CC BY
24
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.136.41-007.17-053.1-07
Кочерова В.В., Щербак В.А., Страмбовская Н.Н., Дутова А.А., Щербак Н.М. АССОЦИАЦИИ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ GH1 И IGF2 С ЗАМЕДЛЕННЫМ РОСТОМ И НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПИТАНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ
ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия», 672000, г. Чита, Россия, ул. Горького, д. 39
Замедленный рост и недостаточность питания новорожденных являются важной медико-социальной проблемой, однако многие механизмы развития данной патологии остаются не изученными. Цель. Определить ассоциации аллельных вариантов генов GH1 и IGF2 с замедленным ростом и недостаточностью питания новорожденных. Материалы и методы. Обследовано 174ребенка. Из них «маловесных» для гестационного возраста (Р05.0 по МКБ-10) было 46 (1 группа), «малых» (Р05.1) - 83 (2 группа), детей без обменных нарушений (контроль) - 45. ДНК выделяли из лейкоцитов пуповинной крови. Методом полимеразной цепной реакции типировали одиночные нуклео-тидные замены с детекцией результатов в режиме реального времени. Результаты. Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга выявлено только для генов GH1: g.4995A>G в группе здоровых детей, преимущественно за счет разницы наблюдаемой и ожидаемой гомозиготности по минорной аллели. У 63% детей 1 группы зарегистрирован GH1-TA генотипg.6169T>A против 44,4% в контроле (р<0,05). При изучении частоты неблагоприятных аллельных вариантов генов GH1: g.4995A>G у новорожденных 1 группы гетерозиготный вариант выявлен в 2 раза чаще, чем у здоровых детей (р=0,02). При носительстве данного генотипа риск пренатального дефицита веса возрастал в 3 раза (OR=3,0; 95% CI [1,25-7,22]). При изучении частоты генотипов полиморфизмов генов GH1: g.4995A>G у 47% 2 группы выявлен гетерозиготный генотип AG, против 26,7% в контроле (р<0,05). Заключение. Выявлена ассоциация гетерозиготного генотипа гормона роста 1 GH1: g.4995a> g с развитием маловесности.
Ключевые слова: генотипы; гормон роста; инсулиноподобный фактор роста 2; маловесный и малый для гестационного возраста.
Для цитирования: Кочерова В.В., Щербак В.А., Страмбовская Н.Н., Дутова А.А., Щербак Н.М. Ассоциации аллельных вариантов генов GH1 и IGF2 с замедленным ростом и недостаточностью питания новорожденных. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(6): 331-336. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-331-336.
Kocherova V.V., Shcherbak V. A., StrambovskayaN.N., DutovA.A., ShcherbakN.M.
ASSOCIATIONS OF ALLELIC VARIANTS OF GH1 AND IGF2 GENES WITH DELAYED GROWTH AND MALNUTRITION IN NEWBORNS
Chita state medical Academy, Russia
The slow growth and fetal malnutrition are an important medical and social problem, but many mechanisms for the development of this pathology are unexplored. The aim of the study. To study the unfavorable allelic variants for the growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-2 (IGF-2) genes in the intrauterine retardation growth and malnutrition in infants. Materials and Methods. 174 children were examined. Out of them, there were 46 cases underweightedfor the gestational age (P05.0 for ICD-10) (1 group), and 83 patients were "small for gestational age " (P05.1) (2nd group), 45 infants had no metabolic disorders (control). DNA was isolated from cord white blood cells. single-nucleotide substitutions with the real-time detection of results were typed using the polymerase chain reaction. Results The deviation from the Hardy-Weinberg equilibrium was revealed only for the GH1: g.4995a> g in the group of healthy infants, mainly due to the difference in the observed and expected homozygosis from the minor allele. In 63% of the infants from the 1st group, the GH1-TA genotype g.6169t>a was detected against 44.4% in the control (p <0.05). Under the unfavorable allelic variants, GH1: g. 4995a>g, in 52.1% of the newborns of the 1st group the heterozygous genotype was detected almost 2 times more often than in healthy infants (26.7%, p = 0.02). With the carriage of this genotype, the risk ofprenatal weight deficit increased by 3 times (0R=3,0; 95% CI [1,25-7,22]). Under the unfavorable allelic variants GH1: g.4995a> g, in 47% of the 2 groups the heterozygous genotype of AG was detected, against 26.7% in the control (p<0.05).
Conclusion An association of the heterozygous genotype GH1: g.4995a> g with "underweighted for the gestational age" has been identified.
