CC BY
114Аспирин как безопасная основа антитромботической терапии
Е.С. Кропачева
Аспирин является на сегодняшний день наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом. Основной механизм его действия обусловлен необратимым ингибирова-нием циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей, являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбокса-на, аспирин уменьшает образование простациклина - вещества с вазодила-тирующим и дезагрегационным действием [1]. Эффективность аспирина в первичной профилактике атеротром-ботических событий у пациентов высокого риска, а также при вторичной профилактике таких событий доказана многочисленными плацебоконтроли-руемыми исследованиями у больных с различной патологией, включая острый коронарный синдром (ОКС), стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз. Метаанализ этих исследований, проведенный в 2002 г, показал, что прием антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых эпизодов на 22%, нефатального инфаркта на 34%, нефатального инсульта на 25%, сосудистой смерти на 15% (рис. 1) [2].
Аспирин назначают уже более 100 лет, основания для доказательной базы его эффективности появились в конце 80-х годов прошлого столетия,
Екатерина Станиславовна Кропачева - канд. мед. наук, лаборатория клинических проблем атеротромбоза, Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.
когда были опубликованы результаты первых плацебоконтролируемых исследований, доказавших преимущество использования аспирина у больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без зубца О и острым инфарктом миокарда (ИМ).
По результатам исследования 1818-2 аспирин, назначенный в остром периоде ИМ, уменьшал сердечно-сосудистую смертность на 23%, частоту повторных ИМ на 49% и частоту ише-мических инсультов на 46% [3]. Назначение аспирина при нестабильной стенокардии по результатам исследований [4-7] уменьшало риск развития смерти и ИМ более чем на 50%.
Назначение антитромбоцитарной терапии после коронарных вмешательств является обязательным. Большинство больных, подвергшихся коронарному шунтированию, относится к категории высокого риска - назначение аспирина позволяет снизить у них
.О 40
2 о s а.
о
X
л
с; аз
IS
о о
X I-
0
CD S
1 S X
О
30
20
10
частоту тромбоза шунтов на 50% [8]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного проспективного исследования, показавшего, что раннее назначение аспирина (в течение 48 ч после операции) достоверно снижало частоту послеоперационной смерти, риск развития ИМ, инсульта, а также почечной недостаточности и инфаркта кишечника [9]. После чрескожных коронарных вмешательств современные рекомендации предписывают назначение комбинированной антитромботи-ческой терапии (аспирин в сочетании с клопидогрелом на срок, определенный типом установленного стента) [10].
Назначение аспирина показано больным стабильной стенокардией, доказательство чего было получено в исследовании SAPAT [11], продемонстрировавшем снижение риска ИМ и внезапной смерти на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности на 22-32%.
ОИМ Инсульт/ Острый ПНМК инсульт в
анамнезе
Другие группы
Все иссле-
высокого дования риска*
Рис. 1. Влияние терапии антитромбоцитарными препаратами на суммарную частоту инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смерти у больных высокого риска. ОИМ - острый инфаркт миокарда, ПНМК - преходящее нарушение мозгового кровообращения, * - больные со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией (по [2]).
8
j Кардиология
www.atmosphere-ph.ru
1*2008
Аспирин достаточно давно используется во вторичной профилактике ишемического инсульта. По результатам метаанализа, объединившего результаты 21 исследования по вторичной профилактике инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), снижение риска повторных сосудистых событий на терапии антиагрегантами составило 22% [2].
Вопрос о назначении аспирина в остром периоде ишемического инсульта до недавнего времени оставался открытым. Данные об эффективности назначения аспирина у данной категории больных были получены в 1997 г [12, 13]. Объединенный анализ этих исследований показал, что немедленное назначение аспирина больным с острым ишемическим инсультом позволяет предотвратить 9 случаев повторного инсульта и смерти в течение первого месяца лечения и 13 случаев смерти и стойкой инвалидности в последующие 6 мес на 1000 пролеченных больных [2].
