CC BY
174
АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ: ПРИЧИНЫ, ПРИНЦИПЫ
ДИАГНОСТИКИ, КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ
А.Т. ДУШПАНОВА1, К.С. АБСАТАРОВА1, А.Е. УАЛИЕВА1, Л.Н. АЛИЕВА2, Д.А. КАЙБУЛЛАЕВА3, Ж.В. РОМАНОВА1
1 Казахский Национальный университет им. аль-Фараби Кафедра биомедстатистики и доказательной медицины
2Международный казахско-турецкий университет им. ХА.Ясави Кафедра пропедевтики и внутренних болезней 3 Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней Кафедра гастроэнтерологии, гепатологии с курсом эндоскопии
УДК 616.15-07:615
В данной статье описана проблема аспиринорезистентностиу пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Приведены особенности механизма действия аспирина, дана обзорная характеристика различных лабораторных методов диагностики аспиринорезистентности. Описана роль аспирина в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений и клинические исходы у пациентов, развивших аспиринорезистентность. Ключевые слова: тромбоциты сердечно-сосудистые заболевания, аспиринорезистентность, лабораторная диагностика, профилактика, клинические исходы.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в начале 21 века прогнозируются как главная причина нетрудоспособности и смерти во всем мире [1]. Они являются основной причиной смерти: по оценкам ВОЗ в 2012 году от ССЗ умерло 17,5 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона человек в результате инсульта. Из 16 миллионов случаев смерти от неинфекционных заболеваний в возрасте до 70 лет 82% случаев приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода, а причиной 37% являются ССЗ [2].
Тромбоциты играют центральную роль в патофизиологии ССЗ: активация и агрегация тромбоцитов является одним из ключевых механизмов образования тромбов. Тромбоз - это непосредственная первостепенная причина практически всех окклюзирующих сосудистых событий [3].
В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: активация, высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны,
аденозиндифосфат (АДФ), серотонин,
гликопротеиновые (ГП) рецепторы — 11Ь/111а), агрегация и адгезия. В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов — наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия (с развитием эндотелиальной дисфункции) и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии — коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, создавая белый тромб. Активация тромбоцитов осуществляется
катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином,
коллагеном, тромбоксаном А2 — продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, тромбоксан А2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2. Агрегация тромбоцитов — образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови — происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIb/IIIa через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами. Адгезия — прилипание
тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов — контролируется фактором Виллебранда. Таким образом, активация
тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегантная терапия является патогенетически обоснованной.
На протяжении нескольких десятилетий аспирин (ацетилсалициловая кислота) известен как препарат, обладающий антиагрегантным свойствам, и является самым широко применяемым у больных ССЗ для профилактики тромботических и сосудистых осложнений [4]. Аспирин, эффективность и безопасность которого подтверждены
многочисленными контролируемыми
исследованиями и метаанализами, на сегодняшний день рассматривается в качестве «золотого стандарта» антитромботической терапии. Ежегодно во всем мире потребляется приблизительно 40 000 тонн этого препарата, и только в США более 50 млн человек принимают свыше 10 биллионов таблеток аспирина с целью профилактики сердечнососудистых заболеваний [5].Также в 2007, Агентство по здравоохранению и качеству исследований Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) сообщило, что около 20% взрослых в Соединенных Штатах
КазНМУ
№2-2016
принимают аспирин ежедневно или через день, это число увеличилось до 50% в возрасте 65 лет и старше.