Keywords : Growth hormone; insulin-like growth factor 2; light and small for gestational age. For citation: Kocherova V.V., Shcherbak V.A., Strambovskaya N.N., Dutova A.A., Shcherbak N.M. Associations of allelic variants of GH1 and IGF2 genes with delayed growth and malnutrition in newborns. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(6): 331-336. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-331-336.
For correspondence: Victoria V. Kocherova, MD, Assistant of the Pediatric Department of the Postgraduate Training Faculty of the Chita State Medical Academy, Russian Federation, E-mail:micropediatr@mail.ru
Information about authors:
Kocherova V.V., http://orcid.org/0000-0002-7720-7339 Strambovskaya N.N., https://orcid.org/0000-0002-4288-2895 Shcherbak N.M., http://orcid.org/0000-0002-2472-6952
Shcherbak V.A., http://orcid.org/0000-0002-2032-7612 Dutova A.A., http://orcid.org/0000-0001-8285-6061
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 14.01.2019 Accepted 12.02.2019
Для корреспонденции: Кочерова Виктория Владимировна, ассистент каф. педиатрии ФПК ППС, ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия», E-mail: micropediatr@mail.ru
332
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Обменно-трофические нарушения новорожденных являются распространенными патологическими состояниями. Частота регистрации нозологической формы замедленный рост и недостаточность питания плода (Р05, МКБ-10) составляет в среднем 6,2%, достигая 10% в Болгарии [1]. В развивающих странах распространенность маловесности еще выше: в Бенине 18,3% [2], в Танзании - 16,6% [3]. Исследователи связывают развитие трофических нарушений у новорожденных с эндемическими заболеваниями (малярией), характерными для этих территорий. В России частота регистрации пренаталь-ных нарушений веса и роста в различных регионах варьирует от 3,5% (Санкт-Петербург) до 18,4% в Удмуртии [5].
Обменно-трофические нарушения ассоциированы с высоким риском перинатальной патологии. До 14% младенцев, родившихся с такими нарушениями, имеют врожденные пороки развития, у них возникают патологические состояния перинатального периода - полицитемия, желтуха, гипогликемия, задержка нервно-психического развития у 16% детей [6, 7]. Дети, родившиеся маловесными, характеризуются высоким риском развития инфекционных болезней [8], а во взрослой жизни - сохранением малоросло-сти, формированием патологии костно-суставной системы, углеводного обмена, раннего атеросклероза, ожирения, сердечно-сосудистой системы, психоневрологического развития [9, 10].
У доношенных детей с пренатальным дефицитом веса было выявлено увеличение концентраций в крови гормона роста (growth hormone, GH) и снижение - инсулиноподобного фактора роста 2 (insulin-like growth factor 2, IGF2) по сравнению со здоровыми новорожденными [11]. Ассоциации неблагоприятных аллельных вариантов других генов этих гормонов с массой тела новорожденных не обнаружены [12-14], а полиморфизмы гена гормона роста ранее не изучались. В связи с изложенным целью нашей работы явилось определение ассоциации аллельных вариантов генов GH1 и IGF2 с замедленным ростом и недостаточностью питания новорожденных.
Материалы и методы
Проведено исследование по типу случай-контроль.
Критерии включения: дети, родившиеся на сроке гестации 39-40 нед, с массой тела <10 процентиля («случаи»); дети, родившиеся на сроке гестации 3940 нед, с массой тела >10 и <90 процентилей (контроль).
Критерии исключения: дети от матерей, употреблявших психоактивные препараты, алкоголь; младенцы с пороками развития или хромосомной патологией, с внутриутробной инфекцией, от беременности двумя и более плодами и экстракорпорального оплодотворения.
Оценка роста и веса детей при рождении проводилась по центильным таблицам INTERGROWTH -21-st Project для девочек и мальчиков. Из числа детей с низкой массой тела при рождении (<10 проценти-
ля) были сформированы две группы: 1 -маловесные (вес <10 процентиля, длина тела и окружность головы >10, но <90 процентиля, истончение подкожно-жирового слоя на животе и плече в сравнении со здоровыми <10 процентиля; шифр Р05.0 по МКБ-10, light for gestation age) и 2 - малые (вес, длина, окружность головы <10 процентиля по МКБ-10 Р05.1, small for gestation age) для гестационного возраста. Информация об антропометрических показателях младенцев, факторах риска, особенностях течения беременности, а также критериях исключения была получена из обменной карты родильного дома (форма 113/У) и истории развития новорожденного (форма 097/У).