Назначение аспирина в настоящее время не вызывает сомнений для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска. К этой группе относятся пациенты с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей (АПАНК), сахарным диабетом, артериальной гипертонией.
Причиной госпитализации и смерти больных АПАНК в большинстве случаев являются не симптомы хромоты, а тромботические осложнения в различных сосудистых бассейнах, что приводит к развитию инфаркта миокарда, инсульта. Метаанализ 42 исследований [2], включивший более 9 тыс. больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижает суммарный риск развития сосудистых событий на 23% (р = 0,004) у этих пациентов, причем независимо от выбранной тактики лечения - консервативной или хирургической (сосудистое шунтирование или эндоваску-лярное вмешательство).
Общеизвестно, что наличие сахарного диабета способствует прогрес-сированию атеросклероза, а непо-
Категория исследования
Количество Отношение шансов
исследований аспирин без аспирина
Перенесенный ИМ ОИМ
Перенесенный инсульт/ПНМК Острый инсульт
Другие категории высокого риска нестабильная стенокардия стабильная стенокардия чрескожные коронарные вмешательства периферический атеросклероз высокий риск эмболии
12 15 21
7
12 7 9
42 14
Аспирин лучше Без аспирина лучше
Рис. 2. Влияние терапии антитромбоцитарными препаратами на сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистую смерть) у пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений [2].
средственно причиной смерти этих больных в большинстве случае является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Американская диабетологиче-ская ассоциация (2006 г.) [14] рекомендует назначение аспирина всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга, АПАНК), а также пациентам старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертония, курение, ги-перлипидемия или альбуминурия) с целью первичной профилактики.
Назначение аспирина больным высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время является рутинным и не вызывает сомнений (рис. 2).
Наиболее дискутабельным вопросом является назначение аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя аспирин является единственным из ан-титромботических препаратов, который в настоящее время используют для первичной профилактики, его назначение приводит к развитию 2-4 серьезных кровотечений из желудочно-кишечного тракта и до 2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных на протяжении 5 лет. Поэтому
аспирин для длительной первичной профилактики может быть рекомендован в том случае, если предполагаемый риск развития сердечно-сосудистых событий превышает 3% в год и терапия аспирином позволит предотвратить 4-12 коронарных эпизодов. Кандидатами для проведения первичной профилактики являются пациенты старше 50 лет с наличием нескольких факторов риска ИБС (гиперхолесте-ринемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония) [2].
Исследованию значения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений было посвящено пять рандомизированных исследований, включивших более 55 тыс. больных [15-19]. Результаты этих исследований свидетельствуют о 32%-ном снижении риска развития инфаркта миокарда благодаря приему аспирина, однако расходятся в отношении эффективности препарата в предотвращении инсульта и сердечнососудистой смерти. Проведенные в последнее время исследования выявили разницу эффекта от назначения аспирина с целью первичной профилактики у мужчин и у женщин. Предпосылками исследования эффективности аспирина у женщин явилось то, что число событий в проведенных ранее
Атм/сферА. Кардиология 1*2008 угол». а^оврИеге-рп. ги
исследованиях именно у женщин было невелико, что не позволило получить статистически значимые результаты, а также существующие данные о половых различиях в метаболизме салици-латов [20].
Роль аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у женщин была оценена в крупном рандомизированном плацебокон-тролируемом исследовании (Исследование здоровья женщин - The Women's Health Study), включившем женщин -медицинских работников 45 лет и старше без признаков ИБС, церебро-васкулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак кожи) и любых других серьезных хронических заболеваний [21]. Почти 40 тыс. женщин были рандомизиро-ваны на группу аспирина (100 мг через день) и группу плацебо; наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин).
При оценке результатов было выявлено, что в группе аспирина риск возникновения сердечно-сосудистых событий был меньше на 9%, но статистически это было недостоверно.
При оценке отдельных компонентов первичной конечной точки было выявлено следующее. Аспирин на 17% (р = 0,04) снижал риск инсульта, в основном за счет снижения риска ишемического инсульта (на 24%, р = 0,009), при недостоверном повышении риска геморрагического инсульта; кроме того, прием аспирина сопровождался 22%-ным снижением риска ПНМК (р = 0,01).