Механизм действия аспирин
Действующим веществом аспирина является ацетилсалициловая кислота (АСК). Понимание механизма антитромбоцитарного действия аспирина стало возможным после высказанного английским фармакологом Джоном Вейном в 1971 году предположения о том, что аспирин угнетает синтез простагландинов (ПГ) [6]. В том же году Smith JH. и Willis AL. описали механизм действия аспирина, связанный с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ-1) тромбоцитов [7]. В дальнейшем биохимические аспекты действия аспирина были уточнены, и, по современным представлениям, ацетилирование ЦОГ-1 вызывает блокирование доступа арахидоновой кислоты к активному центру этого фермента. Следствие необратимого ингибирования ЦОГ-1 под действием аспирина - уменьшение образования из арахидоновой кислоты циклических эндоперикисей nrG2 и ПГН2, которые служат предшественниками тромбоксана А2 (ТХА2). ТХА2 - один из основных индукторов агрегации и мощный вазоконстриктор, высвобождающийся из тромбоцитов при их активации. Блокада синтеза тромбоксана А2 под действием аспирина сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцита (в течение 7-10 дней). Антиагрегационный эффект аспирина -дозозависимый. Использование малых доз для действия аспирина оптимально, поскольку при достаточной блокаде синтеза ТХА2 в наименьшей степени угнетается синтез ПГ12 - важнейшего антиагреганта и вазодилататора. Снижение синтеза ПГ12 в эндотелии сосуда может наблюдаться при дозах аспирина > 300 мг/сут. Вот почему для профилактических целей применять аспирин > 300 мг/сут нецелесообразно из-за снижения его антитромбоцитарного эффекта. Кроме того, при использовании малых доз аспирина в меньшей степени ингибируется образование ПГЕ2 -цитопротектора слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что может ослаблять его локальный ульцерогенный эффект. Аспирин рассматривается как "золотой" стандарт для тестирования новых антиагрегантных препаратов. Аспирин и вторичная профилактика Доказательная база применения аспирина одна из больших и мощных. Так, по данным мета-анализа, включавшего более 50 исследований на 100 000 больных, показано, что применение аспирина с целью вторичной профилактики снижает смертность на 15% и сердечно-сосудистые осложнения (ССО) - на 30% [8]. . По данным другого мета-анализа (Antithrombotic Trialists'Collaboration) при приеме аспирина абсолютное снижение риска серьезных ССО составило 33±7% на 1000 леченных в течение 26 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ); 39±5% на 1000 больных острым ИМ, леченных в течение месяца; 27±8% на 1000 леченных в течение 34 месяцев после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА); 10±3% на 1000 больных с острым инсультом, леченных 0,8 месяцев и 23±5% на 1000 пациентов с высоким риском тромбоза, леченных 29 месяцев. У пациентов, перенесших операции на коронарных артериях, польза от применения аспирина также высокая. По данным мета-анализа (Antithrombotic
Trialists'Collaboration) назначение аспирина больным после коронарной ангиопластики сопровождалось 53% снижением риска ССО (p<0,0001) [9]. Авторы этого мета-анализа отдельно оценили результаты лечения больных с облитерирующими заболеваниями периферических сосудов (n=9214 из 42 рандомизированных исследований). Снижение риска серьезных ССО на фоне приема аспирина у них составило 23% (р=О,ОО4).
В Шведском исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) 2О35 больных со стабильной стенокардией в течение 15 месяцев получали аспирин 75 мг или плацебо на фоне антиангинальной терапии соталолом. Суммарная частота ИМ и внезапной смерти в группе аспирина снизилась на 34% (р=О,ОО3), а частота других сосудистых событий и смертности - на 22-32% [10].
Исследование ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) с участием 17 187 больных убедительно показало, что назначение аспирина (160 мг) в острой фазе ИМ увеличивало выживаемость этих больных уже через месяц лечения, предупреждая развитие 38 случаев фатального или нефатального острого сердечно-сосудистого события (ССС) на каждую 1000 наблюдений [11]. Дальнейшее наблюдение за пациентами продемонстрировало сохранение достигнутого в первый месяц увеличения выживаемости и в последующие годы [12]. Аспирин как мера вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений рекомендован несколькими крупными широко известными организациями, такими как Американская ассоциация сердца, Канадское сердечно-сосудистое общество, Европейский Комитет по разработке практических руководств и так далее [13-17]. Аспирин и первичная профилактика После того, как была установлена положительная роль аспирина во вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний, были предприняты усилия по изучению его эффективности в первичной профилактике ССЗ. За последние 30 лет, несколько крупных испытаний исследовали пользу от аспирина в первичной профилактики ССЗ. Так, мета-анализ 4 крупных исследований по первичной профилактике показал, что лечение аспирином безопасно и эффективно у лиц с риском развития ССО 1,5% и более в год [18]. В первичной профилактике применение аспирина может быть оправдано у многих больных группы среднего риска (ежегодный риск ССО около 1-3% в год). Такой риск чаще определяется у лиц с несколькими факторами рисков. В исследовании Hypertension Optimal Treatment [HOT), в котором 18790 мужчин и женщин получали интенсивную антигипертензивную терапию, лечение аспирином (75 мг/сут) привело к снижению частоты основных ССО (на 15%, р=0,003) и всех случаев ИМ (на 36%, р=0,002) [19].