Исследование одобрено Локальным этическим комитетом. У всех матерей получено информированное согласие.
Анализ вариантов генов выполнен в лаборатории экспериментальной и клинической биохимии и иммунологии НИИ молекулярной медицины Читинской государственной медицинской академии. Для генотипирования использовали кровь, взятую из плацентарной части остатка пуповины после ее пересечения. Образцы крови (4 мл) собирали в одноразовую пластиковую пробирку с 400 мкл раствора 0,05М ЭДТА (Guangzhou Improve Medical Instruments Co. Ltd, Китай). После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 5 мин из пробирки удалялась сыворотка, с последующим замораживанием форменных элементов в течение 1 ч при температуре -20 °С. После размораживания вносили в пробирки реагент «ДНК-экспресс-кровь» (ДНК-Технология, Россия), содержимое пробирок центрифугировали, помещали на 15 мин в предварительно прогретый до 98 °C термостат и получали супернатант, содержащий образец ДНК. Оценка количества полученной ДНК проводилось с использованием комплекта реагентов для контроля взятия материалов для ПЦР-амплификации геномной ДНК человека в режиме реального времени (ДНК-Технология, Россия).
Определение аллельных вариантов g.4944T>G, g.6169T>A и g.4995A>G гена GH1 и g.2135814G>G - гена IGF2 выполнено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на амплификаторе «ДТ 96» (ДНК-Технология, Россия). Амплификацию выполняли с применением смеси ПЦР-буфера с Tag-AT-полимеразой с последующим встряхиванием, центрифугированием содержимого пробирок, как испытуемого, так и отрицательного контрольного образца. Регистрация и учёт результатов ПЦР производились автоматически с помощью программного обеспечения Real Time PCR v.7.9.5.15. Определение замен одиночных нуклеотидов проводили с применением модифицированного метода «примыкающих проб». В состав амплификационной смеси помимо праймеров, фланкирующих регион генома с одиночным нуклеотидным полиморфизмом, включали олигонуклеотид, меченый гасителем флуоресценции BHQ1 (ИБХ РАН, Москва), и два сиквенс-специфичных олигонуклеотида, соответствующих один «дикому», а другой «минорному» варианту последовательности ДНК, несущих флуорофоры FAM и НЕХ (ИБХ РАН, Москва). Олигонуклеотидные
333_
ORIGINAL ARTicLE
пробы, соответствующие тому или иному варианту последовательности, были мечены флуорофорами, что позволяло определять оба варианта в одной пробирке. Определение генотипа производилось после ПЦР и гибридизации путем измерения уровня флуоресценции в ходе температурной денатурации дуплексов олигонуклеотидов и полученных матриц.
Анализ данных выполнен с использованием пакета программ STATISTICA v. 6.0 (StatSoft Inc., США). Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга использовался калькулятор для расчета статистики в исследованиях «случай-контроль» (Ген эксперт, Россия) [15] с расчетом критерия Пирсона %2. Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы (25; 75 процентили). Сравнение количественных показателей в группах исследования проведена с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение качественных показателей в независимых группах проведено медианным тестом, с последующим попарным сравнением критерием %2 с поправкой Иейтса. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты
С января 2014 г. по июнь 2015 г в городском родильном доме родились 4828 детей, из них у 4419 масса тела соответствовала сроку гестации. Обменно-трофические нарушения с шифром Р05 по МКБ-10 были диагностированы у 409 (8,5%) детей, из них 59
- недоношенных. В группу случаи были включены 129 детей (маловесных было 46, малых для срока гестации - 83), в группу контроль - 45 детей.
Медианные значение антропометрических показателей у детей группы случаи были значимо ниже, чем у детей группы контроль (табл. 1). 1 группа характеризовалась низким весом, истончением подкожно-жирового слоя на животе и плече. Во 2-й группе выявлено дополнительно уменьшение роста, окружности головы и груди. В 1-й группе менее 5% матерей имели низкий вес до беременности и недостаточную прибавку веса за время вынашивания. У матерей группы малых к сроку гестации данный факт выявлен в каждом третьем наблюдении (31,6%), что значимо чаще, чем в группе контроль (р=0,042) и в группе маловесные (р=0,001). Отягощенный акушерский анамнез чаще выявлялся в группе с маловесностью у более трети (р=0,018), в сопоставлении с матерями контроля, у матерей группы малых для гестационного возраста каждая пятая имела данную патологию, но не различалась с контролем (р=0,358). Преэклампсия (умеренная и тяжелая), в наших наблюдениях, диагностирована у малых к сроку гестации в 5 раз чаще (р=0,041), чем в контроле. Причем преобладала тяжелая форма преэ-клампсии. При маловесности выявлялась данная патология в каждом 7 случае с равной частотой умеренной и тяжелой формы.
