов и соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга (с использованием %2)
Полиморфизм Частота носительства аллельных полиморфных вариантов, % X2 p
Гомозигота по аллели 1 Гетерозигота Гомозигота по аллели 2
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 85,5 14,5 0 0,38 0,54
Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 93,5 6,5 0 0,07 0,79
C1444T в гене CRP rs1 130864 50,0 41,9 8,1 0,02 0,89
А23525Т в гене FTOrs9939609 38,7 38,7 22,6 2,61 0,11
Таблица 5. Ассоциации между генетическими факторами и кардиоваскулярными факторами риска, поражениями органов-мишеней
Аллельные полиморфные варианты Показатель
Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс Общий холестерин Индекс массы тела Окружность талии
ОШ 95% ДИ ОШ 95% ДИ ОШ 95% ДИ ОШ 95% ДИ
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 гомозигота по аллели 1 7,29 7,05-7,53 5,21 4,95-5,49 25,15 24,04-26,26 86,12 82,87-89,37
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 гетерозигота 6,68 6,13-7,23 (p = 0,051) 4,74 4,08-5,41 (p = 0,161) 24,07 22,00-26,13 (p = 0,445) 85,33 79,95-90,72 (p = 0,845)
Коэффициент регрессии В -0,611 (-1,22: 0,003), р = 0,051 5,218 (4,952: 5,483), р = 0,161 -1,08 (-3,89:1,72), р = 0,445 -0,79 (-8,75:7,18), р = 0,845
Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 гомозигота по аллели 1 7,22 6,88-7,55 5,14 4,87-5,41 24,95 23,93-25,97 85,70 82,76-88,64
Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 гетерозигота 6,98 6,31-7,64 (p = 0,595) 5,16 5,02-5,30 (p = 0,961) 25,60 20,88-30,32 (p = 0,751) 91,67 76,41106,93 (p = 0,364)
Коэффициент регрессии В -0,241 (-1,13:0,65), p = 0,595 5,141 (4,883:5,398), p = 0,961 0,65 (-3,38:4,68), p = 0,751 5,97 (-7,02:18,96), p = 0,364
C1444T в гене CRP rs1130864 гомозигота по аллели 1 7,20 6,95-7,44 5,33 4,96-5,70 24,20 22,93-25,47 84,59 80,53-88,64
C1444T в гене CRP rs1130864 гетерозигота 7,05 6,65-7,45 5,02 4,67-5,38 25,59 23,80-27,38 86,60 81,86-91,34
C1444T в гене CRP rs1130864 гомозигота по аллели 2 7,98 7,00-8,96 (p = 0,092) 4,40 3,30-5,50 (p = 0,182) 26,82 24,92-28,72 (p = 0,288) 91,20 83,58-98,82 (p = 0,441)
Коэффициент регрессии В 0,159 (-0,18:0,50), p = 0,361 5,347 (5,017:5,678), p = 0,074 1,35 (-0,19:2,89), p = 0,09 2,76 (-1,67:7,20), p = 0,220
А23525Т в гене FTO rs9939609 гомозигота по аллели 1 6,99 6,67-7,32 4,94 4,54:5,34 25,30 23,70:26,90 86,22 81,49-90,94
А23525Т в гене FTO rs9939609 гетерозигота 7,42 7,00-7,84 5,29 4,94:5,65 25,16 23,55-26,76 88,09 83,33-92,85
А23525Т в гене FTO rs9939609 гомозигота по аллели 2 7,18 6,82-7,54 (p = 0,232) 5,40 4,88:5,91 (p = 0,257) 24,19 21,95-26,43 (p = 0,684) 82,36 76,53-88,19 (p = 0,317)
Коэффициент регрессии В 0,129 (-0,16:0,42), p = 0,372 4,965 (4,638:5,292), p = 0,111 -0,51 (-1,80:0,78), p = 0,437 -1,57 (-5,25:2,10), p = 0,398
Примечания: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов
ORIGINAL STUDY ARTICLES
Vol. 32 (1) 2024
Таблица 6. Расчёт критерия %2 по ряду показателей традиционных сердечно-сосудистых факторов риска в отношении единичных нуклеотидных замен
Аллельные полиморфные варианты Полиморфизмы
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 Gly908Arg в гене CARD15(NOD2) rs2066845 C1444T в гене CRP rs1130864 А23525Т в гене FTO rs9939609
X2 p X2 p X2 p X2 p
Артериальная гипертензия 4,65 0,031 0,064 0,8 0,413 0,813 2,291 0,318
Гиперхолестеринемия 1,859 0,173 6,005 0,014 1,957 0,376 0,129 0,938
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний 5,561 0,018 4,561 0,033 2,033 0,362 2,268 0322
Ожирение 0,634 0,426 0,309 0,578 0,224 0,894 0,337 0,845
Абдоминальное ожирение 0,474 0,491 0,67 0,795 5,080 0,079 0,004 0,998
Примечание: статистически значимые различия выделены полужирным шрифтом и фоном