Объединенный анализ результатов пяти рандомизированных исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний выявил достоверное снижение риска развития нефатального острого инфаркта миокарда на 32%, а всех сердечно-сосудистых событий на 13% [20-22]. В исследовании Physicians' Health Study 22 071 здоровых мужчин были случайным образом распределены к получению 325 мг аспирина через день или плацебо. В результате было выявлено снижение частоты инфаркта миокарда в общей
популяции пациентов [23]. В рамках исследования Primary Prevention Project (PPP) trial назначение аспирина в дозе 100 мг/день 4495 пациентам с одним или более крупным сердечно-сосудистым фактором риска приводило к достоверному снижению частоты нефатальных инфарктов, нефатальных инсультов и сердечно-сосудистой смертности [24]. В
исследование Women's Health Study (WHS) было включено 39867 практически здоровых женщин в возрасте старше 45 лет, получавших аспирин в кишечнорастворимой оболочке в дозировке 100 мг плацебо (десятилетнее наблюдение). Использование аспирина привело к снижению риска развития всех видов инсульта на 17% (р=0,04), ишемического инсульта - на 24% (р=0,009), нефатального инсульта - на 19% (р=0,02) и ТИА - на 22% (р=0,02). Большую эффективность аспирин продемонстрировал у женщин старше 65 лет. Однако, у них достоверно (р=0,05) увеличился (на 16%) риск большого желудочно-кишечного кровотечения [25]. Несмотря на вышеприведенные факты, вопрос применения аспирина в первичной профилактике ССЗ остается до сих спорным. Эксперты FDA (Food and Drug Administration) считают, что применение аспирина для предотвращения инсульта или инфаркта пациентами без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе неоправданно. В официальном заявлении американский регулятор сообщает, что имеющиеся данные не доказывают эффективность аспирина при первичной профилактике инсульта или инфаркта. Более того риск от его применения по данному показанию, выраженный в повышенной вероятности развития желудочного или мозгового кровотечения, превышает потенциальную пользу в профилактике развития инсульта или инфаркта. Эксперты FDA отмечают, что прием аспирина обоснован для вторичной профилактики инсульта или инфаркта у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [26].
В то же время, аспирин далеко не у всех пациентов эффективно подавляет функцию тромбоцитов. Появились данные о том, что у трети больных аспирин не работает. Так, Mehta J. и соавторы (1978) продемонстрировали, что однократный приём 650 мг аспирина приводит к подавлению тромбоцитов у 30% больных с ИБС [27]. Причины этого явления остаются до конца не выясненными. Назначив аспирин, следует ожидать более низких (по отношению к исходным) показателей агрегации тромбоцитов. Тем не менее, в ряде исследований было показано, что немедленный «биологический» эффект аспирина неодинаков у разных пациентов, вследствие чего возникло предположение о существовании «терапевтической» резистентности или «аспиринорезистентности». Общепринятого определения этого состояния нет. Под ним чаще всего понимают неспособность АСК у ряда пациентов в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения.
Согласно результатам ряда исследований, аспиринорезистентность варьирует от 5 до 45% случаев [28-31]. Обсуждаются возможные
механизмы резистентности к аспирину, среди них обусловленные биодоступностью (низкая приверженность к лечению, неадекватная доза, плохая абсорбция в кишечнике, взаимодействие с нестероидными противовоспалительными
препаратами - НПВП), функциональным состоянием тромбоцитов, единичными нуклеотидными полиморфизмами, взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови и иными причинами (курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс и пр.) [32].