Аспирин не оказывал достоверного действия на риск фатальных и нефатальных ИМ, смерти от сердечнососудистых причин, смерти от всех причин и вмешательств на коронарных сосудах, что сохранялось и при отдельной оценке среди женщин, включенных в исследование в период постменопаузы, принимавших гормональную заместительную терапию, а также среди женщин, имеющих три и более факторов риска возникновения ИБС.
Единственная группа, где прием аспирина достоверно уменьшил риск развития ИМ, - женщины 65 лет и старше (относительное снижение риска 26%, ОР 0,74, p = 0,008).
У женщин в группе аспирина достоверно чаще регистрировались пептические язвы (p < 0,001), чаще возникали кровотечения, как малые, так и потребовавшие переливания крови, основными локализациями которых являлись ЖКТ и мочевыводя-щая система.
В 2006 г с целью определения влияния пола на эффективность и безопасность применения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений был проведен метаанализ, в котором для анализа были отобраны 6 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, включавших в совокупности около 95 тыс. больных; средняя длительность наблюдения составляла 6,4 года [22].
Результаты метаанализа согласуются с данными А.Е. Каратеева и др. [23] и продемонстрировали, что при использовании аспирина удается предотвратить примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1000 женщин и примерно 8 ИМ на каждую 1000 мужчин. Сердечно-сосудистая и общая смертность в группах аспирина существенно не отличалась от групп сравнения как у мужчин, так и у женщин. При этом использование аспирина сопровождалось достоверным увеличением риска крупных кровотечений как у женщин (ОШ 1,68, р = 0,01), так и у мужчин (ОШ 1,72, р < 0,001).
Эти исследования демонстрируют, что инсульт у женщин - более частая патология, чем ИМ, и поэтому при решении вопроса о назначении аспирина с профилактической целью у женщины 45 лет и старше врач должен принимать во внимание скорее риск ишемического инсульта, чем риск ИМ. У женщин 65 лет и старше следует рассмотреть возможность первичной профилактики ИМ аспирином. Однако в каждом конкретном случае решение следует принимать индивидуально в зависимости от наличия факторов
риска, учитывая увеличение числа кровотечений при использовании аспирина как у мужчин, так и у женщин.
В настоящее время препараты ацетилсалициловой кислоты производятся под разными торговыми названиями (Аспирин®, Тромбо АСС®, Кар-диомагнил®) и отличаются дозой ацетилсалициловой кислоты, формой и наличием дополнительных компонентов. Разнообразие форм и доз препарата обусловлено безопасностью длительной терапии - одного из краеугольных вопросов современной клинической практики.
Общеизвестно, что ульцерогенный эффект ацетилсалициловой кислоты является дозозависимым. С другой стороны, эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 75 до 1500 мг. И в настоящее время доказано, что назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты (75-150 мг/сут) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160-325 мг/сут) или высоких (500-1500 мг/сут) [1, 2]. При этом низкие дозы являются более предпочтительными для длительной терапии из-за меньшего ульцероген-ного эффекта и отсутствия значимого влияния на синтез простациклина в сосудистой стенке. Поэтому для длительной терапии предпочтительно использовать препараты с минимальной из доказанных доз - 75-100 мг в сутки.
Риск геморрагических осложнений повышается при использовании любых антитромботических препаратов. Так, показано, что риск кровотечений при терапии аспирином составляет 0,5% в год, а у лиц, не принимающих препараты данной группы, риск спонтанных кровотечений составляет 0,1% в год. Однако возникновение жизнеугрожа-ющих церебральных (геморрагический инсульт или внутричерепные кровоизлияния) и желудочно-кишечных кровотечений происходит достаточно редко. Основной же проблемой является аспирининдуцированная гастро-патия, ухудшающая переносимость аспирина и приверженность больных к лечению. Возникновение диспепсиче-
10^ Anw Кардиология 1*2008
www.atmosphere-ph.ru
НПВП-гастропатия - определяемое при ЭГДС повреждение слизистой
оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки с развитием эрозий,
язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечение, перфорация)
• Частота возникновения 10-15%.
