CC BY
27
УДК 616.12-005.4-06:616.379-008.64
А.П. Фёдорова*1, О.В. Серебрякова1, Д.М. Серкин1, Н.Н. Страмбовская2, Б.С. Пушкарёв2
ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Чита, Россия 1 — кафедра госпитальной терапии и эндокринологии 2—лаборатория молекулярной генетики НИИ Молекулярной медицины
АССОЦИАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ GLN192ARG PON1 И С3238G APOC3 У ЖЕНЩИН С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПОТИРЕОЗА
A.P. Fyodorova*1, O.V. Serebryakova 1, D.M. Serkin1, N.N. Strambovskaya2, B.S. Pushkarev2
Chita State Medical Academy, Chita, Russia
1 — Department of Hospital Therapy and Endocrinology
2 — Laboratory of Molecular Genetics
ASSOCIATION OF POLYMORPHISMS GLN192ARG PON1 AND S3238G APOC3 IN WOMEN WITH CORONARY HEART DISEASE AND DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND HYPOTHYROIDISM
Резюме
Цель исследования: определить частоты аллелей и генотипов полиморфизма генов PON1 — Gln192ArgA>G и ApoC3 — 3238C>G у женщин с ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне сахарного диабета 2 типа (СД 2) и гипотиреоза, определить отношение шансов (ОШ) и относительный риск (ОР) развития ИБС в зависимости от генетических особенностей у данной категории пациенток. Материал и методы: исследовано 108 пациенток со стабильной стенокардией II-III функционального класса, из которых 35 имели сочетание СД 2 типа и гипотиреоза — 1 группа сравнения, 36 женщин были с СД 2 типа — 2 группа сравнения, 37 женщин с гипотиреозом — 3 группа сравнения. Группу контроля составили 42 пациентки со стабильной стенокардией II-III функционального класса без патологии углеводного обмена и с нормальной функцией щитовидной железы. Дополнительно для исключения влияния фактора гипотиреоза была создана 4 группа сравнения (1+2 группа), для исключения влияния фактора СД — 5 группа сравнения (1+3 группа). Определяли полиморфизмы PON1 — Gln192ArgA>G и ApoC3 — 3238C>G методом полимеразноцепной реакции. Результаты: у женщин с ИБС в сочетании с СД 2 типа чаще встречается носительство гомозиготного АА генотипа полиморфизма Gln192ArgPON1 (р=0,03 для 2 группы, р=0,04 для 4 группы соответственно), ОШ при этом составило 9,8 (95% ДИ, 1,15-84,8) для 2 группы и 7,5 (95% ДИ, 0,9-60,4) для 4 группы соответственно. ОР ИБС составил 2,11 (95% ДИ, 1,4-3,0) и 1,54 (95% ДИ, 1,2-1,95) для 2 и 4 группы соответственно. У пациенток с ИБС в сочетании с СД2 типа выявлено более частое носительство аллеля С (р=0,02) и генотипа СG полиморфизма С3238G APOC3 (р=0,01). ОШ для 2 группы составило 2,8 (95% ДИ, 1,0-7,8), для 4 группы — 2,7 (95% ДИ, 1,18-6,4). ОР ИБС для пациенток 4 группы составил 1,5 (95% ДИ, 1,0-2,3).
"Контакты/Contacts. E-mail: al.fyodorova@gmail.com
Заключение: выявлены ассоциации генотипов полиморфизмов Gln192Arg PON1 и C3238G APOC3 у женщин с ИБС на фоне с СД 2 типа. Наличие гомозиготного генотипа PONI-АА увеличивает риск развития ИБС у женщин с СД 2 типа в 1,5-2 раза, носительство гетерозиготного генотипа ApoC3^G увеличивает риск развития ИБС в 1,5 раза. Ассоциации представленных полиморфизмов с гипотиреозом на фоне ИБС выявлено не было.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 тип, гипотиреоз, Gln192Arg PON1, C3238G ApoC Для цитирования: Фёдорова А.П., Серебрякова О.В., Серкин Д.М., Страмбовская Н.Н., Пушкарёв Б.С. АССОЦИАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ GLN192ARG PON1 И С3238G APOC3 У ЖЕНЩИН С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПОТИРЕОЗА. Архивъ внутренней медицины. 2017; 7(4): 271 - 277. DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-4-271-277
Abstract
Objective: to determine the frequency of alleles and genotypes of gene polymorphism PON1 — Gln192Arg A> G and ApoC3 — 3238C> G in women with coronary heart disease (CHD) and diabetes mellitus type 2 (DM 2) and hypothyroidism, to determine the odds ratio (OR) and relative risk (RR) of CHD depending on the genetic characteristics in this group of patients. Material and Methods: the studied 108 patients with stable angina II-III functional class, 35 of which have a combination of type 2 diabetes and hypothyroidism — 1 comparison group, 36 women were with type 2 diabetes — 2 comparison group, 37 women with hypothyroidism — Group 3 comparison. The control group included 42 patients with stable angina II-III functional class without pathology of carbohydrate metabolism and the normal function of the thyroid gland. In addition, to eliminate the influence of hypothyroidism factor 4 comparison group was created (1 + 2 group), to avoid the influence of diabetes factor — 5 comparison group (1 + 3 group). Determined PON1 polymorphisms — Gln192Arg A> G and ApoC3 — 3238C> G by polymerase chain reaction. Results: in women with coronary heart disease combined with type 2 diabetes is more common homozygous carriers of AA genotype polymorphism Gln192Arg PON1 (p = 0.03 for group 2, P = 0.04 for the 4 groups, respectively), while OR was 9.8 ( 95% CI, 1,15-84,8) 2 group and 7.5 (95% CI, 0,9-60,4) for group 4, respectively. OR CHD was 2.11 (95% CI, 1.4-3.0) and 1.54 (95% CI, 1,2-1,95) 2 and group 4, respectively. In patients with coronary artery disease combined with type 2 diabetes showed more frequent carriers of the allele C (p = 0.02) and CG genotype polymorphism S3238G APOC3 (p = 0.01). OR 2 groups was 2.8 (95% CI, 1,0-7,8) for 4 groups — 2.7 (95% CI, 1,18-6,4). OR for CHD patients 4 groups was 1.5 (95% CI, 1,0-2,3). Conclusion: the association of genotype polymorphisms Gln192Arg PON1 and S3238G APOC3 in women with coronary heart disease in the background with type 2 diabetes. The presence of the homozygous genotype PON1-AA increases the risk of coronary heart disease in women with type 2 diabetes by 1.5-2 times, carriage heterozygous genotype ApoC3-CG increases the risk of coronary heart disease 1.5 times. Association of polymorphisms with hypothyroidism submitted against the background of coronary heart disease has been identified.
Key words: coronary heart disease, type 2 diabetes mellitus, hypothyroidism, Gln192Arg PON1, S3238G ApoC
For citation: Fyodorova A.P., Serebryakova O.V., Serkin D.M., Strambovskaya N.N., Pushkarev B.S. ASSOCIATION OF POLYMORPH ISMS GLN192ARG PON1 AND S3238G APOC3 IN WOMEN WITH CORONARY HEART DISEASE AND DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND HYPOTHYROIDISM. Archive of internal medicine. 2017; 7(4): 271 - 277. [In Russian]. DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-4-271-277
DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-4-271-277
ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, СД — сахарный диабет, ХАИТ — хронический аутоиммунный тиреоидит
Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является в настоящее время наиболее распространенным заболеванием во всем мире, в структуре общей смертности на её долю приходится более 50% [13]. Общеизвестно, что сахарный диабет (СД) — независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Одной из важнейших причин высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с СД является ускоренное развитие атеросклероти-ческого процесса [17, 20].
Гипотиреоз является одним из распространенных заболеваний эндокринной системы, чаще встречается среди женщин старшей возрастной группы, достигая распространенности 4-21% и в большинстве случаев является исходом аутоиммунного тиреоиди-та [12, 14]. У подавляющего числа пациентов с гипотиреозом происходят проатерогенные изменения липидного обмена [2, 12, 15, 22].
В литературе имеются сведения об ассоциации различных полиморфизмов генов с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, хронической ишемией головного мозга, сахарным диабетом [1, 6, 7, 16, 18]. Однако неоднозначность результатов работ проведенных в различных популяциях свидетельствует об этнической дифференциации распределения частот аллелей и генотипов [9]. Представляет интерес изучение полиморфизмов генов липидного обмена PON1 и APOC, как маркеров атерогенной патологии [6, 8, 9].
Цель исследования: определить частоты аллелей и генотипов полиморфизма генов PON1 — Gln192Arg A>G и ApoC3 — 3238 C>G у женщин с ИБС на фоне СД 2 типа и гипотиреоза, определить отношение шансов (ОШ) и относительный риск (ОР) развития ИБС в зависимости от генетических особенностей у данной категории пациенток.
Материал и методы
В исследование было включено 108 пациенток со стабильной стенокардией II-III функционального класса, из которых 35 имели сочетание СД 2 типа и гипотиреоза — 1 группа сравнения, 36 женщин были с СД 2 типа — 2 группа сравнения, 37 женщин с гипотиреозом — 3 группа сравнения. У всех женщин гипотиреоз явился следствием хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ). Факт гипотиреоза устанавливался по общепринятым критериям [4]. Группу контроля составили 42 пациентки со стабильной стенокардией II-III функционального класса без патологии углеводного обмена и с нормальной функцией щитовидной железы. В исследование включались пациенты с наличием в анамнезе ангинозных загрудинных болей, соответствующих II-III классам стенокардии по критериям Канадского сердечно-сосудистого общества. При необходимости для верификации диагноза ИБС проводились нагрузочные пробы и/или коронароангиография. Клиническая характеристика изученных групп представлена в таблице 1.
Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (PCR-Rt) на геномной ДНК лейкоцитов периферической крови. Для определения соответствия генотипов ожидаемым значениям применяли закон Харди-Вайнберга, для сравнения распределений частот аллелей и генотипов в группах использовали критерий х2, при ожидаемой частоте менее 10 — критерий х2 с поправкой Йетеса. Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к заболеванию судили по величине ОШ и ОР с указанием 95%-го доверительного интервала. Значения уровня p<0,05 рассматривались как статистически значимые. Статистическая обработка данных проводилась в программе SPSS Statistics 21.0.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО ЧГМА, протокол № 44 от 09.11.2012 г.
Результаты и обсуждение
В результате проведенного генетического исследования выявлено, что частоты генотипов и аллелей во всех группах не отклонялись от равновесия Хар-ди-Вайнберга.
В таблице 2 представлены результаты анализа распределения частот генотипов и аллелей изучаемого полиморфизма PON1-Gln192Arg A>G в исследованных группах.
Распространенность генотипов PON1 — Gln192Arg A>G в группе контроля составила: гомозигота АА — 2%, гомозигота GG — 43%, гетерозигота GA — 55%. В 1-ой группе сравнения гомозигота АА составила 12%, гомозигота GG — 51%, гетерозигота GA — 37%. В 2-ой группе сравнения гомозигота АА составила 20%, гомозигота GG — 44%, гетерозигота GA — 36%. В 3-ей группе сравнения встречаемость гомозиготы GG была 60%, гетерозиготы GA 40%, гомозигота АА не встречалась вообще.
Частота аллеля А в контрольной группе составила 30%, аллеля G — 70%. Частота аллеля А в 1-ой группе сравнения составила 30%, аллеля G — 70%, во 2-ой группе сравнения аллеля А — 37%, аллеля G — 63%. В 3-ей группе аллель А составила 21%, аллель G — 79%.
Для исключения влияния фактора гипотиреоза дополнительно была создана 4 группа сравнения (1+2 группа) — средний возраст составил 63 [60; 70] лет, продолжительность СД 2 типа — 8 [5,4; 7,7] лет, уровень НА1с — 6,4 [5,4; 7,5] %); для исключения влияния фактора СД создана 5 группа сравнения (1+3 группа) — средний возраст 58 [52; 72] лет, длительность ХАИТ — 7 [3; 15] лет, уровень ТТГ — 6,2 [5,6; 16,7] мкМЕ/мл, уровень Т4 свободного — 14 [7,8;17,5] пмоль/л.
Данные распределения частот генотипов и аллелей PON1 — Gln192Arg A>G в дополнительных группах сравнения представлены в таблице 3.
Таблица 1. Клиническая характеристика изученных групп Table 1.Clinical characteristics of groups
группа контроля / control group (n=42) 1 группа/1 group (n=35) 2 группа/2 group (n=36) 3 группа/3 group (n=37)
Возраст, лет / Age, years 71 [62;74] 64 [59;70] 62 [55;66] 71 [61;74]
Длительность СД2 типа, лет / The duration of type 2 diabetes type, age - 7 [2;11] 6 [5;15] -
НЬА1с, % 4,8 [4,5;5,2] 6,2 [5,3;7,5] 7 [5,5;7,8] 5,1 [4,4;5,6]
Длительность ХАИТ, лет / The duration thyroiditis, years - 12 [9;15] - 10 [7;13]
ТТГ, мкМЕ/мл / TSH 1,8 [0,7;3,2] 7,3 [5,9;15,2] 2,1 [0,35;3,0] 6,6 [5,5;8,6]
Т4 свободный, пмоль/л / T4 free 17 [12;20] 14,9 [10,9;7,9] 16 [13;19] 12,4 [4,16;14]
В 4-ой группе гомозигота АА составила 15%, гомозигота ОО — 48%, гетерозигота ОА — 37%. В 5-ой группе сравнения гомозигота АА составила 6%, гомозигота ОО — 55%, гетерозигота ОА — 39%. Частота аллеля А в 4-ой группе составила 34%, аллеля О — 66%, в 5-ой группе — аллель А составила 25%, аллель О -75%.