В нескольких исследованиях сообщается о большей распространенности аспиринорезистентности среди женщин [33,34], с увеличением возраста [35,33]. Имеются данные об увеличении частоты резистентности к аспирину у пациентов с острым коронарным синдромом [33], хронической сердечной недостаточностью [36], почечной недостаточностью [37], анемией [38] .Противоречивы данные в отношении инсулинзависимого сахарного диабета [39], курения [40], взаимодействия с НПВП [40] и нарушения абсорбции кишечно-растворимых форм аспирина [41] В дополнение к перечисленному, предполагается влияние на аспиринорезистентность широкого спектра генетических факторов [40-43]. Многие из названных причин резистентности к аспирину являются весьма существенными и требуют проведения дальнейших научных исследований. Необходимо уточнение частоты генетически детерминированной резистентности к аспирину, особенно у пациентов с факторами риска коронарной и цереброваскулярной болезни. Лабораторная диагностика аспиринорезистентности Исследования функциональной активности тромбоцитов можно разделить на 2 группы: лабораторные тесты, связанные с изучением индуцированной агрегационной способности, т.е. моделирование условий активации тромбоцитов in vitro естественными или артефициальными индукторами, и изучение тромбоцитов без дополнительной активации с максимальным при ближением к состоянию in vivo, в том числе спонтанной агрегации тромбоцитов. Условием объективной оценки является сохранение тромбоцитов в неактивном состоянии до момента исследования, что связано с соблюдением правил доаналитического этапа. Это условие трудно выполнимо, так как при малейшей попытке извлечения тромбоцитов из кровеносного русла для in vitro диагностики они сразу откликаются активацией, проявляют агрегационные свойства, высвобождают из гранул хранения биологически активные вещества и становятся совсем не теми клеточными элементами, которые циркулируют в кровотоке. В лабораториях, которые занимаются изучением системы гемостаза, как правило, используются два или несколько из приведенных ниже методов, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки.
Исследование функций тромбоцитов началось с применения теста, оценивающего время кровотечения in vivo по методике, разработанной в 1910 г. W.W. Duke. Время кровотечения оставалось наиболее используемым скрининговым параметром оценки функций тромбоцитов до начала 1990-х гг. На его смену пришла методика под названием агрегометрия, которая позволяла оценивать агрегационную способность тромбоцитов in vitro. В 1960-х гг. была разработана оптическая агрегометрия (light transmission aggregometry - LTA), использование данного метода позволило диагностировать основные дефекты гемостаза. Метод LTA был признан «золотым стандартом» оценки
КазНМУ
№2-2016
функциональной активности тромбоцитов [44], в основе которого лежит турбидиметрический метод, предложенный G. Born [45] и J. O'Brien [46] . В процессе анализа регистрируются изменения светопропускания обогащенной тромбоцитами плазмы в результате взаимодействия тромбоцитов посредством гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa в ответ на стимуляцию индуктором. Для оценки действия аспирина в качестве индукторов используется арахидоновая кислота, для тиенопиридинов - аденозиндифостфат (АДФ), для ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa - пептид-активатор рецепторов к тромбину (TRAP). Использование индукторов специфических путей активации тромбоцитов в различных концентрациях способствует выявлению дозозависимого эффекта терапии [47]. [Недостатками данного вида агрегометрии являются необходимость лабораторного оборудования и специально обученного медицинского персонала, трудоемкость и длительность исследования, что ограничивает его рутинное использование в клинической практике. Анализатор функции тромбоцитов PFA-100
Анализатор функции тромбоцитов PFA-100 является простым «прикроватным» методом, в основе которого лежит оценка времени окклюзии мембраны, содержащей адреналин или АДФ, цельной кровью [48]. Результаты записываются в секундах (время оккюзии с адреналином или АДФ). Ранее считалось, что тест чувствителен только к действию аспирина и не отражает эффективности тиенопиридинов [47]. Однако в 2010 г. было предложено использование нового картриджа INNOVANCE PFA P2Y, мембрана которого покрыта АДФ и простагландином Е1. Оказалось, что результаты данного теста сопоставимы с результатами оптической агрегометрии с индуктором АДФ [49]. Verifynow
Принцип анализа Verifynow основан на турбидиметрическом методе определения изменения светопропускания крови в результате агглютинации покрытых фибриногеном микрочастиц полистрола в образце цельной крови в присутствии индуктора [50]. Анализ проводится в стандартных картриджах с использованием цельной крови. С помощью данного анализатора выполняются три вида тестов: тест на аспирин с использованием арахидоновой кислоты, P2Y12-тест с использованием АДФ и простагландина Е1 и тест для ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa с добавлением пептида-активатора рецепторов в тромбину. Преимуществами данного метода являются небольшой объем крови, необходимой для анализа (2-4 мл), простота выполнения теста, отсутствие пипетирования и необходимости в приобретении специфических навыков перед выполнением теста, поэтому данный метод является «прикроватным». VASP.
