Ассоциации белка промежуточного слоя хряща 1 типа и индуцируемого гипоксией фактора1-альфа с результатами трансторакальной эхокардиографии у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Российский кардиологический журнал 2024;29(6):5908

doi: 10.15829/1560-4071-2024-5908 https://russjcardiol.elpub.ru

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)

Ассоциации белка промежуточного слоя хряща 1 типа и индуцируемого гипоксией фактора-1-альфа с результатами трансторакальной эхокардиографии у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса

Тимофеев Ю. С.1, Фокина Ю. А.1, Метельская В. А.1,2, Афаунова А. Р.1, Чернышенко Е. Г.1, Иванова А. А.1, Джиоева О. Н.1, Драпкина О. М.1

Цель. Оценить взаимосвязи сывороточных концентраций биохимических маркеров ремоделирования миокарда и клеточной гипоксии CILP-1 (Cartilage Intermediate Layer Protein 1, белок промежуточного слоя хряща 1 типа) и HIF- 1а (Hypoxia - Inducible Factor -1а, индуцируемый гипоксией фактор- 1-альфа) с клинико - инструментальными показателями у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) и в контрольной группе.

Материал и методы. В исследование включено 47 пациентов с диагнозом СНсФВ в возрасте от 47 до 79 лет, проходивших лечение с мая 2018г по де -кабрь 2019г в стационаре ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической меди -цины" Минздрава России. Контрольную группу составили 32 человека без диагноза СНсФВ, сопоставимые по полу и возрасту. Всем включенным в исследование выполнена трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) с оцен -кой диастолической функции. Сывороточные концентрации CILP- 1 и HIF- 1а определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием стан -дартизированных тест- систем (Ray -Bio и Clone - Cloud, США). Результаты. В сыворотке крови больных СНсФВ медианы концентраций CILP-1 (3,24 нг/мл) и HIF-1 а (14,3 пг/мл) статистически значимо не отличались от значений, полученных в контрольной группе (3,6 нг/мл и 7,5 пг/мл, соответственно). Выявлены статистически значимые корреляции CILP-1 с ЭхоКГ-показателями выраженности интерстициального фиброза левого желудочка, при этом ЭхоКГ- маркеры СНсФВ положительно коррелируют с уровнем HIF -1а. Заключение. Концентрации CILP - 1 и HIF -1а в сыворотке крови хоть и не различаются в зависимости от наличия СНсФВ, однако демонстрируют связь с рядом ЭхоКГ - параметров как в подгруппах больных СНсФВ, так и в под -группах контроля с различным индексом массы тела.

ных аспектов ожирения, ORCID: нет, Метельская В. А. — д.б.н., профессор,

г.н.с., лаборатория изучения биохимических маркеров риска хронических неинфекционных заболеваний им. Н. В. Перовой отдела фундаментальных и при -кладных аспектов ожирения, ORCID: 0000 -0001- 8665- 9129, Афаунова А. Р. — аспирант отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения, ORCID: 0009-0007-3933-5798, Чернышенко Е. Г — лаборант- исследователь лаборато -рии биостатистики отдела эпидемиологии хронических неинфекционных забо -леваний, ORCID: 0009-0008-6183 - 2528, Иванова А. А. — м.н.с. отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения, ORCID: 0000 -0002- 2812- 959X, Джиоева О. Н. — д.м.н., в.н.с. отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения, ORCID: 0000 -0002 -5384-3795, Драпкина О. М. — профессор,

д.м.н., академик РАН, директор, заслуженный врач Российской Федерации, ORCID: 0000 0002 4453 8430.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): YTimofeev@gnicpm.ru

иКСО — индексированный конечно - систолический объем, ИМТ — индекс массы тела, ИФА — иммуноферментный анализ, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсердие, СД — сахарный диабет, СН — сердечная недоста -точность, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, УО — ударный объем, ФВ — фракция выброса, ФП — фибрилля -ция предсердий, ЭхоКГ — эхокардиография, CILP -1 — Cartilage Intermediate Layer Protein 1, белок промежуточного слоя хряща 1 типа, HIF-1 а — Hypoxia-Inducible Factor-1a, индуцируемый гипоксией фактор- 1-альфа, NT- proBNP — N концевой промозговой натрийуретический пептид.

Ключевые слова: сердечная недостаточность с сохраненной фракцией вы -броса, трансторакальная эхокардиография, С^Р -1, Н^- 1а, биомаркеры.

Отношения и деятельность: нет.

1ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины Минздрава России, Москва; 2ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального обра зования Минздрава России, Москва, Россия.

Тимофеев Ю. С.* — к.м.н., с.н.с., руководитель лаборатории изучения биохими -ческих маркеров риска хронических неинфекционных заболеваний им. Н. В. Пе -ровой отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения, ORCID: 0000-0001-9305-6713, Фокина Ю. А. — аспирант, отдел фундаментальных и приклад-

Рукопись получена 17.04.2024 Рецензия получена 22.04.2024 Принята к публикации 08.05.2024

Для цитирования: Тимофеев Ю. С., Фокина Ю.А., Метельская В. А., Афаунова А. Р., Чернышенко Е. Г., Иванова А. А., Джиоева О. Н., Драпкина О. М. Ассоциации белка промежуточного слоя хряща 1 типа и индуцируемого гипо -ксией фактора 1 альфа с результатами трансторакальной эхокардиографии у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса. Российский кардиологический журнал. 2024;29(6):5908. doi: 10.15829/1560 -4071- 2024- 5908. EDN LOESZM