При оценке данных молекулярно-генетического исследования в клинической и контрольной группах были выявлены все аллели и генотипы. Их частота
Таблица 1
Сравнительная характеристика детей и матерей
Показатели Случаи Контроль(n=45) р*
маловесные, (n=46) 1-я группа малые, (n=83) 2-я группа
Характеристики детей
Масса тела , г 2700 (2510; 2790) 2680 (2480; 2780) 3140 (2930; 3430) 0,001
Рост, см 50 (49; 50) 48 (47; 49) 51 (50; 52) 0,001
Окружность головы, см 33 (33; 34) 33 (32; 34) 35 (34; 35) 0,001
Окружность груди, см 32 (31; 33) 32 (31; 32) 33,5 (33;35) 0,001
Подкожно-жировой слой, мм - на животе - на плече 2 (2; 3) 3 (3; 4) 3 (3; 4) 4 (3; 4) 8(3; 10) 5 (4; 6) 0,001 0,001
Характеристики матерей **
Преэклампсия, абс. (%) 6 (13) 16 (19) 2 (4) Р1-2 0,511 Pj 0,280 P2-K 0,041
Отягощенный акушерский анамнез, абс. (%) 17 (37) 18 (22) 6 (13) Pj 2 0,096 р, 0,018 г 1-к ' Р2-к 0,358
Дефицит массы тела матери до и во время беременности, абс. (%) 2 (4) 26 (31) 6 (13) P1-2 0,0008 р11 0,253 P12--кк 0,042
Курение матери во время беременности, абс. (%) 2 (4) 10 (12) 2 (4) P1-2 0,260 Л-к 0,624 Р2-к 0,275
Примечание. * - различия между сравниваемыми группами оценивали медианным тестом; ** попарное сравнение % 2 с поправкой Йейтса: р1-2 сравнение маловесных и малых, р сравнение маловесных - контроль, р2-к - сравнение малых - контроль.
334
оригинальная статья
Таблица 2
Частота аллелей и генотипов вариантов генов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста у детей 1-й группы
Ген Аллель/ генотип Частота аллели, p Частота генотипа, % %2 (р) OR (95% CI)
1-я группа Контроль
GH1:- g.4944 Т 0,31 0,39 1,44 (0,23) 0,69 [0,37-0,27]
t> g, G 0,69 0,61 1,45 [0,79-2,69]
ТТ 8,7 17,8 1,75 0,44 [0,12-1,58]
TG 43,5 42,2 (0,42) 1,05 [0,46-2,42]
GG 47,8 40,0 1,38 [0,6-3,16]
GH1: g.61691> a Т 0,47 0,51 0,35 (0,56) 0,84 [0,47-1,5]
А 0,53 0,49 1,19 [0,67-2,13]
ТТ 15,2 28,9 3,62 0,44 [0,16-1,24]
ТА 63,0 44,4 (0,16) 2,13 [0,92-4,94]
АА 21,7 26,7 0,76 [0,29-2,0]
GH1: g.4995a> g А 0,63 0,58 0,53 (0,47) 1,25 [0,69-2,26]
G 0,37 0,42 1,02 [0,44-1,45]
АА 37,0 44,4 7,79 (0,02) 0,73 [0,32-1,7]
AG 52,1 26,7 3,00 [1,25-7,22]
GG 10,9 28,9 0,30 [0,1-0,93]
IGF 2: g.2135814 c 0,5 0,58 1,11 (0,29) 0,73 [0,41-1,31]
c> g G 0,5 0,42 1,37 [0,76-2,46]
СС 26,1 35,6 1,08 (0,58) 0,64 [0,26-1,57]
CG 47,8 44,4 1,15 [0,5-2,61]
GG 26,1 20,0 1,41 [0,53-3,77]
Примечание. (df=1, df=2), OR - отношение шансов.
соответствовала распределению по закону Харди-Вайнберга (HWE>0,05). Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга выявлено для варианта GH1: g.4995a> g в группе контроль, преимущественно за счет разницы наблюдаемой и ожидаемой гомозигот-ности по минорной аллели. Частота аллелей и генотипов полиморфизмов генов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста у маловесных детей представлена в табл. 2.
