CC BY
43
Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 4-5, стр 629-632 ©2002, СПбРОРААКИ
Краткие сообщения
АССОЦИАЦИИ НЬА-АНТИГЕНОВ у больных АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ С РАЗНЫМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ
Флек Е.В., Свечникова Н.Н., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И.
Институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск, Россия.
Резюме. Установлены иммуногенетические признаки, позволяющие прогнозировать предрасположенность и резистентность к развитию атопического дерматита среди европеоидного населения сибирского региона. Показано, что легкий или тяжелый характер течения атопического дерматита ассоциирован с рядом иммуногенетичес-ких признаков, что позволяет осуществлять долгосрочный прогноз клинического течения заболевания на ранних этапах его развития. Выявлено, что при легких формах течения болезни среди пациентов преобладают иммуногенетические признаки предрасположенности к развитию аллергических заболеваний, тогда как при ее тяжелых формах нарастает частота встречаемости иммуногенетических признаков к развитию аутоиммунных заболеваний. Признаки предрасположенности к развитию вторичных иммунодефицитов равномерно встречаются среди пациентов всех трех групп, выделенных по шкале SCORAD.
Ключевые слова: атопический дерматит, течение, иммунногенетические синдромы.
FlekE.V, Svechnikova N.N., ProkoJjev V.F., Konenkov VI.
HLA-ANTIGENS ASSOCIATIONS WITH CLINICAL VARIANTS OF ATOPIC DERMATITIS
Abstract. Immunogenetic signs of predisposition or resistence to the atopic dermatitis (AD) development among the europeoid population of Siberian Region have been established. It was shown, that severity of AD manifestations has been associated with a number of immunogenetic signs, that alloys to predict the clinical course of the disease at early stage of AD development. It has been revealed that mild course of AD was associated with immunogenetic signs of the predispositions to allergic diseases development, in case of severe course of AD the high frequency of immunogenetic signs associated with autoimmune diseases development has been shown.. Signs of predisposition to the secondary immunodeficiency syndrome development have been uniformly revealed among all 3 groups of AD patients rated by SCORAD scale. (MetLImmunoL, 2002, vol.4, N 4-5, pp 629-632)
Введение
В настоящее время развитие атопического дерматита (AD) рассматривают с позиции полигенно-го аддитивного наследования, при этом предполагается наличие главного гена, детерминирующего поражение кожных структур и ряда дополнительных генов. Пороговый эффект, приводящий к манифестации болезни, достигается при их аддитивном действии, а также дополнительном влиянии многочисленных средовых факторов риска [8, 10,
12].
Адрес для переписки:
630099, г.Новосибирск-99, ул. Ядринцовская, 14, ИКИСОРАМН.
E-mail: konen@online.nsk.su
Опубликованы результаты исследований ассоциированности HLA антигенов с наличием заболевания и тяжестью течения AD. (Алиева П.М. и соавт., 1993, Горланов И.А. и соавт., 1994, Шортанбаева Ж.А., 1998). По данным литературы, при AD была повышена частота распределения HLA антигенов -А24, -В5, -В12, -В8, -В18, -В22, -DR5, что позволило выделить их в качестве факторов риска развития заболевания [1, 2, 3, 9]. HLA антигены -А25, -А26, -АЗЗ, -DR4, -DR6 выделяли как факторы резистентности [1, 2]. Среди антигенов локуса HLA С не было найдено ни одной ассоциации с заболеванием [1, 2, 3]. Однако в большинстве работ отсутствует определение диагностической и прогностической значимости найденных корреляций.
Целью нашего исследования было изучение распределения HLA антигенов у больных AD и группы здоровых доноров, а также анализ комбинации HLA
антигенов, определяющих предрасположенность к формированию аллергических, аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов.