Associations of cartilage intermediate layer protein 1 and hypoxia-inducible factor-1-alpha

with transthoracic echocardiography results in patients with heart failure with preserved ejection fraction

Timofeev Yu. S.1, Fokina Yu. A.1, Metelskaya V. A.1'2, Afunova A. R.1, Chernyshenko E. G.1, Ivanova A. A.1, Dzhioeva O. N.1, Drapkina O. M.1

Aim. To evaluate the relationship of serum concentrations of myocardial remodeling and cellular hypoxia biomarkers cartilage intermediate layer protein 1 (CILP- 1) and hypoxia - inducible factor -1- alpha (HIF- 1a) with paraclinical parameters in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and in the control group. Material and methods. The study included 47 patients diagnosed with HFpEF, aged from 47 to 79 years, who were treated from May 2018 to December 2019 in the hospital of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive

Medicine. The control group consisted of 32 people without a diagnosis of HFpEF, matched by sex and age. All participants underwent transthoracic echocardiography with assessment of diastolic function. Serum concentrations of CILP- 1 and HIF -1a were determined by enzyme immunoassay using standardized test systems (RayBio and Clone- Cloud, USA).

Results. In patients with HFpEF, the median serum concentrations of CILP - 1 (3,24 ng/ml) and HIF- 1a (14,3 pg/ml) were not significantly different from the

values obtained in the control group (3,6 ng/ml and 7,5 pg/ml, respectively). Significant correlations of CILP- 1 with echocardiography indicators of the left ventricular interstitial fibrosis severity were revealed, while echocardiography markers of HFpEF positively correlated with the HIF- 1a level. Conclusion. Although the serum concentrations of CILP-1 and HIF -1a do not differ depending on HFpEF presence, it demonstrates an association with a number of echocardiographic parameters both in subgroups of patients with HFpEF and in sub -groups of controls with different body mass index.

Keywords: heart failure with preserved ejection fraction, transthoracic echo -cardiography, CILP - 1, HIF -1a, biomarkers.

Relationships and Activities: none.

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine, Moscow; 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia.

Timofeev Yu. S.* ORCID: 0000 - 0001- 9305 - 6713, Fokina Yu. A. ORCID: none, Metelskaya V. A. ORCID: 0000- 0001- 8665 -9129, Afunova A. R. ORCID: 0009-0007-3933-5798, Chernyshenko E. G. ORCID: 0009-0008-6183- 2528, Ivanova A. A. ORCID: 0000 - 0002 - 2812 - 959X, Dzhioeva O. N. ORCID: 0000 - 0002 - 5384- 3795, Drapkina O. M. ORCID: 0000 0002 4453 8430.

'Corresponding author: YTimofeev@gnicpm.ru

Received: 17.04.2024 Revision Received: 22.04.2024 Accepted: 08.05.2024

For citation: Timofeev Yu. S., Fokina Yu. A., Metelskaya V. A., Afunova A. R., Chernyshenko E. G., Ivanova A. A., Dzhioeva O. N., Drapkina O. M. Associations of cartilage intermediate layer protein 1 and hypoxia inducible factor 1 alpha with transthoracic echocardiography results in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(6):5908. doi: 10.15829/1560 -4071- 2024-5908. EDN LOESZM

Ключевые моменты

Что известно о предмете исследования?

♦ Ремоделирование миокарда, сопровождающееся гипоксией клеток и тканей, является одним из патогенетических механизмов развития сердечной недостаточности (СН).

♦ Появление препаратов с доказанной эффективностью в отношении СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), отсутствие единого алгоритма диагностики требуют дальнейших исследований, в связи с чем фокус внимания прикован к потенциальным маркерам фиброза и клеточной гипоксии, которые могут иметь как диагностическую, так и терапевтическую значимость.

Что добавляют результаты исследования?

♦ Сравнительный анализ концентрации белка промежуточного слоя хряща 1 типа (Cartilage Intermediate Layer Protein 1, CILP-1) и индуцируемого гипоксией фактора-1-альфа (Hypoxia-Inducible Factor-1a, HIF-1a) в сыворотке крови не выявил статистически значимых различий между группой больных СНсФВ и группой контроля.

♦ Выявлены статистически значимые корреляции уровней циркулирующих маркеров миокарди-ального фиброза (CILP-1) и тканевой гипоксии (HIF-1a) с показателями трансторакальной эхокардиографии, отражающими структурные и функциональные изменения сердца.

Сердечная недостаточность (СН) остается одной из основных причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Значительный вклад в развитие СН вносят такие заболевания, как артериальная гипер-

Key messages

What is already known about the subject?

♦ Myocardial remodeling, accompanied by cell and tissue hypoxia, is one of the pathogenetic mechanisms of heart failure (HF).

♦ The development of agents with proven effectiveness for HF with preserved ejection fraction (HFpEF), the lack of a unified diagnostic algorithm requires further research, and therefore the focus is on potential markers of fibrosis and cellular hypoxia, which may have both diagnostic and therapeutic significance.

What might this study add?

♦ Comparative analysis of the serum concentration of cartilage intermediate layer protein 1 (CILP-1) and hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1a) did not reveal significant differences between HFpEF patients and a control group.

♦ Significant correlations were revealed between the levels of circulating markers of myocardial fibrosis (CILP-1) and tissue hypoxia (HIF-1a) with transthoracic echocardiography indicators reflecting structural and functional cardiac changes.

