CC BY
20УДК: 618.173:616.71-007.234]+615.356:575
АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА 283 A>G (BSMI) ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА D С ОСТЕОПОРОЗОМ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ
Майлян Э. А.1, Резниченко Н. А.2
' Кафедра клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, 283003, проспект Ильича, 16, Донецк
2Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 294006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Майлян Эдуард Апетнакович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького, E-mail: [email protected]
For correspondence: Maylyan Edward Apetnakovich, PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology
and Endocrinology of Donetsk National Medical University named after M. Gorky, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Maylyan E. A., http://orcid.org/0000-0003-2845-7750
Reznichenko N. A., http://orcid.org/0000-0003-3396-1046
РЕЗЮМЕ
Полученные к настоящему времени данные о влиянии полиморфизмов гена рецептора витамина D на риск развития остеопороза имеют определенные противоречия. Целью данного исследования было изучение ассоциаций генотипов и аллелей полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR (rs1544410) с остеопорозом у женщин в постменопаузальный период.
Всего было обследовано 525 женщин в постменопаузальном возрасте. На основании двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на уровне поясничных позвонков L1-L4 женщины были распределены в 3 группы: с нормальными показателями Т-критерия (n=212), с остеопенией (n=182) и остеопорозом (n=131). Для определения генетического полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR использовался метод ПЦР в режиме реального времени.
Частота генотипов АА, AG, GG изученного полиморфизма в общей группе составила соответственно 13,3%, 48,2% и 38,5%. Анализ распределения генотипов в выделенных группах показал, что у женщин с остеопорозом чаще регистрировались аллель G (OR=1,48; 95% CI 1,09-2,01; Р=0,016) и генотип GG (OR=1,78; 95% CI 1,18-2,68; Р=0,009). Аллель А, наоборот, встречался реже (Р=0,016). Женщины, имеющие GG генотип, имели низкие показатели массы тела (70,0±1,28 кг против 73,0±0,91 кг; P=0,038), индекса массы тела (26,7±0,47 против 28,2±0,33; P=0,004) и более позднее наступление менопаузы (50,0±0,42 лет против 49,0±0,36 лет; P=0,014). Кроме того, показатели минеральной плотности кости на уровне поясничных позвонков L1-L4 прямо коррелировали (P<0,05) со значениями роста (rs=0,167), веса (rs=0,412), индекса массы тела (rs=0,343), возраста последней менструации (rs=0,131) и имели отрицательную связь с длительностью менопаузы (rs=-0,158).
Таким образом, установлено, что полиморфизм 283 A>G (BsmI) гена VDR, а так же рост, вес, индекс массы тела, возраст наступления и длительность менопаузы имеют важное значение в развитии остеопороза.
Ключевые слова: ген рецептора витамина D; полиморфизм; BsmI; женщины; постменопаузальный период;остеопороз.
ASSOCIATIONS BETWEEN 283 A>G (BSMI) POLYMORPHISM OF VITAMIN D RECEPTOR GENE AND OSTEOPOROSIS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN Maylyan E. A.1, Reznichenko N. A.2
'Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk
2Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The received information about vitamin D receptor gene polymorphisms influence on osteoporosis development risk have particular contradictions. Studying of associations of genotypes and alleles of VDR gene 283 A>G (BsmI) polymorphism (rs1544410) with osteoporosis at women during the post-menopausal period was the aim of this research.
525 women at post-menopausal age were examined. On the basis of the two-power x-ray absorptiometry at the level of L1-L4 lumbar vertebrae all the patients were distributed in 3 groups: with T-criterion normal indexes (n=212), with osteopenia (n=182) and osteoporosis (n=131). Real time PCR method was used for definition of 283 A>G (BsmI) genetic polymorphism of VDR gene.
The AA, AG, GG genotype frequency of the studied polymorphism in the common group made respectively 13,3%, 48,2% and 38,5%. The analysis of genotype distribution in the allocated groups showed that at women with osteoporosis G allele (OR=1,48; 95% CI 1,09-2,01; Р=0,016) and GG genotype (OR=1,78; 95% CI 1,18-2,68; Р=0,009) were registered more often. On the contrary, A allele met less often (Р=0,016). Women with GG a genotype had low indicators of body weight (70,0±1,28 kg against 73,0±0,91 kg; P=0,038), a body weight index (26,7±0,47 against 28,2±0,33; P=0,004) and later approach of a menopause (50,0±0,42 years against 49,0±0,36
years; P=0,014). Besides, bone mineral density indexes of L1-L4 lumbar vertebrae directly correlated (P<0,05) with body height (rs=0,167), weight (rs=0,412), body weight index (rs=0,343), the age of last menses (rs=0,131) and also had the negative communication with menopause duration (rs=-0,158).
Thus, it is established that 283 A>G (BsmI) polymorphism ofVDR gene, and also height, weight, body weight index, approach age and duration of the menopause are important in osteoporosis development.