При сравнении изменений частот аллелей и генотипов гормона роста (СН1: g.4944 Т> g; GH1: g.6169 Т> а) и IGF2 (IGF2: g.2135814 с> g) между младенцами 1 группы и контролем не выявлено различий, однако обращает на себя внимание довольно частая регистрация у детей в 1-й группе СН1-ТА- генотипа g.6169 > а: 63,0% против 44,4% в контроле (р>0,05). При полиморфизме СН1: g.4995a> g у новорожденных с пренатальной гипотрофией гетерозиготный генотип регистрировался почти в 2 раза чаще, чем у здоровых детей 52,1% против 26,7% (р=0,02), а распространенность аллелей не имела значимой разницы.
Частота аллелей и генотипов гормона роста и ин-сулиноподобного фактора роста у детей с малыми размерами для гестационного возраста представлена в табл. 3.
При сравнении частот генов и аллелей изучаемых генетических вариантов во 2-й группе и в контроле значимых различий не выявлено. Однако при варианте СН1: g.4995a> g гетерозиготный генотип AG в группе детей с трофическими расстройствами диагностировался у 47%, против 26,7% в контроле (р=0,08).
О бсужде ние
Обменно-трофические нарушения с шифром Р05 по МКБ-10 диагностированы у 8,5% детей, что соответствует имеющимся данным [1, 4]. Малых к сроку гестации было в 1,8 раза больше, чем маловесных. Рост плода и новорожденного регулируется многими гормонами, в том числе гормоном роста 1 и IGF1 и 2 типов [16]. На развитие плода в большей степени влияет IGF2, а после рождения ребенка большее влияние оказывает IGF1 [17]. Выявлена связь генетического варианта IGF2 (аллель 825Т у матери) с малыми размерами младенца при рождении и развитием заболеваний у взрослых [18]. Выявлена ассоциация генетического изменения IGF 1 с идиопатическим сколиозом, патологией глаз, с изменением энергетического обмена в старшем возрасте [19, 20]. У детей, родившихся малыми для гестационного возраста, имеющих низкий догоняющий рост и низкую минерализацию костной ткани, диагностированы генетические изменения 194-192 IGF1 [21]. Влияние генетического варианта гена GH1:g.4944T>G, g.6169T>A, g.4995A>G и гена IGF2: g.2135814C>G на физическое развитие плода и новорожденного ранее не изучалось, что и послужило основанием для нашего исследования. В исследовании H.H. Burris и соавт. не было выявлено связи между метилированием ДНК IGF2 и массой тела при рождении [22]. Однако авторы предположили наличие взаимодействия гена и эпигена аллели Т IGF2, наследуемой по отцовской линии. Отсутствие ассоциации генетических вариантов генов с дефици-
335_
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 3
Частота вариантов аллелей и генотипов генов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста у детей 2-й группы
Ген Аллель/генотип Частота аллели, Р %2 OR (95% И)
Частота генотипа, % (р)
2 группа Контроль
GH1: g.49441> g Т 0,38 0,39 0,02 (0,88) 0,96 [0,57-1,63]
G 0,62 0,61 1,04 [0,61-1,76]
ТТ 10,8 17,8 2,1 0,56 [0,2-1,58]
TG 54,2 42,2 (0,35) 1,62 [0,78-3,37]
GG 34,9 40,0 0,81 [0,38-1,7]
GH1: g.61691> a Т 0,45 0,51 0,82 (0,38) 0,79 [0,47-1,32]
А 0,55 0,49 1,27 [0,76-2,12]
ТТ 21,7 28,9 0,77 0,68 [0,30-1,56]
ТА 47,0 44,4 (0,38) 1,11 [0,53-2,3]
АА 31,3 26,7 1,25 [0,56-2,81]
GH1: g.4995a> g А 0,57 0,58 0,01 (0,93) 0,98 [0,58-1,64]
G 0,43 0,42 1,02 [0,61-1,72]
АА 33,7 44,4 5,11 (0,08) 0,64 [0,30-1,34]
AG 47,0 26,7 2,44 [1,11-5,36]
GG 19,3 28,9 0,59 [0,25-1,37]
IGF 2: g.2135814 C 0,64 0,58 1,11 (0,29) 1,33 [0,78-2,24]
c> g G 0,36 0,42 1,37 [0,45-1,28]
СС 37,3 35,6 1,2 1,08 [0,51-2,3]
СG 54,2 44,4 (0,27) 1,15 [0,71-3,07]
GG 8,5 20,0 0,37 [0,13-1,07]
Примечание. х2 (df=1 df=4), OR - отношение шансов.