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные в нашем исследовании ассоциации ранее рассматривались лишь в единичных публикациях. Так, в итальянском проспективном исследовании случай-контроль частота встречаемости интересующего нас полиморфного варианта гена NOD2/CARD15 Gly908Arg была значимо ниже в группе пациентов с ишемической болезнью сердца, чем в контрольной группе (1,8% против 6,4% в группе контроля; отношение шансов (ОШ) 0,05; 95% ДИ 0,01-0,69; р = 0,031, мультивариантный анализ), что является источником дискуссий о возможном протективном эффекте этого полиморфизма в контексте коронарного атерогенеза, в то время как распространённость полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 Leu1007fsinsC (значимо — 11,9% против 1,8% в контрольной группе; ОШ 7,2; 95% ДИ 1,5-32,9; р = 0,01) и Arg702Trp (не значимо — 10,1% против 3,7% в группе контроля; ОШ 2,9; 95% ДИ 0,919,6; р = 0,07) была выше у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с контрольной группой У пациентов с острым коронарным синдромом распространённость полиморфизма Leu1007fsinsC была значимо выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией напряжения (ОШ 5,7; 95% ДИ 1,1-39,7; р = 0,034) [11].
Иные результаты зафиксированы по итогам крупного датского исследования: полиморфные варианты гена NOD2/CARD15 (Gly908Arg, Arg702Trp, Leu1007fsinsC) не были связаны с повышенным риском ССЗ [12] .
В немецком исследовании также не было выявлено статистически значимого различия в частоте встречаемости тех же трёх полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 между пациентами с ишемической болезнью сердца и контрольной группой [13].
Необходимо упомянуть, что в Рязанской области уже проводилось исследование полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15, ассоциированных с риском развития ВЗК (2 из них — те же самые, что и в нашем исследовании — Gly908Arg, Leu3020insC), не было установлено связи рассматриваемых полиморфизмов с развитием ЯК и особенностями его течения [14] .
Акцентируем внимание на отсутствии надёжных международных доказательных данных даже в аспекте распространённости традиционных сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с ВЗК [15] . Необходимость создания инструментов для объективной оценки риска развития ССЗ у пациентов с ЯК и БК с учётом неуклонного роста заболеваемости в индустриально развитых странах мотивирует нас на дальнейшее изучение этой неизведанной области . Очевидно, что данные о повышенных рисках сердечно-сосудистых заболеваний при ВЗК нельзя объяснить лишь отягощённостью традиционными кардиоваскулярными факторами риска у этой группы пациентов . В ряде исследований представлены сведения о более низкой распространённости классических сердечно-сосудистых факторов риска среди пациентов с ВЗК по сравнению с общей популяцией, в частности, более низкие значения показателей липидного спектра крови и ИМТ, а также более низкая распространённость АГ, сахарного диабета и ожирения, в то же время, другие исследования, напротив, указывают на повышенную распространённость или частоту нескольких традиционных факторов риска, включая АГ и сахарный диабет у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми лицами [1, 15].
Относительно показателей липидного спектра крови у пациентов с ВЗК в сопоставлении с контрольной
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Том 32, № 1, 2024
группой также выявляется диссонанс . Известно, что курение табака оказывает повреждающий эффект при БК, включая более высокий риск развития и прогрессирования заболевания, плохой ответ на медикаментозное и хирургическое лечение, тогда как при ЯК курение может оказывать протективное действие, однако, исследования никотиновой заместительной терапии при ЯК не продемонстрировали убедительных результатов . Распространённость ожирения по ИМТ в Рязанском регионе на основании проспективного исследования МЕРИДИАН-РО (эпидеМиологичЕское исследование состояния здоРовья И повеДенческИх факторов рискА у Населения Рязанской Области) (среди пациентов, не достигших комбинированной конечной точки; средний возраст 42,9 ± 0,3 лет) составила 41%, в нашем исследовании (средний возраст 43,72 ± 14,87 лет) распространённость этого кардиоваскулярного фактора риска составила 17,7%, относительно АГ: 44,5% по данным исследования МЕРИДИАН-РО против 31% в нашем исследовании, касательно дислипидемии: 83,3% против 53% в нашем исследовании, что может косвенно свидетельствовать о более низкой распространённости этих кардиоваскулярных факторов риска у пациентов с ВЗК в регионе [16] .