Keywords: Vitamin D receptor gene; polymorphism; BsmI; women; postmenopausal; osteoporosis.
Остеопороз - широко распространенное хроническое прогрессирующее метаболическое системное заболевание скелета, которое характеризуется снижением минеральной плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани, вследствие чего снижается ее прочность и повышается риск переломов [1]. Самой распространенной формой остеопороза является постменопаузаль-ный, удельный вес которого составляет до 80% среди всех видов заболевания [2].
По этиологии постменопаузальный остео-пороз является многофакторным заболеванием. Перечень факторов, способствующих развитию патологии, достаточно разнообразен. К ним относят дефицит эстрогенов, витамина D и кальция, иммунные нарушения, особенности образа жизни и т.д. [2]. Однако, следует отметить, что до 90% случаев остеопороза генетически детерминировано и это доказано результатами многочисленных эпидемиологических исследований, семейных и близнецовых наблюдений [1].
К настоящему времени установлено около 200 генов, мутации в которых в большей или меньшей степени могут влиять на риск развития остеопо-роза [3]. Одним из них является ген рецептора витамина D (VDR). VDR относится к суперсемейству ядерных рецепторов и опосредует биологические эффекты гормональной формы витамина D (1,25(OH)2D). Ген VDR, который локализован на хромосоме 12q13.11, содержит ряд однонукле-отидных полиморфизмов [4]. Одним из наиболее изученных полиморфизмов данного гена являются BsmI (rs1544410).
Среди первых плодотворных работ по идентификации генов остеопороза можно выделить исследование Morrison N.A. и соавт. [5], которые объяснили генетическими особенностями гена VDR наличие большого разнообразия в уровнях минеральной плотности кости (МПК) поясничной области позвоночника. После данного сообщения одна за другой стали появляться публикации, посвященные изучению роли полиморфизмов гена VDR, в том числе BsmI, в патогенезе постменопау-зального остеопороза.
Необходимо отметить, что анализ имеющихся данных демонстрирует, с одной стороны, несомненную роль гена VDR в формировании костной ткани, а с другой - наличие противоречий в полученных результатах при исследовании ассоциаций его полиморфизмов с показателями МПК и/или
риска переломов [6-10]. Кроме того, следует отметить, что изучению полиморфизма BsmI гена VDR в странах СНГ внимание уделено крайне недостаточно, а имеющиеся единичные публикации [11,12] не позволяют сделать достаточно обоснованные выводы.
Цель работы - изучить ассоциации генотипов и аллелей полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR у женщин в постменопаузальный период с остео-пенией и остеопорозом на уровне поясничных позвонков L1-L4 по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
При выполнении работы были обследованы 525 женщин в постменопаузальном возрасте. На момент обследования все женщины имели стойкое отсутствие менструаций как минимум в течение одного года. В исследование вошли женщины, которые не получали заместительную гормональную и антиостеопоротическую терапию, глюкокортикостероидные препараты. Кроме того, критериями исключения являлись наличие овариоэктомии, эндокринных и метаболических расстройств, гематологических заболеваний, неопластических состояний, хронических заболеваний почек и печени, аутоиммунной патологии, системных заболеваний соединительной ткани, хронических воспалительных заболеваний. Возраст обследованных женщин был в пределах от 38 до 88 лет, длительность менопаузы составила от 1 года до 40 лет. Средние показатели (Me±me) возраста и длительности менопаузы составили соответственно 62,0±0,49 и 13,0±0,48 лет. Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли по формуле ИМТ=т/Ь2, где m - масса тела (кг), h - рост (м).
МПК измерялась на уровне поясничных позвонков L1-L4 методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Измерения выполнялись с помощью денситометра «Discovery W QDR Series X-Ray Bone Densitometer» (HOLOGIC Inc., США). Результаты денситометрии представлялись в виде показателей МПК и Т-критерия. Нормальными считались показатели Т-критерия до -1 стандартных отклонений от пиковой костной массы. Более низкие значения Т-критерия соответствовали осте-опении (ниже -1 до -2,5 стандартных отклонений) и остеопорозу (-2,5 стандартных отклонений и ниже).
Для определения генетического полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR (rs1544410) использова-
ли периферическую кровь женщин, отобранную натощак с антикоагулянтом динатриевой солью этилендиаминтетраацетата (ЭДТА). Выделение ДНК и детекцию полиморфизма осуществляли с помощью коммерческих наборов производства «ДНК-Технология» (Москва, РФ) методом ПЦР в режиме реального времени согласно прилагающихся инструкций. Учет реакции производился на амплификаторе детектирующем ДТ-96 («ДНК-Технология», Москва, РФ).
Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы «MedStat» [13]. Для проверки распределения показателей на нормальность использовался критерий хи-квадрат (X2). В связи с тем, что распределение отдельных показателей отличалось от нормального, в описательной статистике использовались непараметрические методы. Вычислялись медиана (Ме), ошибка медианы (те), коэффициент ранговой корреляции Спирмена (ге). Для парных сравнений центров независимых выборок использовался Ш-критерий Вилкоксона. Достоверность различий в распределении генотипов и аллелей между группами оценивалась при помощи х2 и методом углового преобразования Фишера с учетом поправки Йейтса. Соответствие распределения данных закону Хар-ди-Вайнберга [14] оценивали с помощью критерия
X2. Степень ассоциации генотипа и аллелей с остео-пенией и остеопорозом рассчитывали по величине отношения шансов (ОК.) с учетом 95% доверительного интервала (95% С1). Статистически значимыми отличия считались при Р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На основании данных денситометрии все обследованные женщины были распределены в 3 группы в зависимости от показателя Т-критерия на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4. Результаты исследования показали, что выделенные группы существенно различались по средним значениям ряда характеризующих их показателей (табл.1). Так, от группы женщин с нормальными показателями Т-критерия (1-я группа) до женщин с осте-опенией (2-я группа) и от 2-ой группы к 3-ей с остеопорозом отмечалась динамика достоверного (Р<0,001) снижения средних показателей (Ме±те) веса, ИМТ, МПК и Т-критерия на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4. Кроме того, пациенты с остеопорозом отличались от женщин с нормальными показателями денситометрии увеличенной длительностью менопаузы (Р=0,015), а также более низкими значениями роста (Р=0,004) и возраста последней менструации (Р=0,024).
Таблица 1.
Основные характеристики обследованных женщин в постменопаузальный период в зависимости от состояния минеральной плотности кости по показателю Т-критерия на уровне поясничных
позвонков L1-L4.
Группа женщин в зависимости от показателей
Т-критерия денситометрии кости на уровне
поясничных позвонков Ь1-Ь4: Р между группами
Показатель Норма, п=212 (группа 1) Остеопения, п=182 (группа 2) Остеопороз, п=131 (группа 3)
Возраст, лет (Ме±те) 60,5±0,77 63,0±0,84 62,0±0,94 —
Рост, см (Ме±те) 163,0±0,81 161,0±0,64 160,0±0,81 1-2: 0,010 1-3: 0,004
Вес, кг (Ме±те) 80,0±1,23 71,0±0,95 65,0±1,15 1-2: <0,001 1-3: <0,001 2-3: <0,001
Индекс массы тела (Ме±те) 30,1±1,58 27,3±0,37 25,2±0,45 1-2: <0,001 1-3: <0,001 2-3: <0,001
Длительность менопаузы, лет (Ме±те) 10,5±0,74 13,0±0,83 15,0±0,92 1-3: 0,015
Возраст последней менструации, лет (Ме±те) 50,0±0,42 50,0±0,42 48,0±0,56 1-3: 0,024
Минеральная плотность кос- 1,050±0,01 0,845±0,04 0,710±0,01 1-2: <0,001
ти на уровне поясничных по- 1-3: <0,001
звонков Ь1-Ь4, г/см2 (Ме±те) 2-3: <0,001
Т-критерий на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4 0,00±0,10 -1,80±0,04 -3,10±0,08 1-2: <0,001 1-3: <0,001
(Ме±те) 2-3: <0,001
Таблица 2.
Значения коэффициентов ранговой корреляции Спирмена между показателями, полученными при обследовании женщин в постменопаузальном периоде (п=525).
Показатель Возраст, лет Рост, см Вес, кг ИМТ Длительность менопаузы, лет Возраст последней мен-струа-ции, лет МПК на уровне Ь1-Ь4, г/см2 Т-крите-рий на уровне Ь1-Ь4
Возраст, лет —
Рост, см -0,231 —
Вес, кг 0,297 —
ИМТ 0,115 -0,144 0,885 —
Длительность менопаузы,лет 0,814 -0,224 —
Возраст последней менструации,лет 0,325 -0,223 —
МПК на уровне Ь1-Ь4, г/см2 0,167 0,412 0,343 -0,158 0,131 —
Т-критерий на уровне Ь1-Ь4 0,171 0,410 0,339 -0,164 0,131 0,998 —
ИМТ - индекс массы тела; МПК - минеральная плотность кости; в таблице указаны только статистически значимые (Р<0,05) значения коэффициентов ранговой корреляции Спирмена.
Вышеописанные различия групп женщин в постменопаузальный период в зависимости от результатов денситометрии были дополнены и подтверждены данными корреляционного анализа (табл.2). Возраст обследованных женщин имел (Р<0,05) прямые корреляционные связи с ИМТ (г8=0,115) и длительностью менопаузы (ге=0,814), а также отрицательную - с ростом (гв=-0,231). Были установлены положительная ассоциация (Р<0,05) роста женщин с весом (ге=0,297) и отрицательные
(Р<0,05) - с ИМТ (ге=-0,144) и длительностью менопаузы (ге=-0,224). Следует отметить, что показатели МПК и Т-критерия на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4 прямо коррелировали (Р<0,05) со значениями роста (ге=0,167 и ге=0,171 соответственно), веса (ге=0,412 и ге=0,410), ИМТ (ге=0,343 и ге=0,339), возрастом последней менструации (гв=0,131 и ге=0,131) и отрицательно - с длительность менопаузы (гв=-0,158 и ге=-0,164).