Выявлено, что у женщин с ИБС в сочетании с СД 2 типа чаще встречается носительство гомозигот-
ного АА генотипа полиморфизма О1п192АгдРОК1 (х2=6,97; р=0,03 для 2 группы, ^2=6,42; р=0,04 для 4 группы соответственно). ОШ при этом составило 9,8 (95% ДИ, 1,15-84,8) для 2 группы и 7,5 (95% ДИ, 0,9-60,4) для 4 группы соответственно. ОР ИБС составил 2,11(95% ДИ, 1,4-3,0) и 1,54 (95% ДИ, 1,21,95) для 2 и 4 группы соответственно. При анализе частот генотипов в других группах сравнения разницы по отношению к контролю выявлено не было (таблица 2 и 3).
Таблица 2. Распространенность генотипов и аллелей полиморфизма PON1 - Gln192ArgA>G в исследуемых и контрольной группах
Table 2. The prevalence of genotype and allele polymorphism PON1 - Gln192Arg A> G in the test and control groups
Частота генотипов и аллелей / The frequency of genotypes and alleles x2; p ОШ (ДИ: 95%) I OR (Cl: 95%) OP (ДИ: 95%) I RR (Cl: 95%)
lo r) 5) ta In й — = In й — ы ы
¿-En S S"* S 0 и Иод = In й — для 1 групп] for group 1 для 2 групп] for group 2 п с м для 1 групп] for group 1 для 2 групп for group 2 п с м для 1 групп] for group 1 для 2 групп for group 2 для 3 групп] for group 3
группа троля I group ( С 3 >> 0 г g 1 1 С 3 >> 0 г g 2 2 С 3 >> 0 г g M M 1ч О w Ь, g % 0 1ч О w Ь, g % 0
АА 1 4 7 0 5, 29 9,8 1,8 2,11
(2/) (12/) (20/) (0,5-49,7) (1,15-84,8) (0,1-49,7) (1,4-3,0)
GA 23 13 13 15 3,97; 6,97; 2,77 0,48 0,42 0,56 0,67 0,62 0,73
(55/) (37/) (36/) (40/) 0, 13 0,03 0,2 (0,19-1,22) (0,17-1,05) (0,23-1,37) (0,4-1,13) (0,37-1,04) (0,45-1,19)
GG 18 18 16 22 1,4 0,95 1,95 1,2 0,98 1,4
(43/) (51/) (44/) (60/) (0,57-3,47) (0,79-2,37) (0,79-4,79) (0,74-1,96) (0,6-1,59) (0,8-2,3)
Аллель А / 25 21 27 15 1,0 1,4 0,6 1,0 1,2 0,7
allele А (30/) (30/) (37/) (21/) 0,01 1,04 1,87 (0,5-1,4) (0,7-2,7) (0,2-1,25) (0,6-1,4) (0,8-1,6) (0,4-1,16)
Аллель G / 59 49 45 59 0,9 0,3 1,17 0,9 0,7 1,66 0,9 0,8 1,3
allele G (70/) (70/) (63/) (79/) (0,4-1,9) (0,3-1,3) (0,79-3,4) (0,6-1,4) (0,5-1,14) (0,8-2,0)
Примечание: n — количество обследованных, ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, у2 — хи-квадрат, р — уровень значимости различий между группами, по сравнению с контрольной. Сравнение частот генотипов и аллелей в контрольной группе и группах сравнения, разница между группами сравнения не определялась. Жирным шрифтом выделены значимые результаты.
Таблица 3. Распространенность генотипов и аллелей полиморфизма PON1 - Gln192Arg A>G в дополнительных исследуемых и контрольной группах
Table 3. The prevalence of genotype and allele polymorphism PON1 - Gln192Arg A> G for additional study and control groups
Частота генотипов и аллелей / The frequency of genotypes and alleles x2; p ОШ (ДИ: 95%) I OR (Cl: 95%) OP (ДИ: 95%) I RR (Cl: 95%)
кон- control n=42) )1 = In й — 2) = In й — для 4 группы / for group 4 для 5 группы / for group 5 для 4 группы / for group 4 для 5 группы / for group 5 для 4 группы / for group 4 для 5 группы / for group 5
группа троля I group ( С 3 >> о г g С 3 >> О а fe г g 5 5
АА GA GG 1 (2/) 23 (55/) 18 (43/) 11 (15/) 26 (37/) 34 (48/) 4 (6/) 28 (39/) 40 (55/) 6,42; 0, 04 2,94; 0,2 7,51 (0,9-60,4) 0,5(0,2-1,13) 1,6 (0,7-3,5) 2,41 (0,2-1,13) 0,42 (0,17-1,05) 0,95 (0,79-2,37) 1,54 (1,2-1,95) 0,75 (0,5-1,0) 1,0 (0,8-1,4) 1,28 (0,8-2,0) 0,7 (0,5-1,0) 1,2 (0,9-1,6)
Аллель А / allele A 25 (30/) 48 (34/) 36 (25/) 0,39 0,94 1,2 (0,6-2,0) 0,7 (0,4-1,2) 1,0 (0,8-1,3) 0,8 (0,6-1,15)
Аллель G / allele G 59 (70/) 94 (66/) 108 (75/) 0,5 0,3 0,8 (0,4-1,4) 1,2 (0,7-2,1) 0,9 (0,7-1,15) 1,1 (0,8-1,5)
Примечание: п — количество обследованных, ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, х2 — хи-квадрат, р — уровень значимости различий между группами, по сравнению с контрольной. Сравнение частот генотипов и аллелей в контрольной группе и группах сравнения, разница между группами сравнения не определялась. Жирным шрифтом выделены значимые результаты
Распределение генотипов полиморфизма АроСЗ — 3238С>0 в группе контроля было представлено следующим образом: гомозигота СС — 60%, гетеро-зигота СО — 40%. В 1-ой группе сравнения — гомозигота СС составила 80%, гетерозигота СО — 20%. Во 2-ой группе сравнения частота СС составила 81%, СО — 19%. В 3-ей группе сравнения встречаемость генотипа СС — 73%, СО — 27%.