Данные по распространённости курения согласуются: 24,4% в исследовании МЕРИДИАН-РО у пациентов без комбинированной конечной точки против 27% в нашем исследовании, распространённость тревоги/ депрессии в популяционном исследовании у пациентов без комбинированной конечной точки 62,1% против 56% в нашем исследовании, недостаточная физическая активность — 23,3% против 21%, соответственно . Результаты исследования сосудистой жёсткости у пациентов с ВЗК оказались весьма неожиданными: всего у 5% пациентов СЛСИ оказался выше пороговых значений для соответствующей возрастной группы в российской популяции (все пациенты в этой группе к тому же страдают АГ) . Следует отметить, что применительно к ВЗК использование этой методики, позиционируемой как «показатель истинной артериальной жёсткости», математически очищенной от влияния артериального давления [17], в доступной литературе не описано . Ограничения исследования: короткий срок наблюдения за пациентами (чуть более одного года), высокая доля пациентов молодого возраста (53% моложе 44 лет), отсутствие контрольной группы/группы сравнения .
Частота носительства полиморфизмов генов NOD2/ CARD 15 (3020insC rs5743293, Gly908Arg rs2066845), CRP (+1444C>T rs1 130864), FTO (A23525T rs9939609) и обнаруженные ассоциации с кардиоваскулярными факторами рисками требуют дополнительной проверки в крупномасштабных исследованиях. Полученные результаты способствуют расстановке приоритетов в дальнейшем поиске общих генетических детерминант воспалительных заболеваний кишечника
и сердечно-сосудистой патологии и могут рассматриваться в качестве «необходимого первого шага» к формированию концепции качественного управления кардиоваскулярными рисками у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в Российской Федерации .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В соответствии с целями исследования частота носительства аллельных полиморфных вариантов генов: 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 85,5% — гомозигота по аллели 1, 14,5% — гетерозигота; Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 93,5% — гомозигота по аллели 1, 6,5% — гетерозигота; C1444T в гене CRP rs1130864 50% — гомозигота по аллели 1, 41,9% — гетерозигота, 8,1% — гомозигота по аллели 2; А23525Т в гене FTO rs9939609 38,7% — гомозигота по аллели 1, 38,7% — гетерозигота, 22,6% — гомозигота по аллели 2
Обнаружены статистически значимые ассоциации:
1) гиперхолестеринемии с полиморфизмом Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 (х2 = 6,005; p = 0,014);
2) семейного анамнеза ранних сердечно-сосудистых заболеваний с полиморфизмом 3020insC в гене CARD 15 (NOD2) rs5743293 (х2 = 5,561; p = 0,018), а также с полиморфизмом Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 (x2 = 4,561; p = 0,033);
3) артериальной гипертензии с полиморфизмом 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 (x2 = 4,65; p = 0,031) .
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Грант Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова (Решение ученого совета Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова от 20.12.2021 г., Приказ ректора «Об утверждении итогов IX конкурса внутривузовских грантов для молодых ученых» № 745-д от 22.12.2021).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Бояков Д. Ю. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, статистическая обработка данных, анализ и интерпретация данных; Петров В. С. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, анализ и интерпретация данных, редактирование; Никифоров А. А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала; Якубовская А. Г. — сбор и обработка материала, интерпретация данных, редактирование; Кодякова О. В. — интерпретация данных; Остякова В. А. — сбор материала, интерпретация данных. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
ORIGINAL STUDY ARTICLES
Vol. 32 (1) 2024
Funding. Grant of Ryazan State Medical University (Resolution of Academic Council of Ryazan State Medical University from 20.12.2021, Order of Rector 'On approval of the results of IX competition of internal university grants for young scientists’ No. 745-d from 22.12.2021). Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: D. Yu. Boyakov — research concept and design, collection and processing of material, text writing, statistical processing, data analysis and interpretation; V. S. Petrov — research concept and design, collection and processing of material, statistical
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Cainzos—Achirica M., Glassner K., Zawahir H.S., et al. Inflammatory Bowel Disease and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 76, No. 24. P. 2895-2905. doi: 10.1016/j.jacc.2020.10.027