Таблица 3.
Соответствие распределения генотипов полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR у обследованных женщин в постменопаузальном возрасте (п=483) закону Харди-Вайнберга.
Генотип Установленная частота Ожидаемая частота X 2 Р
абс % 95 % С1 абс % 95 % С1
283 Л>О (ВБШ!) АА 64 13,3 10,4-16,4 67,45 13,97 10,9-17,1 0,45 0,50
АО 233 48,2 43,8-52,7 226,09 46,81 42,4-51,2
ОО 186 38,5 34,2-42,9 189,45 39,22 34,8-43,5
Анализ распределения генотипов полиморфизма 283 А>О (Взш1) гена УБК. показал соответствие частоты их регистрации у обследованных женщин в постменопаузу закону Харди-Вайнберга (х2=0,45;
Р=0,50). Подробная характеристика изученных генотипов представлена в таблице 3. Частота аллеля А составила - 0,374, а аллеля О - 0,626.
Таблица 4.
Частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR у здоровых женщин и у женщин с остеопенией и остеопорозом по результатам денситометрии
на уровне поясничных позвонков L1-L4.
Генотипы и аллели Распределение генотипов и аллелей среди женщин: Р между группами ОЯ (95% С1)
с остеопорозом, п=125 (группа 1) с остеопени-ей,п=172 (группа 2) здоровых, п=186 (группа 3) в общей группе, п=483
АА п (%) 13 (10,4) 26 (15,1) 25 (13,5) 64 (13,3) - -
ЛО п (%) 51 (40,8) 96 (55,8) 86 (46,2) 233 (48,2) 1-2: 0,015 0,55 (0,34-0,87)
ОО п (%) 61 (48,8) 50 (29,1) 75 (40,3) 186 (38,5) 1-2:<0,001 2,33 (1,44-3,76)
3-2: 0,034 1,65 (1,06-2,56)
1-(2+3): 0,009 1,78 (1,18-2,68)
А п (%) 77 (30,8) 148 (43,0) 136 (36,6) 361 (37,4) 1-(2+3): 0,016 0,68 (0,50-0,92)
О п (%) 173 (69,2) 196 (57,0) 236 (63,4) 605 (62,6) 1-(2+3): 0,016 1,48 (1,09-2,01)
Изучение частоты регистрации генотипов полиморфизма 283 Л>О (В8ш1) гена УБК. позволило выявить неравномерное их распределение в изученных группах женщин (табл.4). Так, гетерозиготный генотип ЛО значительно реже регистрировался в группе женщин с остеопорозом, чем при остеопении ^=0,55; 95% С1 0,34-0,87; Р=0,015). У женщин как с нормальными показателями ден-ситометрии, так и с признаками остеопороза по сравнению с пациентами, имеющими остеопению, чаще выявлялось сочетание аллелей ОО полимор-
физма 283 Л>О (соответственно ОК = 1,65; 95% С1 1,06-2,56; Р=0,034 и ОЯ=2,33; 95% С1 1,44-3,76; Р<0,001). Кроме того, генотип ОО обнаруживался чаще у женщин с остеопорозом, чем среди всех остальных обследованных (ОК=1,78; 95% С1 1,182,68; Р=0,009). Анализ частот аллелей Л и О полиморфизма 283 Л>О показал, что в группе женщин с остеопорозом реже встречался аллель А (0К=0,68; 95% С1 0,50-0,92; Р=0,016), тогда как регистрация аллеля О была увеличена (0К = 1,48; 95% С1 1,092,01; Р=0,016).
Показатель Средние значения (Ме±ше) показателей у женщин с генотипом полиморфизма 283 Л>О гена УБЯ: Р между группами
АА, группа 1 (п=64) ЛО, группа 2 (п=233) ОО, группа 1 (п=186)
Рост, см 162,0±0,98 162,0±0,55 163,0±0,62
Вес, кг 72,0±1,90 73,0±1,03 70,0±1,28 2-3: 0,049
ИМТ 27,8±0,71 28,3±0,37 26,7±0,47 2-3: 0,006
Возраст последней менструации, лет 47,5±0,76 49,0±0,41 50,0±0,42 1-3: 0,010
МПК на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4, г/см2 0,897±0,021 0,863±0,015 0,864±0,018
Т-критерий на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4 -1,4±0,19 -1,7±0,14 -1,65±0,16
Таблица 5.
Основные характеристики обследованных женщин в постменопаузальный период в зависимости от генотипов полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR.