Материалы и методы
Материалом для исследования послужила выборка 81 больного АО европеоидной расы в возрасте от 14 до 45 лет, проживающих в Западной Сибири. Для оценки степени тяжести использовалась балльная система БССЖАО, разработанная Европейской оперативной группой по атопическому дерматиту (1991). Больные были разделены на 3 группы в соответствии с тяжестью поражения кожи: в 1-й группе (27 человек) интенсивность поражения кожи составила до 30 баллов БССЖАО. Во 2-й группе наблюдали 33 больных с интенсивностью поражения кожи от 30 до 50 баллов. 3-я группа включала 21 больного с интенсивностью поражения кожи более 50 баллов. В качестве контроля служила группа здоровых лиц европеоидной расы, проживающих в Западной Сибири, численностью 840 человек [5].
Иммуногенетическое исследование НЬА-антигенов
I класса проводили методом тканевого типирования в микролимфоцитотоксическом тесте с использованием панелей антисывороток Межрегионального центра иммуногенетики и гистотипирующих реагентов (Санкт-Петербург). Исследование НЬА антигенов II класса проводили при помощи полимеразной цепной реакции с использованием аллельспецифичных праймеров (Институт иммунологии М3 РФ, Москва). Для определения иммуногенетических факторов, определяющих формирование типовых иммунологических состояний использовали методику Прокофьева В.Ф. [6, 7] Показатель относительного риска рассчитывали по формуле \Voolf [11]. Достоверность различий определяли по критерию%2 и точным методом Фишера [4].
Результаты и обсуждение
Проведенное исследование позволило выделить характерные для развития АО НЬА антигены, которые указаны в таблице №1. Для НЬА антигенов -В48; -В53 была характерна низкая частота распределения среди контрольной группы и достоверное увеличение частоты распределения у больных А В (Ш1=21.24).
Значение показателей риска развития заболевания было выше при сочетании двух иммуногенетических маркеров. Например, у больных АО была повышена частота распределения НЬА фенотипов В5-В15, В13-В22; гаплотипов А9-В48, А9-ОШ2, В5-0116, В15-0116. Сопоставляя данные распределения НЬА гаплотипов у больных АО с контрольной группой, необходимо отметить, что НЬА гаплотипы А9-В48, А9-ОШ2, В15-ОИ6 отсутствовали в значительной по объему контрольной группе и часто встреча-
80
60
40
20
0
БСОМО БСОМО ЗСОЯАО
до 30 баллов от 30 баллов более
до 50 баллов 50 баллов
| Вторичный иммунодефицитный синдром
Н Аллергический синдром П Аутоиммунный синдром
Рис.1. Распределение иммуногенетических признаков типовых иммунологических синдромов (%) в зависимости от тяжести течения АД.
лись у больных с АО, что существенно повышает их прогностическую значимость.
Негативные ассоциации были отмечены с НЬА антигенами -А1, -А28, -0115, -0117, -0118; фенотипами ОКО-ОИ7, 0113-0115; гаплотипами А1-0112, А9-ОИ7, В8-ОИ5, В12-0117. НЬА антигены -А28, -ОИ8 и НЬА гаплотипы А9-0117, В8-0115 часто встречались в контрольной группе и отсутствовали у больных АО, что свидетельствует о их протективной значимости.
Анализ распределения НЬА антигенов у больных с различной тяжестью заболевания, выявил следующую закономерность: для больных с легким течением заболевания было характерно увеличение частоты встречаемости НЬА антигена -В13 (Ш1=7.0); гаплотипов АЗ-67(1111=2.10), АЗ-0112 (1111=2.71), В7-0112 (1111=2.53), В7-ОЯ6 (1-111=3.48) и уменьшение частоты встречаемости НЬА-ОКЗ(И1=-6.25). Для тяжелого течения заболевания характерно наличие НЬА гаплотипов А2-ОИЗ (1Ш=-4.02), В7-ОК5(Ш1=-6.12) (табл. 2).
НЬА антигены -А9, -В7 встречались у больных как с легким так и тяжелым течением заболевания с примерно одинаковой частотой. Видимо, тяжесть течение заболевания определялась наследованием нескольких антигенов. Например, сочетание НЬА антигена -В7 с антигеном -0112 или -0116 более характерно для легкого течения АО, а НЬА антигена -В7 с антигеном -ОЫ5 для тяжелого течения заболевания.