том массы тела плодов, по-видимому, является общей проблемой генетических исследований. При сопоставлении данных групп случай-контроль различий не выявлено. Вероятно, изученные варианты генов GH1 и IGF2 у плодов не предрасполагают к малым размерам тела, но реализуется при влиянии факторов риска со стороны их матерей (отягощенный акушерский анамнез, плацентарная недостаточность, преэклампсия) выявлено нами при попарном сравнении групп маловесных и контроли, малых и контроли. Ранее было показано влияние внешних и внутренних факторов на формирование синдрома задержки внутриутробного роста [4]. Носительство изученных генетических вариантов матерями может способствовать формированию патологии размеров плода [23].
Нами выявлено отклонение от равновесия Харди-Вайнберга, но только для варианта гена GH1: g.4995 a>g у здоровых детей, преимущественно за счет разницы наблюдаемой и ожидаемой гомозиготности по мутантной аллели. GH1-ТA g.6169 >а, у детей маловесных встречается в 1,5 раза чаще, чем контроле. При этом носительство генетического варианта GH1: g.4995 a>g у данной группы детей встречается в 2 раза чаще, чем здоровых. Следовательно, существует ассоциация гетерозиготного генотипа гормона роста 1 GH1: g.4995a> g с развитием маловесности. При но-сительстве данного генотипа риск пренатального дефицита веса возрастал в 3 раза, что указывает на диагностическую ценность изученных нами показателей.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Slancheva B, Mumdzhiev Н. Small for gestational age newborns-definition, etiology and neonatal treatment. Akush.Ginekol. (Sofia). 2013; 52(2): 25-32.
2. Accrombessi M, Zeitlin J, Massougbodji A, Cot M, Briand V. What Do We Know about Risk Factors for Fetal Growth Restriction in Africa at the Time of Sustainable Development Goals? A Scoping Review. PaediatrPerinatEpidemiol. 2017; doi: 10.1111/ppe.12433.
3. Sania A, Smith E.R., Manji K., Duggan C., Masanja Н., Kisenge R. et al. Neonatal and Infant Mortality Risk Associated with Preterm and Small for Gestational Age Births in Tanzania: Individual Level Pooled Analysis Using the Intergrowth Standard. JPediatr. 2018; 192(1): 66-72.
4. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Белоцерковцева Л.Д. Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика. М.; ГЭОТАР-Медиа», 2013.
5. Петрова И.Н., Коваленко Т.В., Ермолаева Н.Н. Динамика распространенности задержки внутриутробного развития в Удмуртской Республике. Труды Ижевской Государственной медицинской академии, сборник научных статей. Ижевск, 2015; 86-7.
6. Севрук ОВ. Особенности неонатального периода у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного роста. Вести национальной академии наук Беларуси. 2012; 1: 14-9.
7. Иванов Д.О, Козлова Л.В., Деревцов В.П. Нервно-психическое развитие у детей, имевших внутриутробную задержку роста, в первом полугодии жизни. Педиатр. 2017; 8(1): 40-1.
8. Giabicani E, Pham A, Brioude F, Mitanchez D, Netchine I. Diagnosis and management of postnatal fetal growth restriction. Best Pract Res Clin EndocrinolMetab. 2018; 32(4): 523-34.
9. Phan Duy A. Intrauterine growth retardation and the developing brain. Arch. Pediatr. 2013; 20(9): 1034-8.
10. Казанцева ЕВ, Догушкина НВ. Современные аспекты патогенеза, диагностики и тактики ведения беременных с синдромом задержки роста плода. Забайкальский медицинский вестник. 2012; 2: 170-7.
11. Кочерова В.В, Щербак В.А. Соматотропный гормон и инсули-ноподобный фактор роста II у новорожденных с задержкой внутриутробного роста и их матерей. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62(7): 422-5.
336
оригинальная статья
12. de Mascena Diniz Maia PF, da Silva TM, Andgelo HD, de Silva LW, Gondium Martins DB, de Mascena Diniz Maia M. et al. IGF2/Apal polymorphism associated with birth weight in children of the region of Petrolina-PE. Brazil. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2013; 26(3): 316-7.
13. Adkins RM, Somes G, Morrison JC, Hill JB, Watson EM, Magann EF et al. J. Association of birth weight with polymorphisms in the IFG2, H19, and IGF2R genes. PediatrRes. 2010; 68(5): 429-34.