Наряду с вышеизложенным, следует отметить, что полиморфизм 283 Л>О (Взш1) гена УБК. имел ассоциации не только с наличием остеопороза и остеопении у женщин в постменопаузальном периоде, но и с изменениями других изученных показателей (табл.5). Так, у обладателей генотипа ОО по сравнению с женщинами, гомозиготными по А аллелю, менопауза наступала на 2,5 года позже (Р=0,010). Генотип ОО по сравнению с АО сочетался с более низкими показателями веса тела (Р=0,049) и ИМТ (Р=0,006). Кроме представленных в таблице 5 результатов была проведена дополнительная статистическая обработка полученных данных. Было установлено, что обследованные, имеющие ОО генотип, в отличие от всех остальных женщин характеризовались более низкими значениями массы тела (70,0±1,28 кг против 73,0±0,91 кг, Р=0,038), ИМТ (26,7±0,47 против 28,2±0,33, Р=0,004) и более поздним наступлением менопаузы (50,0±0,42 лет против 49,0±0,36 лет, Р=0,014). Следует отметить, что ассоциаций генотипов полиморфизма 283 Л>О (Взш1) гена УБК. с уровнями МПК и Т-критерия на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4 установлено не было (Р>0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Системное поражение костной ткани при остеопорозе сопровождается повышением хрупкости костей скелета и увеличением риска переломов. В настоящее время отмечаются постоянный рост заболеваемости остеопорозом и тенденция к его омоложению. Подавляющее большинство случаев заболевания и связанных с ним случаев низкоэнергетических переломов приходится на женщин в постменопаузальный период [2]. Известно, что остеопороз, в том числе постменопаузальный, относится к мультифакторным заболеваниям и имеет генетическую составляющую [1].
В последние годы при изучении причин остео-пороза, для углубления знаний патогенеза заболевания используют методы молекулярной генетики. Результаты исследований, посвященных изучению роли генетических полиморфизмов, позволяют не только открывать новые механизмы патогенеза остеопороза, но и могут быть полезны для ранней диагностики заболевания, своевременного назначения лечебно-профилактических мероприятий и повышения их эффективности.
Одним из генов, который получил наибольшее внимание при изучении генетики остеопороза, является ген, кодирующий УБК.. Это объясняется тем, что через данный рецептор осуществляются основные биологические эффекты витамина Б -стимуляция абсорбции кальция в тонком кишечнике [15], непосредственное регулирующее воздействие на остеобласты и остеокласты [16]. Поэтому структурно-функциональные особен-
ности рецептора, зависящие от полиморфных вариантов соответствующего гена, могут быть причиной как снижения, так и повышения функции витамина Б. В конечном итоге, мутации гена УБК. могут влиять на состояние костной ткани, быть предикторами остеопении и остеопороза.
Результаты большинства исследований, посвященных роли полиморфизма Взш1 (ге1544410) гена УБК., подтверждают его ассоциации с МПК в различных участках скелета, с развитием остео-пороза и риском возникновения низкоэнергетических переломов. Вместе с тем, есть и определенные противоречия в результатах исследований - в одних исследованиях показана положительная роль данного полиморфизма на состояние костной ткани, а в других - негативная [6,7,9,10]. Кроме того, в отдельных работах связи полиморфизма Взш1 (ге1544410) гена УБК. с МПК установлена не была [17-19]. По данным анализа научных работ, опубликованных с 2000 г., только в 65,9% исследованиях была выявлена достоверная связь полиморфизма В8ш1 с риском развития остеопороза [8].
Данная противоречивость полученных в различных странах и регионах мира результатов может быть связана с различиями в расовой и этнической принадлежности обследованных лиц, небольшим в ряде случаев количеством обследованных лиц. Несомненно, роль полиморфизма В8ш1 гена УБК. в костной патологии может быть нивелирована действием других генетических систем, ведь остеопороз является полигенным заболеванием [1,20,21]. Помимо взаимодействия между собой различных генов, на конечный результат исследований могли оказать влияние и другие не всегда учитываемые факторы, к которым относят особенности образа жизни, экологические условия проживания и работы, степень ультрафиолетового облучения и т.д. [20,21].
Следует отметить, что аналогично результатам большинства имеющихся работ в наших исследованиях также установлены ассоциации полиморфизма 283 Л>О (Взш1) гена УБК. с остео-порозом. Показано, что у женщин в постменопа-узальный период факторами риска развития заболевания является наличие генотипа ОО (Р=0,009) или аллеля О (Р=0,016). Защитным же фактором является аллель А (Р=0,016). Необходимо обратить внимание на слабую степень ассоциации вышеуказанных генотипов и аллелей с заболеванием. Во-первых, на это указывает отсутствие различий средних значений МПК и Т-критерия на уровне поясничных позвонков Ь1-Ь4 в зависимости от генотипа полиморфизма 283 Л>О (табл.5). Во-вторых, нами были получены статистически значимые, но, тем не менее, не достаточно высокие показатели отношения шансов (ОК. от 0,55 до 2,33). Следует отметить, что аналогичные низкие показатели от-
ношения шансов характерны и для большинства других исследований, посвященных изучению роли полиморфизмов как гена VDR, так и других генов-кандидатов при остеопорозе [6;7;9;10;20]. В связи с этим в тех работах, где подобных ассоциаций выявлено не было, слабая связь полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR с остеопорозом, возможно, могла и не проявится из-за влияния других генных или внешних факторов.