2. Wu G.-C., Leng R.-X., Lu Q., et al. Subclinical Atherosclerosis in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis // Angiology. 2017. Vol. 68, No. 5. P. 447-461. doi:
10.1 177/0003319716652031
3. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, No. 34. P. 3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484
4. Zeng Z., Mukherjee A., Zhang H. From Genetics to Epigenetics, Roles of Epigenetics in Inflammatory Bowel Disease // Front. Genet. 2019. Vol. 10. P. 1017. doi: 10.3389/fgene.2019.01017
5. Петров В.С., Никифоров А.А., Смирнова Е.А. Полиморфизм гена изофермента CYP3A4 у пациентов с хронической ревматической болезнью сердца // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. 2021. Т. 29, № 2. C. 239-244. doi: 10.17816/PAVLOVJ65126
6. Петров В.С., Никифоров А.А., Смирнова Е.А. Полиморфизм toll-подобных рецепторов-2 у пациентов с хронической ревматической болезнью сердца // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021. Т. 9, № 1. С. 51-58. doi: 10.23888/HMJ20219151-58
7. Щулькин А.В., Филимонова А.А. Роль свободно-радикального окисления, гипоксии и их коррекции в патогенезе COVID-19 // Терапия. 2020. № 5. С. 187-194. doi: 10.18565/therapy.2020.5.187-194
8. Mitchell J.P., Carmody R.J. NF-kB and the Transcriptional Control of Inflammation // Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2018. Vol. 335. P. 41-84. doi: 10.1016/bs.ircmb.2017.07.007
9. Dragasevic S., Stankovic B., Kotur N., et al. Metabolic Syndrome in Inflammatory Bowel Disease: Association with Genetic Markers of Obesity and Inflammation // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2020. Vol. 18, No. 1. P. 31-38. doi: 10.1089/met.2019.0090
processing, data analysis and interpretation, editing; A. A. Nikiforov — research concept and design, collection and processing of material; A. G. Yakubovskaya — collection and processing of material, data interpretation, editing; O. V. Kodyakova — data interpretation; V. A. Ostyakova — collection of material, data interpretation. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
10. Liu C., Mou S., Pan C. The FTO gene rs9939609 polymorphism predicts risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2013. Vol. 8, No. 8. P. e71901. doi: 10.1371/journal.pone.0071901
11. Galluzzo S., Patti G., Dicuonzo G., et al. Association between NOD2/CARD15 polymorphisms and coronary artery disease: a case-control study // Hum. Immunol. 2011. Vol. 72, No. 8. P. 636-640. doi: 10.1016/j.humimm.201 1.04.005
12. Yazdanyar S., Nordestgaard B.G. NOD2/CARD15 genotype, cardiovascular disease and cancer in 43,600 individuals from the general population // J. Intern. Med. 2010. Vol. 268, No. 2. P. 162-170. doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02232.x
13. El Mokhtari N.E., Ott S.J., Nebel A., et al. Role of NOD2/CARD15 in coronary heart disease // BMC Genet. 2007. Vol. 8. P. 76. doi:
10.1 186/1471-2156-8-76
14. Якубовская А.Г., Низов А.А., Баранов В.С., и др. Полиморфизм генов NOD2/CARD15 И TNF-a у больных язвенным колитом Рязанского региона // Вестник современной клинической медицины. 2013. Т. 6, Вып. 4. С. 17-21.
15. Singh S., Kullo I.J., Pardi D.S., et al. Epidemiology, risk factors and management of cardiovascular diseases in IBD // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 12, No. 1. P. 26-35. doi: 10.1038/nrgastro.2014.202
16. Филиппов Е.В., Воробьев А.Н., Добрынина Н.В., и др. Неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы и их связь с факторами риска по данным проспективного исследования МЕРИДИАН-РО // Российский кардиологический журнал. 2019. Т. 24, № 6. С. 42-48. doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-42-48
17. Васюк Ю.А., Иванова С.В., Школьник Е.Л., и др. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016. Т. 15, № 2. С. 4-19. doi: 10.15829/1728-8800-2016-2-4-19
REFERENCES
1. Cainzos-Achirica M, Glassner K, Zawahir HS, et al. Inflammatory Bowel Disease and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020;76(24):2895-905. doi: 10.1016/j.jacc.2020.10.027
2. Wu G-C, Leng R-X, Lu Q, et al. Subclinical Atherosclerosis in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Angiology. 2017;68(5):447-61. doi:
10.1 177/0003319716652031
3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484
4. Zeng Z, Mukherjee A, Zhang H. From Genetics to Epigenetics, Roles of Epigenetics in Inflammatory Bowel Disease. Front Genet. 2019; 10:1017. doi: 10.3389/fgene.2019.01017