тензия, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий (ФП), сахарный диабет (СД) 2 типа и ожирение. Несмотря на использование комбинированной терапии, число больных с СН в нашей стране выросло за последние 20 лет [1]. Особое место в структуре СН занимает СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), на долю которой приходится >50% всех больных с СН в Российской Федерации. Диагностика СНсФВ представляет собой более трудную задачу, чем СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), для верификации ко-

Таблица 1

Общая характеристика исследуемых групп

Показатель Группа СНсФВ (n=47) Группа контроля (n=32)

Мужчины, п (%) 25 (53,2) 12 (375)

Женщины, п (%) 22 (46,8) 20 (62,5)

Возраст, лет (Ме ^25^75]) 67 [64-73] 60 [56,75-63,25]

Окружность талии, см (Me ^25^75]) 102 [95-108] 92 [86-100]

ИМТ, кг/м2 (Ме ^25^75]) 29,67 [26,98-32,67] 28,35 [24,78-30,73]

Нормальная масса тела, п (%) 9 (19,1) 9(281)

Избыточная масса тела, п (%) 17 (36,2) 13 (40,6)

Ожирение 1 ст., п (%) 21 (44,7) 10 (31,3)

Окружность талии, см (Me ^25^75]) 92 [86-100] 102 [95-108]

I ФК сердечной недостаточности по NYHA, п (%) 33 (70,2) —

II ФК сердечной недостаточности по NYHA, п (%) 14 (29,8) —

АГ, п (%) 47 (100) 23 (71,8)

Контролируемая АГ, п (%) 16 (34,0) 14 (60,8)

ФП, п (%) 24 (51,0) —

Радиочастотная аблация ФП, п (%) 9 (37,5) —

Дислипидемия, п (%) 25 (53.1) 17(531)

ОНМК, п (%) 4(8,5) —

Примечание: Me [Q25-Q75] — медиана и интерквартильный размах.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИМТ — индекс массы тела, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, NYHA — New York Heart Association.

торой требуется только наличие симптомов или признаков СН со снижением ФВ <50% по данным эхо-кардиографии (ЭхоКГ). Для верификации СНсФВ до сих пор нет четких критериев диагностики, а существующие алгоритмы направлены, в основном, на оценку вероятности наличия заболевания [2]. Ограниченные возможности терапии СНсФВ и отсутствие единого алгоритма диагностики обусловливают необходимость исследований по поиску новых маркеров для оптимизации диагностики данной нозологии [3, 4].

Анализ возможности использования биохимических маркеров при СНсФВ является актуальной научной задачей на стыке кардиологии, медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики. Применение мозгового натрийуретического пептида при СНсФВ ограничено, т.к. его концентрации при этой патологии достоверно ниже, чем у пациентов с СН с низкой ФВ ЛЖ. Более стабильный предшественник BNP — N-концевой промозговой натрий-уретический пептид (NT-proBNP) является более эффективным биохимическим маркером, предсказывающим риск развития осложнений и прогресси-рования СНсФВ, но на его концентрацию влияют такие факторы, как ФП, почечная функция и ожирение [5]. Таким образом, целесообразным является подход, при котором исследования натрийуретиче-ских пептидов дополняются анализом других биомаркеров — так называемая комбинированная биомаркерная стратегия [6, 7].

Помимо поиска непосредственно диагностических маркеров для выявления СНсФВ, важной задачей медицинской биохимии является идентификация биохимических факторов, отражающих тот или иной патофизиологический процесс, сопряженный с данным заболеванием. При СН происходит ре-моделирование миокарда, представляющее собой процесс комплексного нарушения его структуры и функции [8], который сопровождается развитием тканевой гипоксии как самого миокарда, так и периферических тканей [9]. Одним из важнейших биохимических факторов, отражающих процессы фиброза и ремоделирования миокарда при СН, можно считать белок промежуточного слоя хряща 1 типа (CILP-1, Cartilage intermediate layer protein 1) [10]. CILP-1 представляет собой белок экстрацеллюляр-ного матрикса, экспрессирующийся в соединительной ткани и в миокарде, который рассматривается в качестве биомаркера-кандидата для выявления фиброза и ремоделирования миокарда [11, 12].

Наиболее интересным биомаркером, отражающим тканевую гипоксию, является индуцируемый гипоксией фактор-1-альфа (HIF-1a, Hipoxia inducible factor-1a), за открытие и изучение которого группе Semenza GL в 2019г была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине [13]. HIF-1a — это транскрипционный фактор, активирующийся в условиях гипоксии и запускающий экспрессию генов, продукция которых позволяет адаптироваться к условиям недостатка кислорода [14]. Кроме того,

данное соединение рассматривают как фактор, связывающий СНсФВ и ожирение, при этом гиперсекреция И1Р-1а жировой тканью приводит к повышению экспрессии профибротических факторов, ускоряющих кардиофиброз и ухудшающих диасто-лическую функцию [15].

Цель работы: оценить взаимосвязи сывороточных концентраций биохимических маркеров ремодели-рования миокарда и клеточной гипоксии (С1ЬР-1 и Н1Р-1а) с клинико-инструментальными показателями у пациентов с СНсФВ и в контрольной группе.