К таким факторам можно отнести вес и индекс массы тела женщины, возраст наступления и длительность менопаузы. Роль этих факторов в развитии постменопаузального остеопороза установлен рядом исследований и в настоящее время не вызывает сомнений [19, 22-26]. Данные закономерности нашли отражение и в нашей работе как при анализе средних величин, так и по результатам корреляционного анализа. Наши данные согласуются с результатами, полученными другими авторами, и свидетельствуют о том, что риск развития остеопороза увеличивается у женщин с низкими значениями роста и веса, ИMT, ранним прекращением менструаций и более длительной менопаузой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Tаким образом, установлены ассоциации полиморфизма 283 A>G (BsmI) гена VDR с риском развития остеопороза у женщин в постменопа-узальный период. Предикторами заболевания являются наличие у женщины генотипа GG (Р=0,009) или аллеля G (Р=0,016), а также низкие показатели роста (Р=0,01), веса (P<0,001), индекса массы тела (P<0,001), раннее прекращение менструаций (Р=0,024) и более длительная менопауза (Р=0,015). К защитным же факторам относится аллель А (Р=0,016) вышеуказанного полиморфизма. Полученные данные могут быть использованы для выявления предрасположенности к развитию осте-опороза у женщин в постменопаузу и повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of Interests. ^e author declare that there is no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1. Urano T, Inoue S. Genetics of osteoporosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 452 (2): 287293. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.141.
2. Казимирко В.К., Коваленко В.Н., Флегонто-ва В.В. Инволюционный остеоартроз и остеопороз. Донецк: Издатель Заславский А.Ю; 2011.
3. Mo X.B., Lu X., Zhang Y.H., Zhang Z.L., Deng F.Y., Lei S.F. Gene-based association analysis identified novel genes associated with bone mineral density. PLoS
One. 2015; 10 (3): e0121811. doi: 10.1371/journal. pone.0121811 Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4374695/. Accessed March 25, 2015.
4. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338 (2): 143156.
5. Morrison N.A., Yeoman R., Kelly P.J., Eisman J.A. Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992; 89 (15): 6665-6669.
6. Jia F., Sun R.F., Li Q.H., Wang D.X., Zha F., Li J.M., Pu Q., Zhang Z.Z., Jin Y., Liu B.L., Xiong Y. Vitamin D Receptor BsmI Polymorphism and Osteoporosis Risk: A Meta-Analysis from 26 Studies. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013; 17 (1): 30-34. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0267.
7. Li Y., Xi B., Li K., Wang C. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in Chinese women. Mol. Biol. Rep. 2012; 39 (5): 5709-5717. doi: 10.1007/s11033-011-1380-3.
8. Mohammadi Z., Fayyazbakhsh F., Ebrahimi M., Amoli M.M., Khashayar P., Dini M., Zadeh R.N., Keshtkar A., Barikani H.R. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms (Fok1 and Bsm1) and osteoporosis: a systematic review. J. Diabetes Metab. Disord. 2014; 13: 98. doi: 10.1186/ s40200-014-0098-x/. Available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215021/. Accessed October 17, 2014.
9. Qin G., Dong Z., Zeng P., Liu M., Liao X. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a meta-analysis of 41 studies. Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (1): 497506. doi: 10.1007/s11033-012-2086-x.
10. Zhao B., Zhang W., Du S., Zhou Z. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk in post-menopausal women. Arch. Med. Sci. 2016; 12 (1): 25-30. doi: 10.5114/aoms.2016.57475.
11. Мякоткин В.А., Крылов М.Ю., Гусева И.А., Четина Е.В., Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Самаркина Е.Ю., Беневоленская Л.И. Молекуляр-но-генетическое тестирование предрасположенности к остеопорозу у женщин в постменопаузе в Москве. Научно-практическая ревматология. 2011; 49 (2): 15-20.
DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-
597.
12. Поворознюк В.В., Балацька Н.1., Климовиць-кий Ф.В. Зв'язок мiж полiморфiзмом гена рецептора вггамшу D та структурно-функцюнального стану юстково! тканини. Вкник ортопедп, травматологи та протезування. 2013; 1: 34-37.
13. Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Пан-ченко О.А. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом MedStat. Донецк: Папакица Е.К.; 2006.
14. Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am. J. Epidemiol. 2009; 169 (4): 505-514. doi: 10.1093/ aje/kwn359.
15. Fleet J.C., Schoch R.D. Molecular mechanisms for regulation of intestinal calcium absorption by vitamin D and other factors. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2010; 47 (4): 181-195.doi: 10.3109/10408363.2010.536429.