14. Hä§mä§anu MG, Baizat M, Procopciuc LM, Blaga L, Valeanu MA, Drugan TC et al. Serum levels and Apal polymorphism of insulin-like growth factor 2 on intrauterine growth restriction infants. Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31(11): 1470-6.
15. Калькулятор для расчета статистики в исследованиях «случай-контроль» [Электронный ресурс]. Режим доступа: http: // gen-exp.ru.//calculator_or.php (Дата обращения 1 июня 2018).
16. Garford KL, Heinemann GK, Thompson SD, Buckberry S, Owens JA, Dekker GA. et al. SCOPE Consortium Circulation IGF 1 and IGF2 and SNP genotypes in men and pregnant and non-pregnant women. Endocr. connect. 2014; 3(3): 138-49.
17. Колычев АП. Инсулиноподобный фактор роста II (ИФР-2). Место среди регуляторных пептидов инсулина. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2000; 36(2): 69-82.
18. Osada H. Association between polymorphism in genes related to common adult diseases and fetal growth. Clinical Medicine: Pediatrics. 2009; 3; 11-8.
19. Кириленко М.Ю. Исследование полиморфизмов генов факторов роста с развитием первичной открытоугольной глаукомы. Медицинские науки, Фундаментальные исследования. 2013; 12: 222-25.
20. Потулова СВ, Глотов ОС, Баранов ВС. Анализ полиморфизмов генов IGF-1 и PGC-1, участвующих в энергетическом обмене, в двух возрастных группах населения Санкт-Петербурга. Экологическая генетика человека. 2009; 7(1): 12-8.
21. Silvano L, Miras M, Perez A, Picotto G, Diaz de Barboza G, Munoz L. et al. Comparative analysis of clinical, biochemical and genetic aspects associated with bone mineral density in small for gestational age children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011; 24(7-8): 511-7.
22. Burris H H, Byan HM, Braun JM, Teller Rojo Solis MM. Association between birth and DNA methylation of IGF2, glucocorticoid receptor and repetitive elements LINE-1 and Alu. Epigenomics. 2013; 5(3): 271-81.
23. Кочерова В.В, Щербак В.А, Страмбовская Н.Н, Дутова А.А. Полиморфизм генов регуляции роста (GH1:119T>G (rs 2005172), GH1:T>A (rs2665802), GH1:-68A>G (rs 1805086) и IGF2:13790 C>G (rs3213221)) у матерей, родивших маловесных детей. Забайкальский медицинский вестник. 2017; 1: 44-8.
REFERENCES
1. Slancheva B, Mumdzhiev H. Small for gestational age newborns-definition, etiology and neonatal treatment. Akush.Ginekol. (Sofia).2013; 52(2): 25-32.
2. Accrombessi M, Zeitlin J, Massougbodji A, Cot M, Briand V. What Do We Know about Risk Factors for Fetal Growth Restriction in Africa at the Time of Sustainable Development Goals? A Scoping Review. PaediatrPerinatEpidemiol. 2017; doi: 10.1111/ppe.12433.
3. Sania A, Smith E.R., Manji K., Duggan C., Masanja H., Kisenge R. et al. Neonatal and Infant Mortality Risk Associated with Preterm and Small for Gestational Age Births in Tanzania: Individual Level Pooled Analysis Using the Intergrowth Standard. J Pediatr. 2018; 192(1): 66-72.
4. Strizhakov A.N., Ignatko I.V., Timohina E.V, Belocerkovceva L.D. Fetal growth retardation syndrome: pathogenesis, diagnosis, treatment, obstetric tactics. [Sindrom zaderzhki rosta ploda: patogenez, diagnostika, lechenie, akusherskaja taktika]. Moscow; GEOTAR-Media», 2013. (In Russian)
5. Petrova IN, Kovalenko TV, Ermolaeva NN. Dynamics of the prevalence of intrauterine growth retardation in the Udmurt Republic. Trudy Izhevskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. Sbornik nauchnykh statey. Izhevsk, 2015; 86-7. (In Russian)
6. Sevruk O.V. Features of the neonatal period in full-term infants with intrauterine growth retardation. Vesti natsionalnoy akademii nauk Belarusi. 2012; 1: 14-9. (In Russian)
7. Ivanov DO, Kozlova LV, Derevcov VP. Neuropsychiatric development in children with intrauterine growth retardation in the first half of life. Pediatr. 2017; 8(1): 40-1. (In Russian)
8. Giabicani E, Pham A, Brioude F, Mitanchez D, Netchine I. Diagnosis and management of postnatal fetal growth restriction. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(4): 523-34.