Материал и методы

В исследование включено 47 пациентов с диагнозом СНсФВ в возрасте от 47 до 79 лет (медиана 67 лет). Контрольная группа лиц без диагноза СНсФВ была сопоставима по полу и возрасту. Каждая группа делилась на две подгруппы в зависимости от индекса массы тела (ИМТ): подгруппа с ИМТ <30 кг/м2 и подгруппа с ожирением (ИМТ >30 кг/м2). У пациентов с СНсФВ, проходивших лечение в стационаре ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России в период с мая 2018г по декабрь 2019г, диагноз был верифицирован на основании наличия симптомов и признаков в сочетании с повышением уровня КТ-ргоВКР, ФВ ЛЖ >50% и одним из дополнительных ЭхоКГ-критериев — структурные изменения (увеличение левого предсердия (ЛП), гипертрофия ЛЖ) или наличие диастолической дисфункции.

Критерии включения в группу СНсФВ: подписанное пациентом информированное согласие, возраст от 50 до 80 лет, наличие СНсФВ. Критерии включения в группу контроля: подписанное пациентом информированное согласие, возраст от 50 до 80 лет, отсутствие критериев наличия СНсФВ. Критерии невключения в исследование: СД 2 типа, ИМТ >40 кг/м2, острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 3 мес., онкологические заболевания и проведенная химиотерапия, лучевая терапия, тяжелый порок клапанов сердца, заболевания, которые сопровождаются симптомами, сходными с таковыми при СН (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, анемия — концентрация гемоглобина <90 г/л), тяжелые нарушения ритма и проводимости, требующие электрокардиостимуляции. Общая характеристика выборки представлена в таблице 1.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования прошел одобрение локального этического комитета ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России — № 07-08/20 от 26.11.2020.

Всем лицам, включенным в исследование, проводилась трансторакальная ЭхоКГ по стандартному

протоколу с расширенной оценкой диастолической функции и рутинные лабораторные общеклинические и биохимические исследования: уровни глюкозы, гликированного гемоглобина, креатинина, скорость клубочковой фильтрации, концентрация NT-proBNP, активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранс-пептидазы.

Больные СНсФВ получали лечение по показаниям согласно действующим на момент исследования клиническим рекомендациям в рамках лечения основного заболевания: наиболее часто назначаемой группой препаратов среди пациентов с СНсФВ являлись ß-адреноблокаторы (87,2%); в остальном, по структуре назначенной терапии получены следующие данные: диуретики — 80,8%, статины — 61,7%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 53,2%, в равных процентах антагонисты рецепторов ангиотензина II и пероральные антикоагулянты (по 42,5%), антагонисты кальция — 23,4%, антагонисты минералкортикоидных рецепторов — 19,1%, антиагреганты — 12,7%, ингибиторы протонной помпы — 31,9%.

Образцы крови для исследования биохимических маркеров были взяты из кубитальной вены натощак в утренние часы с использованием вакуумной системы для взятия крови (пробирка с гелем и активатором свёртывания, Vacutest KIMA, Италия). Обработку образцов цельной крови проводили методом центрифугирования при 3000 об./мин при 20° С, полученную сыворотку разливали по 500 мкл в 4 пластиковые пробирки и хранили при -7080° С в "Банке биологического материала" ФГБУ "НМИЦ ТМП" Минздрава России. Количественное определение CILP-1 проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора реактивов Human CILP-1 ELISA Kit (RayBiotech, США) с диапазоном измерений 0,053-13,0 нг/мл. Образцы сыворотки крови двукратно разводились согласно инструкции производителя реактивов. Количественное определение HIF-1a проводилось методом высокочувствительного твердофазного ИФА с применением реактивов High Sensitive ELISA Kit for Hypoxia Inducible Factor 1 Alpha HIF1a (Cloud-Clone, США) с диапазоном измерений 13,3-2000,0 пг/мл. Детекцию оптической плотности (адсорбции) проводили с использованием микропланшетного фотометра Multiskan FC (Thermo Fisher Scientific, США).

Статистический анализ проводился с использованием среды R 4.2.3 с открытым исходным кодом. Распределение характеристик пациентов представлено долями. Непрерывные переменные описывались медианами (Ме) и интерквартильным размахом [Q25; Q75]. Сравнение двух групп по непрерывному показателю проводилось с помощью U-критерия