16. Bikle D.D.Vitamin D and bone. Curr. Osteoporos. Rep. 2012; 10 (2): 151-159.doi: 10.1007/ s11914-012-0098-z.
17. González-Mercado A., Sánchez-López J.Y., Regla-Nava J.A., Gámez-Nava J.I., González-López L., Duran-Gonzalez J., Celis A., Perea-Díaz F.J., Salazar-Páramo M., Ibarra B. Association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in postmenopausal Mexican-Mestizo women. Genet. Mol. Res. 2013; 12 (3): 2755-2763. doi: 10.4238/2013.July.30.13.
18. Horst-Sikorska W., Dytfeld J., Wawrzyniak A., Marcinkowska M., Michalak M., Franek E., Napiórkowska L., Drw^ska N., Slomski R. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and fractures in postmenopausal women with osteoporosis. Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (1): 383-390. doi: 10.1007/s11033-012-2072-3.
19. Moran J.M., Pedrera-Canal M., Rodriguez-Velasco F.J., Vera V., Lavado-Garcia J.M., Fernandez P., Pedrera-Zamorano J.D. Lack of association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with bone mineral density in Spanish postmenopausal women. PeerJ. 2015; 3: e953. doi: 10.7717/peerj.953. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4493697/. Accessed July 2, 2015.
20. Майлян Э.А. Мультифакторность этиопа-тогенеза остеопороза и роль генов канонического WNT-сигнального пути. Остеопороз и остеопатии. 2015; 2: 15-19.
21. Майлян Э.А. Современные представления об этиологии и патогенезе постменопаузального остеопороза. Проблемы остеологии. 2015; 18 (2): 3-11.
22. Котельников Г.П., Булгакова С.В. Остеопороз. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
23. Durusu Tanriover M., Bora Tatar G., Uluturk T.D., Dayangac Erden D., Tanriover A., Kilicarslan A., Oz S.G., Erdem Yurter H., Sozen T., Sain Guven G. Evaluation of the effects of vitamin D receptor and estrogen receptor 1 gene polymorphisms on bone mineral density in postmenopausal women. Clin.
Rheumatol. 2010; 29 (11): 1285-1293. doi: 10.1007/ s10067-010-1548-6.
24. Greendale G.A., Sowers M., Han W., Huang M.H., Finkelstein J.S., Crandall C.J., Lee J.S., Karlamangla A.S. Bone mineral density loss in relation to the final menstrual period in a multiethnic cohort: results from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). J. Bone Miner. Res. 2012; 27 (1): 111118. doi: 10.1002/jbmr.534.
25. Wu J., Shang D.P., Yang S., Fu D.P., Ling H.Y., Hou S.S., Lu J.M. Association between the vitamin D receptor gene polymorphism and osteoporosis. Biomed Rep. 2016; 5 (2): 233-236. doi: 10.3892/ br.2016.697.
26. Xiong D.H., Xu F.H., Liu P.Y., Shen H., Long J.R., Elze L., Recker R.R., Deng H.W. Vitamin D receptor gene polymorphisms are linked to and associated with adult height. J. Med. Genet. 2005; 42 (3): 228-234. doi: 10.1136/jmg.2004.024083.
REFERENSES
1. Urano T, Inoue S. Genetics of osteoporosis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 452 (2): 287293. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.141.
2. Kazimirko V.K., Kovalenko V.N., Flegontova V.V. Involutionary osteoarthritis and osteoporosis. Doneck: Izdatel' Zaslavskij A.Ju; 2011. (In Russ).
3. Mo X.B., Lu X., Zhang Y.H., Zhang Z.L., Deng F.Y., Lei S.F. Gene-based association analysis identified novel genes associated with bone mineral density. PLoS One. 2015; 10 (3): e0121811. doi: 10.1371/journal. pone.0121811 Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4374695/. Accessed March 25, 2015.
4. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338 (2): 143156.
5. Morrison N.A., Yeoman R., Kelly P.J., Eisman J.A. Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992; 89 (15): 6665-6669.
6. Jia F., Sun R.F., Li Q.H., Wang D.X., Zha F., Li J.M., Pu Q., Zhang Z.Z., Jin Y., Liu B.L., Xiong Y. Vitamin D Receptor BsmI Polymorphism and Osteoporosis Risk: A Meta-Analysis from 26 Studies. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2013; 17 (1): 30-34. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0267.
7. Li Y., Xi B., Li K., Wang C. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in Chinese women. Mol. Biol. Rep. 2012; 39 (5): 5709-5717. doi: 10.1007/s11033-011-1380-3.
8. Mohammadi Z., Fayyazbakhsh F., Ebrahimi M., Amoli M.M., Khashayar P., Dini M., Zadeh R.N.,
Keshtkar A., Barikani H.R. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms (Fokl and Bsml) and osteoporosis: a systematic review. J. Diabetes Metab. Disord. 2014; 13: 98. doi: 10.1186/ s40200-014-0098-x/. Available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215021/. Accessed October 17, 2014.
9. Qin G., Dong Z., Zeng P., Liu M., Liao X. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a metaanalysis of 41 studies. Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (1): 497506. doi: 10.1007/s11033-012-2086-x.