Фосфорилирование стимулируемого
вазодилататором фосфобелка (vasodilatorstimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation), оцениваемое с помощью проточной цитометрии, является достаточно чувствительным показателем работы сигнального пути P2Y12-рецепторов [51]. Для данной методики используются стандартные киты, требуется небольшой объем образца цельной крови. Кроме того, при необходимости допускается
транспортировка образцов крови при комнатной температуре в другую лабораторию. Однако для выполнения требуется флоуцитометр,
приготовление реагентов занимает большое количество времени, и результат напрямую зависит от навыков оператора.
В настоящее время многие клиницисты сдержанно относятся к применению тестов при приеме антиагрегантов для оценки эффективности данной лекарственной терапии. Тенденция развития проблемы свидетельствует о несомненной пользе лабораторного тестирования антиагрегантов, которое в будущем может стать важнейшим инструментом при выборе терапии, если не появятся новые антиагреганты с полным отсутствием резистентности. Однако на современном этапе процесс внедрения оценочных тестов тормозится отсутствием жестких рекомендаций мониторинга (обязательных для рутинного использования), и в то же время все больше обсуждается необходимость проведения индивидуального исследования и тестирования больных.
Клинические исходы и резистентность к аспирину Имеются данные нескольких проспективных исследований по изучению клинических исходов среди пациентов, у которых лабораторными методами обнаружена аспиринорезистентность. Grotemeyer и соавт. [52] в 1993 г. были в числе первых, сообщивших о взаимосвязи аспиринорезистентности, по данным
функциональных лабораторных тестов, и неблагоприятных сосудистых событий. Они изучали реактивность тромбоцитов у 90 пациентов, перенесших инсульт. Больным был назначен аспирин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 24 мес. За период наблюдения крупные сосудистые события (инсульт/ИМ/сосудистая смерть) зарегистрированы у 4,4% среди аспирин-респондеров и у 40% среди пациентов, не ответивших на терапию аспирином (p<0,0001) . В 2003 г. Gum и соавт. [53] провели проспективное исследование
аспиринорезистентности у 326 пациентов со стабильной кардиоваскулярной патологией. Оценку аспиринорезистентности осуществляли при помощи оптической аггрегометрии и анализатора PFA-100 при дозе аспирина 325 мг/сут в течение более 7 дней. Распространенность аспиринорезистентности
составила 5,2% при использовании первого метода и 9,5% - второго. После наблюдения в течение 1,9 года главные конечные точки (смерть/ИМ/инсульт) отмечены у 4 (24%) из 17 аспиринорезистентных пациентов (на основании оптической аггрегометрии) и у 30 (10%) из 309 пациентов, чувствительных к аспирину (p=0,03) . Однако при оценке аспиринорезистентности методом PFA-100 достоверных отличий по частоте развития главных конечных точек не выявлено (15,1% среди аспиринорезистентных против 12,9% среди аспириночувстительных) [57]. Приверженность к терапии определяли на основании расспроса, уровень салицилатов в крови не измеряли. В исследовании Andern и соавт. [54] распространенность аспиринорезистентности у 71 пациента, перенесшего ИМ, составила 35% (метод PFA-100). Пациентам назначен аспирин 160 мг/сут, длительность наблюдения составила 4 года. Частота сосудистых событий среди аспиринорезистентных и аспириночувствительных пациентов достоверно не
отличалась. По данным Chen и соавт. [33], выявлена связь между аспиринорезистентностью и исходами чрескожных коронарных вмешательств (151 пациент). Аспиринорезистентность, определяемая методом RPFA-ASA, выявлена у 29 (19,2%) пациентов. Доза аспирина варьировала от 80 до 300 мг/сут. Все пациенты получали также клопидогрель. Частота мионекроза по результатам измерения КФК-МВ и тропонина I была выше среди аспиринорезистентных больных (относительный риск - ОР - 2,9; 95% доверительный интервал - ДИ - 1,2-6,9; p=0,015 . Возможную связь между дозой аспирина и частотой мионекроза не оценивали. Результаты 3 из приведенных исследований [54,33,57] указывают на увеличение частоты неблагоприятных сосудистых событий у пациентов с выявленной на основании лабораторных тестов аспиринорезистентностью, хотя следует отметить, что число пациентов в 2 из этих 3 исследований [36,52] было немногочисленным (71 и 90) . В дополнение к этим проспективным исследованиям имеются данные крупномасштабного исследования Ekelboom и соавт. типа случай -