Наибольшее количество исследований, касающихся изучения патогенеза АО посвящено иммунологическим механизмам этого заболевания. Основа иммунологических нарушений сочетается с обнаружением генов НЬА комплекса, но до настоящего времени не проводился анализ предрасположенности у больных АО к развитию типовых иммунопатологических состояний. На основании анализа наиболее часто выявляемых при аллергических, аутоиммунных и вторичных имму-нодефицитных состояний НЬА антигенов и их комбинаций, нами были разработаны иммуноге-нетические критерии предрасположенности человека к типовым иммунопатологическим состояниям [7].
Проанализировав комбинации НЬА антигенов у больных АО, характеризующих формирование предрасположенности к развитию вторичных иммунодефицитов, аутоиммунных и аллергических заболеваний, получили следующие результаты (рис.1).
Среди больных с интенсивностью поражения кожи менее 30 баллов 8СОИАО (1 группа) предрасположенность к формированию вторичных иммунодефицитов встречалась в 68% случаев, во 2 группе этот процент составил 66,6%, в 3 группе в 52,3% случаев.
Предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний в 1 группе составила 44% случаев, во 2 группе 63,6%, в 3 группе 76,1%.
Предрасположенность к формированию аллергических заболеваний в 1 группе составила 52%, во
2 и 3 группах 36,3 и 28,6% соответственно.
Следовательно, у больных с различным характером течения заболевания выявляются не только различные комбинации НЬА антигенов, но и наличие иммуногенетических признаков предрасположенности к различным иммунопатологическим синдромам, причем характерно, что для наиболее легких форм течения выявлено преобладание факторов предрасположенности к развитию аллергического синдрома, тогда как для наиболее тяжелых форм характерно наличие иммуногенетических признаков предрасположенности к развитию наиболее трудно поддающихся терапии аутоиммунных состояний.
Эти данные ставят вопрос о том, что характер течения АО является не динамическим, а конституциональным признаком и во многом предопределяется иммуногенетическими факторами на самых ранних этапах формирования болезни.
Выводы
1. Определены иммуногенетические признаки предрасположенности и резистентности к развитию АО среди европеоидного населения Сибири и определены иммуногенетические признаки предраспо-
ложенности к легкому и тяжелому течению заболевания.
2. На основании иммуногенетического анализа, была выявлена предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний у больных с тяжелым
Табл. 1. ОСОБЕННОСТИ РАСПРВДЕЛЕНИЯ (В %) НЬА -АНТИГЕНОВ, ФЕНОТИПОВ И ГАПЛОТИПОВ У БОЛЬНЫХ АО В СРАВНЕНИИ СО ЗДОРОВЫМИ ДОНОРАМИ
НЬА Больные атопическим дерматитом Здоровые лица
А 1 14.81 22.38
А 28 0.00 4.64
В 15 16.02 8.33
В 21 7.41 3.33
В 48 2.47 0.12
В 53 2.47 0.12
ОН 1 33.33 23.94
0И2 45.68 31.67
0И5 34.57 43.14
ЭЯ 6 18.52 5.74
ЭЯ 7 14.81 27.93
йР 8 0.00 1.75
А 2, А 9 14.81 8.81
В 5, В15 4.94 0.48
В 8, В 15 3.70 0.83
В 13, В 22 2.47 0.12
В 27, В 35 3.70 0.60
ОР 2, ОР 6 9.88 1.50
ОР 3, ЭР 5 1.23 5.99
А 2, В 13 13.58 7.50
АЗ, В 15 4.94 1.55
А 9, В 15 6.17 2.14
А 9, В 48 2.47 0.00
А 10, В 18 8.64 3.69
А 19, В 15 3.70 0.48
А 1, ЭЯ 1 9.88 3.29
А1, 0Я2 0.00 6.03
А 2, ОР 2 33.33 15.07
А 2, йР 6 12.35 2.19
А 3, ЭЯ 6 6.17 1.10
А 9, ЭР 2 13.58 7.95
А 9, ОР 7 0.00 6.85
А 9, ЭР 12 2.47 0.00
А 10, ЭР 2 14.81 8.49
В 5, ОР 6 4.94 0.27
В 7, йЯ 6 6.17 1.37
В 8, ЭР 1 6.17 2.19
В 8, ЭР 5 0.00 6.30
В 12, ОИ 7 1.23 6.03
В 13, ОР 1 6.17 1.64
В 15, ЭР 6 4.94 0.00
Примечание: в таблицу включены статистически достоверные признаки (р<0,05).