Частота аллеля С полиморфизма АроСЗ в контрольной группе составила 80%, аллеля О — 20%. Встречаемость аллеля С в 1-ой и во 2-ой группах сравнения составила по 90%, аллеля О по 10%. В 3-ей
группе аллель С составила 86%, аллель О — 14%. Гомозиготный генотип ОО не встречался ни в одной из исследуемых групп, что, вероятно, связано с небольшим объемом выборки. Данные представлены в таблице 4.
В дополнительных 4 и 5 группах сравнения распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма АроСЗ — 3238С>О составило: в 4-ой группе гомозигота СС-80% случаев, гетерозигота СО-20%; в 5-ой группе гомозигота СС — 76%, гетерозигота СО -24%; аллель С в 4-ой группе встречалась в 90% случаев, аллель О-в 10%, в 5-ой группе аллель С —
Таблица 4. Распространенность генотипов и аллелей полиморфизма ApoC3 - 3238C>G в исследуемых и контрольной группах
Table 4. The prevalence of genotype and allele polymorphism ApoC3 - 3238C> G in the test and control groups
Частота генотипов и аллелей / The frequency of genotypes and alleles x2; p ОШ (ДИ: 95%) / OR (Cl: 95%) OP (ДИ: 95%) / RR (Cl: 95%)
группа контроля / control group(n=42) 1 группа/ 1 group (n=35) 2 группа/ 2 group(n=36) 3 группа/ 3 group(n=37) для 1 группы / for group 1 для 2 группы / for group 2 для 3 группы / for group 3 для 1 группы / for group 1 для 2 группы / for group 2 для 3 группы / for group 3 для 1 группы / for group 1 для 2 группы / for group 2 для 3 группы / for group 3
СС 25 28 29 27 2,7 2,8 1,8 1,8 1,8 1,4
(60%) (80%) (81%) (73%) 3,71; 4,025; 1,58 (0,96-7,6) (1,0-7,8) (0,7-4,7) (0,9-3,5) (0,94-3,6) (0,8—2,4)
CG 17 (40°%) 7 (20%) 7 (19%) 10 (27%) 0, 053 0, 04 0,2 0,36 (0,1-1,0) 0,35 (0,12-0,9) 0,54 (0,2-1,06) 0,55 (0,2-1,08) 0,54 (0,2-1,02) 0,71 (0,4-1,2)
Аллель C / 67 63 65 64 2,28 2,35 1,6 1,6 1,6 1,3
allele C (80°%) (90%) (90%) (86%) 3,04 3,29 1,25 (0,8-5,8) (0,9-6,0) (0,6-3,8) (0,8-3,17) (0,8-3,2) (0,7-2,2)
Аллель G / allele G 17 (20%) 7 (10%) 7 (10%) 10 (14%) 0,08 0,7 0,26 0,4 (0,1-1,1) 0,4 (0,16-1,09) 0,6 (0,2-1,4) 0,6 (0,3-1,15) 0,59 (0,3-1,13) 1,13 (0,9-1,3)
Примечание: п — количество обследованных, ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, х2 — хи-квадрат, р — уровень значимости различий между группами, по сравнению с контрольной. Сравнение частот генотипов и аллелей в контрольной группе и группах сравнения, разница между группами сравнения не определялась. Жирным шрифтом выделены значимые результаты.