контроль [55]. Авторы измеряли уровень 11 дегидротромбоксана В2 в моче среди участников исследования HOPE [56]. Они сравнили исходный уровень данного метаболита у 488 пациентов, получавших аспирин, у которых за 5-летний период наблюдения развились
ИМ/инсульт/кардиоваскулярная смерть, и у 488 сопоставимых по возрасту и полу больных, получавших аспирин, но без сосудистых событий за период наблюдения. Пациенты с уровнем 11-дегидротромбоксана В2 в пределах верхней квартили (что указывало на наличие относительной аспиринорезистентности) имели наибольший риск развития сосудистых событий (ОР 1,8; 95% ДИ от 1,2 до 2,7; p=0,009 . К сожалению, доза аспирина в этом исследовании не указана.
Распространённость аспиринорезистентности по-прежнему остаётся неопределённой, хотя большинство ранее выполненных исследований показало, что она может охватывать от 5% до 45% пациентов [57].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 71' edition.
2 Информационный бюллетень N°317. Январь 2015 г, Всемирная Организация Здравоохранения.
3 Davies MJ.Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis// The Paul Dudley White Lecture.- 1996 Oct 15.-№ 94(8).- С. 2013-20).
4 Mehta P. Aspirin in the prophylaxis of coronary artery disease//Curr Opin Cardiol.- 2002 Sep.-№ 17(5).-5 52-8.
5 Campbell C.L., Smyth S. et. al. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review // JAMA.-2007.-№. 297.-P. 2018-2024.
6 Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drug//Nature (New Biol).- 1971.-№231.-Р. 232-235.
7 Smith JH, Willis AL. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets// Nature (New Biol).- 1971.-№ 231.-Р.235-237.
8 Antiplatelet Trialists'Collaboration. Collaborative overview of randomized of antiplatelet therapy: I Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged anti-platelet in various categories of patients//BMJ. - 1994. - № 308. -Р.81-106.
9 Collaborative meta-analysis of randomized of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients//BMJ. - 2002. -№ 342. - Р. 71-86.
10 Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with chronic angina pectoris//Lancet.- 1992.-№ 340.- Р. 1412-1425.
11 ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trail of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2// Lancet.- 1988 2ь-Р. 349-360.
12 ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Short- and long-term risk reduction in vascular events with aspirin//Expert Rev Cardiovasc Ther.- 2008. № 6(1).Р.-95-107.
13 American Heart Association Website. Aspirin and Heart Disease. Available atwww.hert.org/HEARTORG/Condition/HeartAttack/PreventionTreatmentofHeartAttack/Aspirin-and- Heart-Disease_UCM_321714_Article.jsp. Accessed March 14.- 2013.
14 Bell AD, Roussin A, Cartier R, Chan WS, Douketis JD, Gupta A, Kraw ME, Lindsay TF, Love MP, Pannu N, Rabasa- Lhoret R, Shuaib A, Teal P, Theroux P, Turpie AG, Welsh RC, Tanguay JF. The use of antiplatelet therapy in the outpatient setting: Canadian Cardiovascular Society Guidelines Executive Summary// Can J Cardiol.-2011.-№27.-Р.208-221.
15 Graham I, Atar D, Borch-Johnson K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, Dallongeville J, De Backer G, Ebrahim S, Gjelsvik B, Herrmann-Lingen C, Hoes A, Humphries S, Knapton M, Perk J, Priori SG, Pyorala K, Reiner Z, Ruilope L, Sans-Menendez S, Op Reimer WS, Weissberg P, Wood D, Yarnell J, Zamorano JL//ESC Committee for Practice Guidelines. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary.- Atherosclerosis.- 2007.-№194.-Р 1-45.