Табл. 2. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЧАСТОТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ Н1А-АНТИГЕН0В, ФЕНОТИПОВ И ГАПЛОТИПОВ У БОЛЬНЫХ С РАЗНОЙ ТЯЖЕСТЬЮ ТЕЧЕНИЯ АО.
Частота распределения HLA-антигенов в (%)
HLA 1 группа (SC0RAD до 30 баллов) п=27 2 группа (SCORAD от 30 до 50 баллов) п=33 3 группа (SCORAD более 50 баллов) п=21
А 9 22,22* 24,24* 47,62*
В 7 33,33* 12,12* 33,33*
В 13 25,93* 15,15* 4,76*
DR3 7,41* 24,24* 33,33*
A3, В7 25,93* 3,03* 14,29
А2, DR3 0,00* 18,18* 4,76
A3, DR2 22,22* 3,03* 9,52
В7, DR2 29,63* 6,06* 14,29
В7, DR5 3,70 0,00* 19,05*
В7, DR6 14,81* 0,00* 4,76
B15.DR5 0,00* 15,15* 0,00
Примечание: знаком * отмечены статистически достоверные признаки (р<0,05).
течением AD. Предрасположенность к развитию аллергических заболеваний была наиболее выражена в группе с легким течением AD. Эти результаты обосновывают возможность раннего прогноза вероятного развития заболевания и возможность своевременного индивидуализированного планирования терапевтической тактики ведения каждого пациента.
Список литературы
1. Алиева П.М., Сергеев A.C., Серова Л.Д., Кулешова Е.В. Ассоциации HLA -антигенов с атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. №1. С. 38-44.
2. Горланов И.А., Бубнова Л.И. Ассоциации HLA - антигенов у детей, страдающих атопическим дерматитом // Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии: Сб. тез. докл. науч.-практ. конф. Санкт-Петербург. 1994. 2. С.21.
3. Горланов И.А., Монаков К.Н., Лаврова О.В. HLA - антигены у больных атопическим дерматитом // Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии. Сб. тез. Науч.-практ. конф. Санкт-Петербург. 1994. 2. -С.17-18.
4. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978.-С. 296.
5. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика.-Новосибирск, 1999,- 250с.
6. Прокофьев В.Ф., Воронова И.А., Котова Л.А., Ширинский B.C., Вольский H.H. Иммунегенетичес-кие методы раннего диагноза и прогноза в клинике аутоиммунных заболеваний // Клиническая иммунология и иммуногенетика. Сборник научных трудов. Новосибирск.1988.-С. 81-89.
7. Прокофьев В.Ф. Иммуногенетические факторы формирования типовых иммунопатологических состояний (методологические аспекты исследования) // Иммунная система: функционирование в норме, при экстремальных экологических воздействиях, при иммунопатологии. Сб. тез. Материалов 5-й отчетной сессии ИКИ СО РАМН. Новосибирск, 2000.-С 105-107.
8. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии // Русский медицинский журнал. -1998. -№6. -С. 363-367.
9. Шортанбаева Ж.А. Распределение антигенов системы HLA у больных нейродермитом // Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов. Тезисы докладов. - Москва. - 1998. - С. 136.
10. Nicol N.H. Managing atopic dermatitis in children and adults // Nurse Pact. 2000 Apr. 25(4). -P. 58-9.
11. Svejgaard A., Platz P., Ryder L.P. Clinics in Immunology and Allergy // American T. Clin. Pathol 1984. -V. 4,- № 3. -P. 567-580.
12. Wollenberg A., Bieber T. Atopie dermatitis from the genes to skin lesions // Allergy.2000 Mar. 55(3). -P.205-13.
поступила в редакцию 08.04.2002 принята к печати 03.09.2002