10. Zhao B., Zhang W., Du S., Zhou Z. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk in post-menopausal women. Arch. Med. Sci. 2016; 12 (1): 25-30. doi: 10.5114/aoms.2016.57475.
11. Myakotkin V.A., Krylov M.Y., Guseva I.A., Chetina E.V., Toroptsova N.V., Nikitinskaya O.A., Samarkina E.Y., Benevolenskaya L.I. Molecular Genetic Testing of Osteoporosis Susceptibility in Postmenopusal Women in Moscow. Rheumatology Science and Practice. 2011; 49 (2): 15-20. D0I:10.14412/1995-4484-2011-597. (In Russ.).
12. Povoroznyk V.V., Balatska N.I., Klimovitsky F.V. Relationship between Polymorphism of Gene Receptor of Vitamin D and Structural-functional State of Bone Tissue. Vestnik ortopedii, travmatologii i protezirovanija. 2013; 1: 34-37. (In Ukr.).
13. Ljah Ju.E., Gur'janov V.G., Homenko V.N., Panchenko O.A. Fundamentals of computer Biostatistics: data analysis in biology, medicine and pharmacy Statistical Service MedStat. Donetsk: Papakica E.K.; 2006. (In Russ.).
14. Rodriguez S., Gaunt T.R., Day I.N. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am. J. Epidemiol. 2009; 169 (4): 505-514. doi: 10.1093/ aje/kwn359.
15. Fleet J.C., Schoch R.D. Molecular mechanisms for regulation of intestinal calcium absorption by vitamin D and other factors. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2010; 47 (4): 181-195.doi: 10.3109/10408363.2010.536429.
16. Bikle D.D.Vitamin D and bone. Curr. Osteoporos. Rep. 2012; 10 (2): 151-159.doi: 10.1007/ s11914-012-0098-z.
17. González-Mercado A., Sánchez-López J.Y., Regla-Nava J.A., Gámez-Nava J.I., González-López L., Duran-Gonzalez J., Celis A., Perea-Díaz F.J., Salazar-Páramo M., Ibarra B. Association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in postmenopausal Mexican-Mestizo
women. Genet. Mol. Res. 2013; 12 (3): 2755-2763. doi: 10.4238/2013.July.30.13.
18. Horst-Sikorska W., Dytfeld J., Wawrzyniak A., Marcinkowska M., Michalak M., Franek E., Napiorkowska L., Drw^ska N., Slomski R. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and fractures in postmenopausal women with osteoporosis. Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (1): 383-390. doi: 10.1007/s11033-012-2072-3.
19. Moran J.M., Pedrera-Canal M., Rodriguez-Velasco F.J., Vera V., Lavado-Garcia J.M., Fernandez P., Pedrera-Zamorano J.D. Lack of association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with bone mineral density in Spanish postmenopausal women. PeerJ. 2015; 3: e953. doi: 10.7717/peerj.953. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4493697/. Accessed July 2, 2015.
20. Maylyan E.A. Multifactorial Nature of Osteoporosis Etiopathogenesis and role of Canonic of WNT-signaling pathway genes. Osteoporoz i osteopatii. 2015; 2: 15-19. (In Russ.).
21. Maylyan E.A. The Modern ideas about the postmenopausal osteoporosis etiology and pathogenesis. Problems of Osteology. 2015; 18 (2): 3-11. (In Russ.).
22. Kotelnikov G.P., Bulgakov S.V. Osteoporosis. Moscow.: GJeOTAR-Media; 2010. (In Russ).
23. Durusu Tanriover M., Bora Tatar G., Uluturk T.D., Dayangac Erden D., Tanriover A., Kilicarslan A., Oz S.G., Erdem Yurter H., Sozen T., Sain Guven G. Evaluation of the effects of vitamin D receptor and estrogen receptor 1 gene polymorphisms on bone mineral density in postmenopausal women. Clin. Rheumatol. 2010; 29 (11): 1285-1293. doi: 10.1007/ s10067-010-1548-6.
24. Greendale G.A., Sowers M., Han W., Huang M.H., Finkelstein J.S., Crandall C.J., Lee J.S., Karlamangla A.S. Bone mineral density loss in relation to the final menstrual period in a multiethnic cohort: results from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). J. Bone Miner. Res. 2012; 27 (1): 111118. doi: 10.1002/jbmr.534.
25. Wu J., Shang D.P., Yang S., Fu D.P., Ling H.Y., Hou S.S., Lu J.M. Association between the vitamin D receptor gene polymorphism and osteoporosis. Biomed Rep. 2016; 5 (2): 233-236. doi: 10.3892/ br.2016.697.
26. Xiong D.H., Xu F.H., Liu P.Y., Shen H., Long J.R., Elze L., Recker R.R., Deng H.W. Vitamin D receptor gene polymorphisms are linked to and associated with adult height. J. Med. Genet. 2005; 42 (3): 228-234. doi: 10.1136/jmg.2004.024083.