Таблица 5. Распространенность генотипов и аллелей полиморфизма ApoC3 - 3238C>G в дополнительных исследуемых и контрольной группах
Table 5. The prevalence of genotype and allele polymorphism ApoC3 - 3238C> G for additional study and control groups
Частота генотипов и аллелей / The frequency of genotypes and alleles X2 ; p ОШ (ДИ: 95%) / OR (Cl: 95%) OP (ДИ: 95%) / RR (Cl: 95%)
l ) 5 группа/ 5 group (n=72) / -- --
группа контроля / contri group(n=42) 4 группа/ 4 group (n=71 для 4 группы for group 4 для 5 группы for group 5 для 4 группы for group 4 для 5 группы for group 5 для 4 группы for group 4 для 5 группы for group 5
СС 25 (60%) 57 (80%) 55 (76%) 5,7; 3,6; 2,7 (1,18-6,4) 2,2 (0,9-5,0) 1,5 (1,0-2,3) 1,3 (0,9-1,9)
CG 17 (40%) 14 (20%) 17 (24%) 0, 01 0, 05 0,3 (0,15-0,8) 0,45 (0,2-1,0) 0,6 (0,4-0,98) 0,7 (0,5-1,0)
Аллель C / allele c 67 (80%) 128 (90%) 127 (88%) 4,8; 2,97 2,3 (1,0-4,9) 1,89 (0,9-3,9) 1,4 (0,9-2,1) 1,3 (0,9-1,8)
Аллель G / allele G 17 (20%) 14 (10%) 17 (12%) 0,02 0,8 0,4(0,2-0,9) 0,5 (0,2-1,1) 0,6 (0,4-1,0) 1,3 (0,9-1,8)
Примечание: п — количество обследованных, ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, х2 — хи-квадрат, р — уровень значимости различий между группами, по сравнению с контрольной. Сравнение частот генотипов и аллелей в контрольной группе и дополнительных группах сравнения, разница между группами сравнения не определялась. Жирным шрифтом выделены значимые результаты.
в 88% случаев, аллель G-в 12%. Данные представлены в таблице 5.
У пациенток 4 группы выявлено более частое носи-тельство аллеля С (х2=4,8; р=0,02). Также выявлено статистически значимое увеличение гетерозиготного генотипа ApoC3 — CG в группах пациенток с СД 2 типа в сочетании с ИБС по сравнению с контрольной группой (х2= 4,025; р=0,04 для 2 группы и х2= 5,7; р=0,01 для 4 группы соответственно). ОШ при этом для 2 группы составило 2,8 (95% ДИ, 1,0-7,8), для 4 группы — 2,7 (95% ДИ, 1,18-6,4). ОР ИБС для пациенток 4 группы составил 1,5 (95% ДИ, 1,0-2,3). В группе женщин имеющих сочетание СД 2 типа и гипотиреоза выявлена тенденция к увеличению частоты генотипа ApoC — CG (р=0,053). Данные представлены в таблицах 4 и 5.
Ген PON1, кодирует фермент параоксоназу 1, проявляющую активность в отношении широкого спектра субстратов, но первичным субстратом для нее в норме являются окисленные липиды. [3, 9, 10, 11]. Мутация в кодоне 192 приводит к аминокислотной замене глутатиона на аргинин — 192Gln/Arg SNP в Region Ex6+ 78A > G, модулируя, таким образом каталитическую активность параоксоназы [3, 9]. В ряде работ было показано наличие ассоциаций Gln192Arg полиморфизма PON1 с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в различных популяциях, кроме того указывается, что Arg192 также может служить маркером повышенного риска развития ИБС у больных инсулиннезависимым СД [9, 21, 23]. Однако, в работах S.R. Srinivasanи соавт. (2004), было показано, что женщины — носители аллеля Arg192 имели меньшие параметры толщины комплекса-интима медиа сонной артерии [24]. В нашем исследовании частоты аллелей не различались у женщин в группе контроля и в группах сравнения. Анализ распределения частот генотипов показал, что в группе пациенток с ИБС протекающей на фоне СД 2 типа отмечается более частое носитель-ство гомозиготного PON1-AA генотипа по сравнению с группой женщин с изолированной ИБС. При этом было выявлено увеличение вероятности ИБС при носительстве данного генотипа в 1,5-2,1раза.
Известно, что ген APOC3 кодирует аполипопро-теин С3, который является одним из основных компонентов богатых триглицеридами липопро-теинов (хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности) и входит в состав липопротеинов высокой плотности [8, 11]. Ассоциации полиморфизма ApoC33238C>G с увеличением содержания триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина В, а также со снижением уровня ЛПВП показаны во многих исследованиях [8, 19]. Однако взаимосвязь данного полиморфизма с атеросклерозом была отмечена не во всех работах. В результате нашего исследования выявлено, что у жен-
щин с ИБС на фоне СД 2 типа имеется более частое носительство аллеля С и гетерозиготного генотипа CG полиморфизма ApoC33238C>G, при этом риск ИБС в данной группе пациенток увеличивается в 1,5 раза (таблицы 4 и 5).