Таблица 2

Инструментальные и лабораторные характеристики пациентов

Показатель, Me [Q25-Q75] Группа СНсФВ (n=47) Группа контроля(n=32) Р

Результаты ЭхоКГ

Толщина МЖП (см) 1,2 [1,1-1,3] 1,0 [0,9-1,0] 0,001

Толщина ЗС ЛЖ (см) 1,2 [11-1,2] 0,9 [0,9-1,0] 0,001

ММЛЖ (г) 230 [187,0-281,5] 164,5 [143,75-182,25] 0,001

иММЛЖ (г/м2) 115 [100,5-128,5] 90,5 [80,75-98,00] 0,001

КСО ЛЖ (мл) 43[38-51] 37 [31,00-42,25] 0,004

КДО ЛЖ (мл) 116 [107,5-132,0] 101 [94,75-109,25] 0,001

КСР ЛЖ (см) 3,3 [31-3,5] 31 [2,9-3,2] 0,005

КДР ЛЖ (см) 4,9 [4,8-5,3] 4,7 [4,6-4,9] 0,001

ФВ ЛЖ (%) 63 [59-66] 63,5 [59,75-66,00] 0.877

УО ЛЖ (мл) 76 [67-83] 64 [57,25-70,25] 0,001

Размер ПЖ (см) 3,4 [3,2-3,7] 3,2 [2,975-3,400] 0,006

СДЛА (мм рт.ст.) 31 [28,5-32,0] 23 [22-25] 0,001

ДДЛА (мм рт.ст.) 13 [11-14] 8 [8-9] 0,001

Поперечный размер ЛП (см) 4,5 [4,2-4,8] 3,6 [3,5-3,9] 0,001

Продольный размер ЛП (см) 61 [5,8-6,3] 4,9 [4,6-5,3] 0,001

Объем ЛП (мл) 80 [68,0-89,5] 47 [38,00-54,25] 0,001

иКСО ЛП (мл/м2) 37 [35,0-44,5] 26 [22,00-30,25] 0,001

Поперечный размер ПП (см) 3,8 [3,6-4,0] 3,4 [3,2-3,6] 0,001

Продольный размер ПП (см) 51 [4,80-5,45] 4,6 [4,375-4,725] 0,001

Дуга аорты (мм) 2,9 [2,65-3,10] 2,6 [2,375-2,800] 0,001

Корень аорты (мм) 3,4 [315-3,55] 31 [2,95-3,30] 0,001

Пик E (см/сек) 78 [66,0-84,5] 63 [56,75-69,00] 0,001

Пик A (см/сек) 78 [65,0-85,5] 54 [51,0-66,5] 0,001

E/A 0,92 [0,795-1,230] 114 [1,000-1,245] 0123

e' (см/сек) 6 [5,0-6,0] 9 [8,5-9,6] 0,001

E/e' 13 [13,00-13,85] 7 [6,000-7625] 0,001

Результаты рутинных лабораторных исследований

Глюкоза (ммоль/л) 5,6 [5,30-6,05] 5,3 [5100-5,525] 0,006

HbA,c (%) 5,4 [5,20-5,65] 5,2 [51-5,3] 0,001

Креатинин (мкмоль/л) 81 [67,5-93,5] 70 [67-77] 0,020

СКФ (мл/мин/1,73 м2) 75 [67,5-84,0] 82,5 [74,675-87725] 0,033

АЛТ (ЕД/л) 21 [14,0-28,5] 16,5 [13,75-21,00] 0115

АСТ (ЕД/л) 22 [18,0-25,5] 21,5 [18,00-23,25] 0,610

ГГТ (ЕД/л) 31 [17,5-470] 20,5 [15,75-28,00] 0,051

NT-proBNP 176,0 [131,0-300,0] 970 [70,0-118,0] 0,001

Результаты исследования биохимических маркеров

CILP-1 (нг/мл) 3,24 [2,545-4,515] 3,556 [2,622-4,753] 0,542

HIF-1a (пг/мл) 14,345 [0,000-19,827] 7,507 [0,000-28,749] 0,569

Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ГГТ — гамма-глутаматтранспептидаза, ДДЛА — диастолическое давление в легочной артерии, ЗС — задняя стенка, иКСО — индексированный конечно-систолический объем, иММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ИМТ — индекс массы тела, КСО — конечный систолический объем, КДО — конечный диастолический объем, КДР — конечный диастолический размер, КСР — конечный систолический размер, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсердие, МЖП — межжелудочковая перегородка, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, ПЖ — правый желудочек, Пик A — максимальная скорость позднего наполнения трансмитрального кровотока, Пик E — максимальная скорость раннего наполнения трансмитрального кровотока, ПП — правое предсердие, СДЛА — систолическое давление в легочной артерии (расчетное), СКФ — скорость клубочковой фильтрации, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, УО — ударный объем, ФВ — фракция выброса, CILP-1 — белок промежуточного слоя хряща 1 типа, e' — максимальная скорость движения перегородочной части фиброзного кольца митрального клапана в раннюю диастолу, E/e' — отношение максимальных скоростей раннего наполнения трансмитрального кровотока и движения фиброзного кольца митрального клапана в раннюю диастолу, E/A — отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения трансмитрального кровотока, HbA1c — гликированный гемоглобин, HIF-1a — фактор, индуцируемый гипоксией альфа, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид.

Таблица 3

Корреляционные взаимосвязи между уровнями С1ЬР-1, И!Р-1а и ЭхоКГ-параметрами в различных подгруппах

Взаимосвязи Группа СНсФВ (п=47) Контрольная группа(п=32)

ИМТ <30 кг/м (п=26) ИМТ >30 кг/м2 (п=21) ИМТ <30 кг/м (п=22) ИМТ >30 кг/м2 (п=10)

Р Р Р Р Р Р Р Р

С!1_Р-1 и КСО ЛЖ -0,132 0,520 0,202 0,380 0,046 0,838 -0,636 0,048

С!1_Р-1 и КСР ЛЖ -0,052 0,802 0,448 0,042 -0116 0,608 -0,728 0,017

С!1_Р-1 и поперечный размер ЛП -0,296 0142 -0195 0,396 -0,226 0,311 0,703 0,023

С!1_Р-1 и объем ЛП -0,441 0,024 -0,222 0,334 -0,335 0127 0,492 0148

С!1_Р-1 и иКСО ЛП -0,255 0,209 -0,436 0,048 -0,343 0118 0,348 0,325

С!1_Р-1 и продольный размер ПП -0,494 0,010 -0,079 0,734 -0,321 0,144 -0,045 0,901