16 US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement//Ann Intern Med.-2009.-№150.-Р396-404,
17 Vandvik PO, Lincoff AM, Core JM, Gutterman DD, Sonnenberg FA, Alonso-Coello P, Akl EA, Lansberg MG, Guyatt GH, Spencer FA; American College of Chest Physicians. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e637S-e668S.).
18 Sanmuganathan PS, Gharamani P, Jackson PR, et al. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of randomized trials. Heart 2001; 85: 265-271].
"TO^THMF Ka3HMy
JjEv^. 1 il Irl JA. №2-2oi6
19 Hansson L, Zanchetti A, Carruthers S. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hyper-tension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial//Lancet.-1998.-№ 351.-P.1755-1762.
20 British Doctors Trial Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors//Br Med J (Clin Res Ed).-1988 Jan 30.-№ 296(6618).-P313-316.
21 Thrombosis Prevention Trial Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework//Lancet.-1998 Jan 24.-№ 351(9098).- P 233-41.
22 Hypertension Optimal Treatment Chalmers J. Hypertension optimal treatment (HOT) study: a brilliant concept, but a qualified success// J Hypertens.- 1998 Oct.-№ 16(10).- P1403-5.
23 Physicians' Health Study Final report on the aspirin component of the ongoing physicians' health study//New England Journal of Medicine.-1989July 20.-№321 (3).-P.129-135.
24 http://www.trialresultscenter.org/TRC m322.htm). (
25 Ridker PM, Cook NR, Lee I-M., et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women// N Engl J Med.- 2005.-№ 52.- 1293-12304.
26 http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm390574.htm).
27 Mehta J, Mehta P, Burger C, Pepine CJ. Platelet aggregation studies in coronary artery disease. Past 4. Effect of aspirin//Atherosclerosis.-1978 Oct.-№ 31(2).-P.169-75.
28 Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. - 2003.- № 41.- P.961-5.9.
29 Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT et al. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery // Circulation. - 2001.-№ 103.- P 363-8.10.
30 Chen W-H, Lee PY, Ng W et al. Prevalence, profile, and predictors of aspirin resistance measured by the Ultegra rapid platelet function assay-ASA in patients with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. - 2005.-№ 45.-P 382A.11.
31 Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity// Eur Heart J.-2006.-№ 27.-P 647-54.
32 Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. // J Thromb Haemost. - 2005.-№ 3.-P1-3.
33 Chen W, Lee P, Ng W et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment // J Am Coll Cardiol. - 2004.-№ 43.-P1122-6.
34 Lee P, Chen W, Ng W et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease // Am J Med. - 2005.-№118.-P 723-7.
35 Macchi L, Christiaens L, Brabant S et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate//Thromb Res.- 2002.- № 107.-P 45-9.
36 Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am J Cardiol. - 2001.- № 88.-P.230-5.
37 Lee P, Chen W, Ng W et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease // Am J Med. - 2005.-№118.-P 723-7.
38 Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. - 2001. - № 88. - P. 230-5.
39 Macchi L, Christiaens L, Brabant S et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate//Thromb Res.- 2002. - № 107. - P. 45-9.
40 Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity // Eur Heart J. - 2006.- № 27: 647-54.
41 Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases // Circulation. - 2004.-№ 110.-P 489-93.
42 Halushka MK, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? // Circulation. -2002.-№ 105: P.1620.
43 Hankey G. J., Eikelboom J. W. Aspirin resistance //Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9510. - P. 606-617.
44 Born G. V. R. Quantitative investigation into aggregation of blood platelets // J. Physiol.-1962.-№ 162.-P. 67-68.
45 O'Brien J. R Platelet aggregation. Part II: some results of a new method // J. Clin. Pathol.-1962.-Vol. 15.-P. 452-455.
46 Capodanno D., Angiolillo D. J. Platelet monitoring for PCI: which test is the one to choose? // Hamostaseologie.- 2009. Vol. 29, № 4.-P. 376-380.