Выводы
1. Выявлены ассоциации генотипов полиморфизмов Gln192Arg PON1 и C3238G APOC3 у женщин с ИБС на фоне СД 2 типа.
2. Наличие гомозиготного генотипа PON1-AA увеличивает риск развития ИБС у женщин с СД 2 типа в 1,5-2 раза, носительство гетерозиготного генотипа ApoC3-CG увеличивает риск развития ИБС в 1,5 раза.
3. Ассоциации представленных полиморфизмов с гипотиреозом на фоне ИБС выявлено не было.
Конфликт интересов/Conflict of interests
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов/The authors state that this work, its theme, subject and content do not affect competing interests
Список литературы/ References:
1. Бондарь И.А. Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2013; 4: 11-16.
Bondar' I.A. Shabel'nikova O.Yu. Genetic basis of type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2013; 4:11-16. [In Russian].
2. Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А., Косарева О.В. и др. Гипотиреоз
и сердечно-сосудистые заболевания. Фарматека. 2015; 17: 36-41. Verbovoi A.F., Sharonova L.A., Kosareva O.V. Hypothyroidism and cardiovascular diseases. Pharmatec. 2015; 17: 36-41 [In Russian].
3. Горшунская М.Ю., Караченцев Ю.И., Атраментова Л.А. и др. Полиморфизм Q192R гена PON-1 у больных с сахарным диабетом 2 типа. Цитология и генетика. 2011; 1: 48-51.
Gorshunskaya M.Yu., Karachentsev Yu.I., Atramentova L.A. et al. Polymorphism of Q192R gene of PON-1 in patients with type 2 diabetes mellitus. Cytology and Genetics. 2011; 1: 48-51. [In Russian].
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. М.:ГЭОТАР-Медиа. 2013; 1084 с.
Dedov. I.I., Mel'nichenko G.A. Endocrinology. National leadership. Moscow:GEOTAR-Media. 2013; 1084 p. [In Russian].
5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2015; 18: 1-112.
Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. et al. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2015; 18: 1-112. [In Russian].
6. Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. Новый метод анализа риска развития ишемической болезни сердца на основании геномных и компьютерных технологий. Кардиология. 2011; 2: 19-25.
Zhuravlev Yu.I., Nazarenko G.I., Ryazanov V.V., Kleimenova E.B. A new method for analyzing the risk of developing coronary heart disease
on the basis of genomic and computer technology. Cardiology. 2011; 2: 19-25. [In Russian].
7. Каражанова Л.К., Жукушева Ш .Т., Чиныбаева А.А. Молекуляр-но-генетические основы диагностики и лечения ишемической болезни сердца (обзор литературы). Наука и здравоохранение. 2014; 3: 4-11.
Karazhanova L.K., Zhukusheva Sh.T., Chinybaeva A.A. Molecular genetic basis for diagnosis and treatment of coronary heart disease (review of literature). Science and health. 2014; 3: 4-11. [In Russian].
8. Каюмова Р.Д., Каюмова Л.Р., Воробьева Е.В. и др. Изучение вклада генов аполипопротеина С-3 (АРОС-3) и аполипопротеина А-1 (АРОА-1) в состояние липидного профиля сыворотки крови человека. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2011; 5(3): 245-247.
Kayumova R.D., Kayumova L.R., Vorob'eva E.V. et al. Study of the contribution of the apolipoprotein C-3 (APOC-3) and apolipoprotein A-1 (APOA-1) genes to the lipid profile of human blood serum. Izvestiya of the Samara Scientific Center of the Russian Academy of Sciences. 2011; 5(3): 245-247. [In Russian].
9. Колесникова Л.И., Т.А. Баирова Т.А., О.А. Первушина О.А. Гены ферментов антиоксидантной защиты. Вестник РАМН. 2013; 12: 83-88.
Kolesnikova L.I., T.A. Bairova T.A., O.A. Pervushina O.A. Genes of antioxidant defense enzymes. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 12: 83-88. [In Russian].
10. Курдюков И.Д. Параоксоназа-1: генетические, биохимические
и токсикологические аспекты. Токсикологический вестник. 2011; 1: 48-55.
Kurdyukov I.D. Paraoxonase-1: genetic, biochemical and toxicological aspects. Toxicological Herald. 2011; 1: 48-55. [In Russian].
11. Мартынович Т.В. Клинико-диагностическое значение полиморфизма генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний
у пациентов с сочетанием хронической сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца: Дис. ... канд. мед.наук. 14.01.05. Саратов. 2015; 151 с.
Martynovich T.V. Clinico-diagnostic value of polymorphism of candidate genes of cardiovascular diseases in patients with a combination of chronic heart failure and ischemic heart disease: Dis. ... cand. Med.nauk. 14.01.05. Saratov. 2015; 151 p. [In Russian].
12. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Малышенко Ю.А. и др. Клинические и молекулярно-генетические аспекты липидного профиля
у женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015; 11(4): 21-30. Rymar O.D., Maksimov V.N., Malyshenko Yu.A. et al. Clinical and molecular-genetic aspects of the lipid profile in women with autoimmune thyroiditis. Clinical and experimental thyroidology. 2015; 11(4): 21-30. [In Russian].
13. Пахомя Н.С, Урясьев О.М., Панфилов Ю.А. Генетические аспекты ишемической болезни сердца. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015; 4: 126-132. Pakhomya N.S, Uryas'ev O.M., Panfilov Yu.A. Genetic aspects of coronary heart disease. Russian medical and biological bulletin named after academician I.P. Pavlova. 2015; 4: 126-132. [In Russian].
14. Серебрякова О.В. Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе: Дис. . докт. мед.наук: 14.00.16Чита. 2008; 333 с.
Serebryakova O.V. Pathogenetic mechanisms of formation of cardiomyopathy in thyrotoxicosis and hypothyroidism: Dis. ... Doct. Med.nauk: 14.00.16.Chita. 2008; 333 p. [In Russian].
15. Серкина М.В., Серкин Д.М., Серебрякова О.В. и др. Дислипиде-мия у пациентов с гипотиреозом. Материалы IV съезда терапевтов Забайкальского края. Чита. 2016; 112 с.
Serkina M.V., Serkin D.M., Serebryakova O.V. et al. Dyslipidemia in patients with hypothyroidism. Materials of IV congress of therapists of Transbaikalian region. Chita. 2016; 112 p. [In Russian].
16. Страмбовская Н.Н. Генетический полиморфизм белков некоторых адгезивных молекул и ростковых факторов у больных хронической ишемией головного мозга. Забайкальский медицинский вестник. 2014; 1: 39-47.
Strambovskaya N.N. Genetic polymorphism of proteins of some adhesive molecules and growth factors in patients with chronic cerebral ischemia. Transbaikal medical bulletin. 2014; 1: 39-47 [In Russian].
17. Фёдорова А.П., Серебрякова О.В., Серкин Д.М. и др. Нарушения ритма сердца у женщин с коморбидностью ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа и субклинического гипотиреоза. Забайкальский медицинский вестник. 2016; 1: 15-20. Fyodorova A.P., Serebryakova O.V., Serkin D.M. et al. Heart rhythm disturbances in women with comorbidity of ischemic heart disease, type 2 diabetes and subclinical hypothyroidism. Transbaikal medical bulletin. 2016; 1: 15-20. [In Russian].
18. Фёдорова А.П., Серебрякова О.В., Серкин Д.М. и др. Полиморфизм GLN192ARG гена PON1 у женщин с ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа и гипотиреоза. Материалы III съезда терапевтов Забайкальского края. Чита. 2014. 144 с.
Fyodorova A.P., Serebryakova O.V., Serkin D.M. et al. Polymorphism of the GLN192ARG gene of PON1 in women with coronary heart disease on the background of type 2 diabetes and hypothyroidism. Materials of the III Congress of therapists of the Transbaikalian Territory. Chita. 2014. 144 p. [In Russian].
19. Юдочкин А.В. Клинико-генетическая диагностика и диетотерапия метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста : дис. . канд.мед. наук. Москва, 2013. 109 с. Yudochkin A.V. Clinical and genetic diagnosis and diet therapy of metabolic syndrome in women of reproductive age: dis. ... cand. Med. Sciences. Moscow, 2013. 109 p. [In Russian].
20. de Ferranti p.D. Type 1 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes care. 2014; 10: 2843-2863.
21. Grdk M., Barisic K., Rumora L., et al. Genetic frequencies of Paraoxonase 1 gene polymorphisms in croatian population. Croatica chemical acta. 2008; 81 (1): 105-111.
22. Mullur R, Liu YY, Brent GA. Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiol Rev. 2014; 94(2): 355-382.
23. Pejin-Grubisa I., Buzadzic I., Jankovic-Orescanin B. Distribution of paraoxonase 1 coding region polymorphisms in Serbian population. Genetika. 2010; 42 (2): 235-247.
24. Srinivasan p.R., Li p., Chen W., Tang R., et al. Q192R polymorphism of the paraoxanase 1 gene and its association with serum lipoprotein variables and carotid artery intima-media thickness in young adults from a biracial community. The Bogalusa Heart Study.
Atherosclerosis.2004; 177 (1): 167-174.
-®
Статья получена/Article received 06.03.2017 г.
Принята к публикации/ Adopted for publication
17.05.2017 г.