5. Petrov VS, Nikiforov AA, Smirnova EA. Polymorphism of CYP3A4 isoenzyme gene in patients with chronic rheumatic heart disease. I. P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2021;29(2):239-44. (In Russ). doi: 10.17816/PAVLOVJ65126
6. Petrov VS, Nikiforov АА, Smirnova EA. Polymorphism of tolllike receptors-2 in patients with chronic rheumatic heart disease. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2021;9(1):51-8. (In Russ). doi: 10.23888/HMJ20219151-58
7. Schulkin AV, Filimonova AA. Role of free radical oxidation, hypoxia and their correction in COVID-19 pathogenesis. Therapy. 2020;(5):187-94. (In Russ). doi: 10.18565/therapy.2020.5.187-194
8. Mitchell JP, Carmody RJ. NF-kB and the Transcriptional Control of Inflammation. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;335:41-84. doi: 10.1016/bs.ircmb.2017.07.007
9. Dragasevic S, Stankovic B, Kotur N, et al. Metabolic Syndrome in Inflammatory Bowel Disease: Association with Genetic Markers of Obesity and Inflammation. Metab Syndr Relat Disord. 2020;18(1): 31-8. doi: 10.1089/met.2019.0090
ОБ АВТОРАХ
*Бояков Дмитрий Юрьевич;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4041-5676; eLibrary SPIN: 5834-5660; e-mail: boyakov96@gmail.com
Петров Вадим Сергеевич, д.м.н., доцент;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8631-8826; eLibrary SPIN: 4553-3581; e-mail: dr.vspetrov@gmail.com
Никифоров Александр Алексеевич, к.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0866-9705; eLibrary SPIN: 8366-5282; e-mail: alnik003@yandex.ru
Якубовская Алина Григорьевна, к.м.н.;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6994-1947; eLibrary SPIN: 8685-0410; e-mail: yakubgreg@mail.ru
Кодякова Ольга Валериевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2141-1146; eLibrary SPIN: 2549-6080; e-mail: gst.kodyakova@yandex.ru
10. Liu C, Mou S, Pan C. The FTO gene rs9939609 polymorphism predicts risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(8):e71901. doi: 10.1371/journal. pone.0071901
11. Galluzzo S, Patti G, Dicuonzo G, et al. Association between NOD2/CARD15 polymorphisms and coronary artery disease: a case-control study. Hum Immunol. 2011;72(8):636-40. doi: 10.1016/ j.humimm.2011.04.005
12. Yazdanyar S, Nordestgaard BG. NOD2/CARD15 genotype, cardiovascular disease and cancer in 43,600 individuals from the general population. J Intern Med. 2010;268(2):1 62-70. doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02232.x
13. El Mokhtari NE, Ott SJ, Nebel A, et al. Role of NOD2/CARD15 in coronary heart disease. BMC Genet. 2007;8:76. doi: 10.1 186/1471-2156-8-76
14. Yakubovskaya AG, Nizov AA, Baranov VS, et al. NOD2/CARD15 and TNF-a gene polymorphism in patients with ulcerative colitis in Ryazan region. Vestnik Sovremennoi Klinicheskoi Mediciny. 2013; 6(4):17-21. (In Russ).
15. Singh S, Kullo IJ, Pardi DS, et al. Epidemiology, risk factors and management of cardiovascular diseases in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(1):26-35. doi: 10.1038/nrgastro.2014.202
16. Filippov EV, Vorobyev AN, Dobrynina NV, at al. Adverse cardiovascular outcomes and their relationship with risk factors according to the prospective study MERIDIAN-RO. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(6):42-8. (In Russ). doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-42-48
17. Vasyuk YuA, Ivanova SV, Shkolnik EL, etal. Consensus of Russian experts on the evaluation of arterial stiffness in clinical practice. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2016; 15(2):4-19. (In Russ). doi: 10.15829/1728-8800-2016-2-4-19
AUTHOR’S INFO
*Dmitriy Yu. Boyakov;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4041-5676; eLibrary SPIN: 5834-5660; e-mail: boyakov96@gmail.com
Vadim S. Petrov, MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8631-8826; eLibrary SPIN: 4553-3581; e-mail: dr.vspetrov@gmail.com
Aleksandr A. Nikiforov, MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0866-9705; eLibrary SPIN: 8366-5282; e-mail: alnik003@yandex.ru
Alina G. Yakubovskaya, MD, Cand. Sci. (Med.);
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6994-1947; eLibrary SPIN: 8685-0410; e-mail: yakubgreg@mail.ru
Ol'ga V. Kodyakova;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2141-1146; eLibrary SPIN: 2549-6080; e-mail: gst.kodyakova@yandex.ru
Остякова Вероника Александровна; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3451-5355; eLibrary SPIN: 6507-7540; e-mail: Nika111213@yandex.ru Veronika A. Ostyakova; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3451-5355; eLibrary SPIN: 6507-7540; e-mail: Nika111213@yandex.ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