47 Favaloro E. J. Clinical utility of the PFA-100 //Semin. Thromb. Hemost.- 2008.-№ 34.-P. 709-733.
48 Linnemann B., Schwonberg J., Rechner A. R. Assessment of clopidogrel non-response by the PFA-100 system using the new test cartridge INNOVANCE PFA P2Y // Ann. Hematol.-2010.-Vol. 89, № 6. - P.597-605.
49 Von Beckerath N., Pogatsa-Murray G., Wieczorek A.et al. Correlation of a new point-of-care test with conventional optical aggregometry for the assessment of clopidogrel responsiveness // Thromb. Haemost.-2006.- №95.-P. 910-911.
50 Michelson A. D. Methods for the measurement of platelet function // Am. J. Cardiol. 2009.- № 103. P. 20A-26A.
51 Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non-responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients // Thromb Res. - 1993.-№ 71.- P.397-403.
52 Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. - 2003.- № 4.- P 961-5.
53 Topol EJ, Gum P, Kottke-Marchant K. Determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease (Reply) // J Am Coll Cardiol. - 2003.- № 42.- P. 1336-7.
54 Andersen K, Hurlen M, Arnesen H et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease // Thromb Res. - 2003.- № 108.-P. 37-42.
55 Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events // Circulation. - 2002.-№ 105.-P. 16505.
56 The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl J Med. - 2000.-№ 342.-P.145-53.
57 Mason PJ, Freedman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: Current Concepts//Reviews in cardiovascular medicine.-2004.- № 5.- P. 156-163
А.Т. ДУШПАНОВА1, К.С.АБСАТАРОВА1, А.Е. УАЛИЕВА1, Л.Н. ЭЛИЕВА2, Д.А. КАЙБУЛЛАЕВА3, Ж.В. РОМАНОВА1
1Эл-Фараби атындагы К,азац ¥лттыцуниверситет Медицина факультетi Биомедстатистика жэне дэлелдi медицина кафедрасы 2К,ожа Ахмет Ясауи атындагы Халыцаралыц цазац-тyрiкуниверситетi Медицина факультетi Пропедевтика жэне шю аурулар кафедрасы 3К,азац Кардиология жэне шк аурулар гылыми-зерттеу институты Эндоскопия курсымен гастроэнтерология жэне гепатология кафедрасы
АСПИРИНГЕ РЕЗИСТЕНТТ1Л1К: СЕБЕПТЕР1, ДИАГНОСТИКАЛАУ ПРИНЦИПТЕР1, КЛИНИКАЛЫК; НЭТИЖЕЛЕР1
Тушн: Бул макалада журек-кантамыр аурулары бар наукастардагы аспиринге резистенттшк мэселесi сипатталган. Аспирин эсершщ ерекшелiктерi кeрсетiлген жэне аспиринге резистенттшкт аныктайтын эртYрлi зертханалык эдютердщ сипаттамасына шолу ЖYргiзiлген. ЖYрек-кантамырлык аскынулардын, бiрiншiлiк жэне екiншiлiк профилактикасынын, рeлi керсетшен, сондай-ак аспиринге резистенттiлiк дамыган наукастардагы клиникалык нэтижелерi сипатталган.
ТYЙiндi сездер: тромбоциттер, ЖYрек-кантамыр аурулары, аспиринге резистенттшк, зертханалык диагностика, профилактика, клиникалык нэтижелер
A.DUSHPANOVA1, , K. ABSATAROVA1, A.UALIYEVA1, L.ALIYEVA2, J.KAIBULLAYEVA3, Zh. ROMANOVA1
¡al-Farabi Kazakh National University Department of the biomedical statistics and evidence-based medicine 2Khoja Akhmet Yassawi International Kazakh-Turkish University Department of propedeutics of internal diseases 3Research institute of cardiology and internal disease Department of gastroenterology, hepatology with a course of endoscopy
ASPIRIN RESISTANCE: CAUSES, PRINCIPLES OF DIAGNOSTICS, CLINICAL OUTCOMES
Resume: This article describes a problem of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Review contains the mechanism of action of aspirin (its particular qualities), laboratory diagnosis methods for confirming aspirin resistance, use of aspirin for primary and secondary prevention of cardiovascular events and impact of aspirin resistance on clinical outcomes .
Keywords: platelets, cardiovascular disease, aspirin resistance, laboratory diagnosis, prevention, clinical outcomes.