С!1_Р-1 и корень аорты 0,047 0,819 0,299 0,188 0,496 0,019 -0,375 0,285

Н!Р-1а и МЖП 0,204 0,318 -0,332 0,141 -0184 0,414 0,687 0,028

Н!Р-1а и ЗС ЛЖ 0,223 0,273 -0,218 0,342 -0,013 0,953 0,953 0,001

Н!Р-1а и иММЛЖ 0,431 0,028 -0,258 0,259 0166 0,459 0,518 0124

Н!Р-1а и УО ЛЖ 0173 0,397 -0,472 0,031 -0,018 0,935 0,069 0,850

Н!Р-1а и иКСО ЛП 0,339 0,090 -0186 0,418 -0,294 0183 -0,766 0,009

Н!Р-1а и дуга аорты -0101 0,623 -0,578 0,006 0,212 0,344 -0,014 0,969

Н!Р-1а и корень аорты 0,045 0,826 -0,585 0,005 -0,346 0115 -0,201 0,578

Н!Р-1а и скорость пика А -0177 0,388 0148 0,523 0,001 0,997 0,680 0,030

Н!Р-1а и е' -0,147 0,473 0,029 0,901 -0,098 0,665 -0,738 0,015

Сокращения: ЗС — задняя стенка левого желудочка, иММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ИМТ — индекс массы тела, иКСО — индексированный конечно-систолический объем, КСО — конечный систолический объем, КСР — конечный систолический размер, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсердие, МЖП — межжелудочковая перегородка, Пик А — максимальная скорость позднего наполнения трансмитрального кровотока, ПП — правое предсердие, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, УО — ударный объем, р — сила корреляции по Спирмену, С11_Р-1 — белок промежуточного слоя хряща 1 типа, И!Р-1а — фактор индуцируемый гипоксией альфа, е' — максимальная скорость движения перегородочной части фиброзного кольца митрального клапана в раннюю диастолу.

Манна-Уитни. Выявление корреляционных связей проводилось на основе теста ранговой корреляции Спирмена. Уровень значимости проверяемой гипотезы был принят равным 0,05. Сила корреляции при коэффициенте корреляции Спирмена р<0,3 оценивалась как слабая, 0,3-0,7 — как средней силы, >0,7 — как сильная.

Результаты

Проведен сравнительный анализ инструментальных и лабораторных данных между группой больных СНсФВ и группой контроля. Как видно из таблицы 2, группы статистически значимо различались по медианам параметров, полученных при ЭхоКГ-исследовании сердца, за исключением ФВ ЛЖ, а также по медиане уровня КТ-ргоВКР.

Концентрации С1РР-1 оказались выше аналитической чувствительности используемого метода во всех пробах. Медиана концентраций С1РР-1 в сыворотке крови больных СНсФВ составила 3,24 [2,544,55] нг/мл и статистически значимо не отличалась от таковой в группе контроля 3,45 [2,64-4,70] нг/мл. Сывороточные уровни И1Р-1а выше аналитической чувствительности метода были выявлены не во всех пробах, поэтому дополнительно была проанализирована частота выявления данного биохимического показателя. Согласно полученным результатам, часто-

та выявления Н1Р-1а в сыворотке крови больных СНсФВ с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) составила 45,5%, у больных СНсФВ без ожирения — 56,0%, тогда как в подгруппе контроля с ожирением частота выявления этого фактора была 27,3 уз 54,5% у лиц контрольной подгруппы без ожирения, однако различия частот выявления показателя между указанными подгруппами не достигли статистической значимости. Количественная оценка Н1Р-1а показала, что медиана его уровня в группе больных СНсФВ составила 14,3 [0,0-19,8] пг/мл уз 7,5 [0,0-28,5] пг/мл в группе контроля, но различия не были статистически значимыми.

Проведенный ЯОС-анализ показал, что площадь под кривой (ЛИС) для Н1Р-1а равна 0,461 (пороговое значение 7,17 пг/мл), для С1РР-1 ЛИС=0,54 (пороговое значение 4,12 нг/мл), что не позволяет использовать данные показатели напрямую для разделения обследованной когорты на больных СНсФВ и контрольную группу.

В ходе дальнейшего анализа основная и контрольная группы были разделены на лиц с ИМТ <30 и >30 кг/м2 (ожирение) с целью поиска корреляций между уровнями биохимических маркеров и доступными количественными показателями ЭхоКГ в каждой описанной подгруппе. В таблице 3 приведены показатели, для которых выявлены статистически

значимые корреляционные взаимосвязи с концентрациями изучаемых биомаркеров в сыворотке крови хотя бы в одной из анализируемых подгрупп.

Сывороточный уровень С1ЬР-1 в подгруппе больных СНсФВ с ИМТ <30 кг/м2 отрицательно коррелировал с индексированным конечно-систолическим объемом (иКСО) ЛП и продольным размером правого предсердия. В подгруппе больных СНсФВ с ИМТ >30 кг/м2 (больные с ожирением) выявлена положительная корреляция уровней этого биомаркера с конечно-систолическим размером ЛЖ и отрицательная с иКСО ЛП, при этом обе зависимости были средней силы.

Примечательно, что в контрольной подгруппе с ожирением корреляционная связь между уровнем С1ЬР-1 и конечно-систолическим размером ЛЖ была, напротив, сильной отрицательной; кроме того, была выявлена отрицательная связь между уровнем анализируемого маркера и конечно-систолическим объемом ЛЖ. Наряду с этим для подгруппы контроля с ИМТ >30 кг/м2 была получена сильная положительная корреляционная взаимосвязь между С1ЬР-1 и поперечным размером ЛП. Концентрация С1ЬР-1 в контрольной подгруппе без ожирения положительно коррелировала только с размерами корня аорты.