9. Phan Duy A. Intrauterine growth retardation and the developing brain. Arch. Pediatr. 2013; 20(9): 1034-8.
10. Kazantseva EV, Dogushkina NV. Modern aspects of pathogenesis, diagnosis and management tactics of pregnant women with fetal growth retardation syndrome. Zabaykal'skiy meditsinskiy vestnik. 2012; 2: 170-7. (In Russian)
11. Kocherova VV, Shcherbak VA. The somatotropic hormone and insulin-like factor II in newborns with intrauterine growth retardation and their mothers. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2017; 62(7). 422-5. (In Russian)
12. de Mascena Diniz Maia PF, da Silva TM, Andgelo HD, de Silva LW, Gondium Martins DB, de Mascena Diniz Maia M. et al. IGF2/ApaI polymorphism associated with birth weight in children of the region of Petrolina-PE. Brazil. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2013; 26(3): 316-7.
13. Adkins RM, Somes G, Morrison JC, Hill JB, Watson EM, Magann EF et al. J. Association of birth weight with polymorphisms in the IFG2, H19, and IGF2R genes. Pediatr Res. 2010; 68(5): 429-34.
14. Ha§ma§anu MG, Baizat M, Procopciuc LM, Blaga L, Valeanu MA, Drugan TC et al. Serum levels and ApaI polymorphism of insulin-like growth factor 2 on intrauterine growth restriction infants. Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31(11): 1470-6.
15. Calculator for calculating statistics in case-control studies [Electronic resource]. Mode: http: // gen-exp.ru.//calculator_or.php [Date 1 June, 2018] (In Russian)
16. Garford KL, Heinemann GK, Thompson SD, Buckberry S, Owens JA, Dekker GA. et al. SCOPE Consortium Circulation IGF 1 and IGF2 and SNP genotypes in men and pregnant and non-pregnant women. Endocr.connect. 2014; 3(3): 138-49.
17. Kolychev A.P. Insulin-like growth factor II (IGF-2). Among the regulatory peptides of insulin. Zhurnal evolyutsionnoy biokhimii i fiziologii. 2000; 36 (2): 69-82. (In Russian)
18. Osada H. Association between polymorphism in genes related to common adult diseases and fetal growth. Clinical Medicine: Pediatrics. 2009; 3; 11-8.
19. Kirilenko M.Yu. Study of growth factor gene polymorphisms with the development of primary open-angle glaucoma. Meditsinskie nauki, Fundamental'nye issledovaniya. 2013; 12: 222-25. (In Russian)
20. Potulova SV, Glotov OS, Baranov VS. Analysis of polymorphisms of IGF-1 and PGC-1 genes involved in energy metabolism in two age groups of St. Petersburg population. Ekologicheskaya genetika cheloveka. 2009; 7(1): 12-8. (In Russian)
21. Silvano L, Miras M, Perez A, Picotto G, Diaz de Barboza G, Munoz L. et al. Comparative analysis of clinical, biochemical and genetic aspects associated with bone mineral density in small for gestational age children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011; 24(7-8): 511-7.
22. Burris H H, Byan HM, Braun JM, Teller Rojo Solis MM. Association between birth and DNA methylation of IGF2, glucocorticoid receptor and repetitive elements LINE-1 and Alu. Epigenomics. 2013; 5(3): 271-81.
23. Kocherova V.V, Shcherbak V.A, Strambovskaya N.N, Dutova A.A. Polymorphism of genes regulating growth (GH1:119 T>G (rs 2005172), H1:T>A (rs2665802), GH1:-68A>G (rs1805086) and IGF2:13790 C>G (rs3213221)) mothers give birth to underweight children. Zabaykal'skiy meditsinskiy vestnik. 2017; 1: 44-8. (In Russian)
Поступила 14.01.2019 Принята в печать 12.02.2019
Сведения об авторах:
Щербак Владимир Александрович, доктор мед. наук, зав. каф. педиатрии ФПК ППС ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, E-mail: shcherbak2001@ mail.ru; Страмбовская Наталья Николаевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, E-mail: strambovskaya@yandex.ru; Дутова Анастасия Алексеевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, E-mail: dutova.nastya75@yandex.ru; Щербак Наталья Михайловна, канд. мед. наук, доцент каф. педиатрии ФПК ППС ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России; каф. педиатрии ФПК ППС, E-mail: natalia.shcherbak@mail.ru