Концентрация И1Р-1а в сыворотке крови больных СНсФВ без ожирения положительно коррелировала с индексом массы миокарда ЛЖ, который является одним из основных ЭхоКГ-параметров в структуре имеющихся алгоритмов диагностики СНсФВ. В подгруппе больных СНсФВ с ожирением были выявлены статистически значимые отрицательные корреляционные связи уровня И1Р-1а с размерами дуги и корня аорты, а также с ударным объемом (УО) ЛЖ. Таким образом, более высокие концентрации И1Р-1а соответствовали более низким показателям УО ЛЖ, который характеризует сократительную способность миокарда.

Примечательно, что концентрация биомаркера клеточной гипоксии не была связана ни с одним ЭхоКГ-показателем у лиц контрольной подгруппы без ожирения, тогда как в подгруппе с ожирением была выявлена статистически значимая положительная связь средней силы между уровнем И1Р-1а и толщиной межжелудочковой перегородки, а также сильная положительная корреляционная связь (коэффициент корреляции р=0,953) с толщиной задней стенки ЛЖ, которые отражают выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ. В свете этих данных можно предположить существование компенсаторных механизмов у лиц без СНсФВ, но с ожирением, в ходе развития ремо-делирования миокарда на фоне тканевой гипоксии.

Нами не было получено статистически значимых взаимосвязей между сывороточными уровнями изучаемых биомаркеров и возрастом, полом, ИМТ и другими клинико-анамнестическими характери-

стиками больных, что свидетельствует о независимости концентраций изучаемых биохимических показателей от данных факторов.

Обсуждение

В рамках настоящей работы был проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей у пациентов с СНсФВ с целью определить ассоциации уровней CILP-1 и HIF-1a и показателей трансторакальной ЭхоК Г. Так, у пациентов с СНсФВ вне зависимости от ИМТ отмечена отрицательная корреляционная связь концентрации в крови CILP-1 с иКСО ЛП, который является "большим" морфологическим критерием СНсФВ согласно алгоритму HFA-PEFF (Heart Failure Association — P: Pre-test assessment, E: Echocardiography and Natriuretic Peptide Score, F1: Functional testing, F2: Final aetiology) [16]. Известно, что фиброз миокарда является ключевым звеном патогенеза диастолической дисфункции и СНсФВ [17], однако в представленную выборку вошли пациенты с I-II функциональным классом СНсФВ и относительно небольшим увеличением объема ЛП, что дает основания предполагать низкую степень фиброза ЛП в исследуемой группе [18].

К факторам развития структурного ремоделиро-вания миокарда и, как следствие, СНсФВ традиционно относят женский пол, пожилой возраст, наличие артериальной гипертензии, СД, ожирения или избыточной массы тела, ФП, ишемическую болезнь сердца [19]. Небольшой объем выборки, полиэтиологический характер развития СНсФВ и многообразие фенотипов данной патологии могут объяснять отсутствие корреляций с рядом исследованных ЭхоКГ-параметров, считающихся маркерами ремоделирова-ния миокарда.

Результаты исследования HIF-1a показали, что у больных СНсФВ без ожирения уровень биомаркера положительно коррелировал с индексом массы миокарда ЛЖ, который является одним из основных ЭхоКГ-показателей в структуре имеющихся алгоритмов диагностики СНсФВ ("большой" морфологический критерий СН в алгоритме HFA-PEFF) [18], что может отражать значимость тканевой гипоксии в ремоделировании ЛЖ в данной подгруппе. Одновременно с этим получена отрицательная корреляционная связь УО ЛЖ, который характеризует сократительную способность миокарда, с уровнем HIF-1a. Можно полагать, что при нарастании гипоксии усиливается интерстициальный кардиофи-броз и, как следствие, усугубляется ремоделирование миокарда, что влечет за собой снижение параметра УО ЛЖ. Интерес представляет и выявленное в настоящей работе наличие положительной связи уровня HIF-1a с толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, которые отражают выражен-

ность гипертрофии миокарда ЛЖ, что может свидетельствовать о существовании компенсаторных механизмов у пациентов без СНсФВ, но с ожирением до наступления СН [20, 21].

Ограничения исследования. Настоящая работа носит пилотный характер и имеет ряд ограничений. Относительно небольшой объем выборки не позволяет провести многофакторный статистический анализ. Используемый метод ИФА для определения HIF-1a обладает ограничениями по аналитической чувствительности, хотя и является самым чувствительным среди доступных в нашей стране стандартизованных тест-систем. Указанные ограничения могут быть преодолены в перспективе в ходе исследования указанных биохимических маркеров на большей выборке с использованием современных диагностических тест-систем и технологий.

Заключение

Поиск неинвазивных лабораторных биохимических коррелятов патогенетических процессов, про-

Литература/References

1. Polyakov DS, Fomin IV, Belenkov YuN, et al. Chronic heart failure in the Russian Federation: what has changed over 20 years of follow-up? Results of the EPOCH-CHF study. Kardiologiia. 2021;61(4):4-14. (In Russ.) Поляков Д. С., Фомин И. В., Беленков Ю. Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА—ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4-14. doi:10.18087/cardio.2021.4.n1628.

2. Ivanova AA, Dzhioeva ON, Lavrenova EA, et al. Diagnostic challenges of heart failure with preserved ejection fraction: focus on echocardiography. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(5):3565. (In Russ.) Иванова А. А., Джиоева О. Н., Лаврено-ва Е. А. и др. Сложные вопросы диагностики сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: фокус на эхокардиографические исследования. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(5):3565. doi: 1015829/17288800-2023-3565.

3. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 ;385(16):1451-61. doi:101056/NEJMoa2107038.

4. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al.; DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-98. doi:101056/NEJMoa2206286.

5. Nikiforova TA, Shchekochikhin DIu, Lomonosova AA, et al. Biomarkers role in the first decompensation of chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: 2-year follow-up. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery. 2017;10(6):46-51. (In Russ.) Никифорова Т. А., Щекочихин Д. Ю., Ломоносова А. А. и др. Значение биомаркеров при первой декомпенсации хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: результаты двухлетнего наблюдения. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2017;10(6):46-51. doi:1017116/kardio201710646-51.

6. Badianyama M, Mpanya D, Adamu U, et al. New Biomarkers and Their Potential Role in Heart Failure Treatment Optimisation-An African Perspective. J Cardiovasc Dev Dis. 2022;9(10):335. doi:10.3390/jcdd9100335.

7. Bayes-Genis A, Aimo A, Jhund P, et al. Biomarkers in heart failure clinical trials. A review from the Biomarkers Working Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2022;24(10):1767-77. doi:101002/ejhf.2675.

8. Regan JA, Truby LK, Tahir UA, et al. Protein biomarkers of cardiac remodeling and inflammation associated with HFpEF and incident events. Sci Rep. 2022; 12(1 ):20072. doi:101038/s41598-022-24226-1.

9. Zeng H, Chen JX. Microvascular Rarefaction and Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Front Cardiovasc Med. 2019;6:15. doi:10.3389/fcvm.2019.00015.

исходящих при хронических неинфекционных заболеваниях, является сложной и многофакторной задачей. В ходе настоящей работы впервые был проведен комплексный анализ факторов, ассоциированных с С1ЬР-1 и И1Р-1а у больных СНсФВ и в контрольной группе лиц без данного заболевания. Согласно полученным данным, концентрации С1ЬР-1 и ШБ-1а в сыворотке крови хоть и не различаются в зависимости от наличия СНсФВ, однако демонстрируют связь с рядом ЭхоКГ-параметров, как в подгруппах больных СНсФВ, так и в подгруппах контроля с различным ИМТ. Полученные зависимости потенциально могут отражать патогенетическую роль клеточной гипоксии и ремоделирования миокарда как у больных СНсФВ, так и у лиц с ожирением без СНсФВ и требуют дальнейшего изучения на большей выборке.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

10. Weidenhammer A, Prausmuller S, Partsch C, et al. CILP-1 Is a Biomarker for Backward Failure and Right Ventricular Dysfunction in HFrEF. Cells. 2023;12(24):2832. doi:10.3390/ cells12242832.

11. Van Nieuwenhoven FA, Munts C, Op't Veld RC, et al. Cartilage intermediate layer protein 1 (CILP1): A novel mediator of cardiac extracellular matrix remodelling. Sci Rep. 2017;7:16042. doi:101038/s41598-017-16201-y.

12. Wang C, Jian W, Luo Q, et al. Prognostic value of cartilage intermediate layer protein 1 in chronic heart failure. ESC Heart Fail. 2022;9(1):345-52. doi:101l002/ehf21l3746.

13. Lee CC, Wu CY, Yang HY. Discoveries of how cells sense oxygen win the 2019 Nobel Prize in Physiology or medicine. Biomed J. 2020;43(5):434-7. doi:101016/j.bj.2020.05.019.

14. Semenza GL. HIF-1 and mechanisms of hypoxia sensing. Curr Opin Cell Biol. 2001; 13(2): 167-71. doi:101016/s0955-0674(00)00194-0.

15. Warbrick I, Rabkin SW. Hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1a) as a factor mediating the relationship between obesity and heart failure with preserved ejection fraction. Obes Rev. 2019;20(5):701-12. doi:1011111/obr112828.

16. Pieske B, Tschope C, de Boer RA, et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019;40(40):3297-317. doi:1011093/eurheartj/ehz641.

17. Bachmann JC, Baumgart SJ, Uryga AK, et al. Fibrotic Signaling in Cardiac Fibroblasts and Vascular Smooth Muscle Cells: The Dual Roles of Fibrosis in HFpEF and CAD. Cells. 2022;11(10):1657. doi:10.3390/cells11101657.

18. Ma J, Chen Q, Ma S. Left atrial fibrosis in atrial fibrillation: Mechanisms, clinical evaluation and management. J Cell Mol Med. 2021;25(6):2764-75. doi:101111/jcmm.16350.

19. Borisov AA, Gvozdeva AD, Ageev FT. Heart failure with preserved ejection fraction in patients with type 2 diabetes mellitus: pathophysiology and treatment options. Medical Herald of the South of Russia. 2021;12(2):6-15. (In Russ.) Борисов А. А., Гвоздева А. Д., Агеев Ф. Т. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от патогенеза к лечению. Медицинский вестник Юга России. 2021;12(2):6-15. doi:10.21886/2219-8075-2021-12-2-6-15.

20. Tadic M, Cuspidi C. Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: a paradox or something else? Heart Fail Rev. 2019;24(3):379-85. doi:101007/s10741-018-09766-x.

21. Tabucanon T, Wilcox J, Tang WHW. Does Weight Loss Improve Clinical Outcomes in Overweight and Obese Patients with Heart Failure? Curr Diab Rep. 2020;20(12):75. doi:101007/s11892-020-01367-z.