• Возникают на ранних сроках лечения (1-3 мес).
• Отсутствует субъективная симптоматика (так называемые немые язвы).
• Метод диагностики - ЭГДС.
• Типичная локализация язв и эрозий - антральный отдел желудка.
• Язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие, эрозии чаще множественные.
• Определены факторы риска НПВП-гастропатии (пожилой возраст, язвенный анамнез, совместный прием нескольких НПВП или антикоагулян-тов/ГКС, тяжелые сопутствующие заболевания).
Рис. 3. Основные характеристики НПВП-индуцированных гастропатий. ЭГДС -эзофагогастродуоденоскопия, ГКС - глюкокортикостероиды [23].
Рис. 4. Профилактика и лечение аспирининдуцированной гастропатии [23].
ских явлений обусловливает непереносимость терапии аспирином и приводит к отмене препарата.
Термин "НПВП-гастропатии", использующийся для описания патологии слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием эрозий и язв, возникающей на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), был впервые предложен Roth S. и Bennet R.E. в 1987 г. Механизм развития НПВП-индуцированной гастропа-тии связан с угнетением активности циклооксигеназы-1, что приводит к снижению синтеза простагландинов и простациклина в слизистой оболочке желудка [23]. Основные характеристики НПВП-индуцированной гастропа-тии приведены на рис. 3.
НПВП-индуцированная гастропа-тия, значимость которой часто недооценивают терапевты и кардиологи, возникает чаще на ранних сроках лечения у 10-15% больных. Методом диагностики является эзофагогастро-дуоденоскопия (ЭГДС), что обусловлено высокой частотой так называемых "немых" язв и эрозий. В настоящее время определены факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, однако такие факторы, как возраст, сопутствующие заболевания, язвенный анамнез, являются немодифицируемыми, а совместное назначение нескольких антитромбо-тических препаратов является рутинным и неизбежным у ряда кардиологических больных.
Полное прекращение приема аспирина само по себе не приводит к заживлению повреждений, вызванных НПВП-гастропатией. И хотя наиболее эффективными препаратами для лечения являются ингибиторы протонной помпы, рутинное назначение этой группы препаратов или цитопро-текторов у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [24].
Путей преодоления аспирининду-цированной гастропатии два (рис. 4). Первый - это использование кишеч-
норастворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование "покрытых" форм ацетилсалициловой кислоты не может полностью решить эту проблему. Результаты популяционных исследований типа случай-контроль показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечнораство-римых, буферных форм и обычной ацетилсалициловой кислоты [25].
Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование аспирина с
невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомаг-нил, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 15,2 мг неабсорбируемого антацида - гидроксида магния. Преимущество препарата Кардиомагнил обусловлено, во-первых, тем, что он содержит 75 мг ацетилсалициловой кислоты - минимальную рекомендованную дозу. Во-вторых, гидроксид магния инактивирует соляную кислоту, обладает обволакивающим действием, нейтрализует лизолейцин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ Гидроксид магния обладает выраженными антацидными свойствами, не вызывает вторичной гиперсекреции желудочного сока, его отли-
Ат» j . Кардиология 1*2008 (11
www. atmosphere-pn. ru
чает быстрота наступления эффекта, а также безопасность при длительном применении в отличие от алюминий-содержащих антацидных препаратов [26, 27]. Гидроксид магния не влияет на всасываемость ацетилсалициловой кислоты, при этом защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка способно улучшить переносимость препарата при длительном применении. Эффект от быстродействующего антацида, содержащегося в Кардиомагниле, позволяет преодолеть диспепсические явления и тем самым увеличить приверженность больных к терапии, что является актуальным, так как важно не только назначить пациенту адекватную терапию, но и добиться того, чтобы он ее принимал постоянно.
На сегодняшний день ацетилсалициловая кислота (Кардиомагнил) остается самым доступным и широко используемым антитромбоцитарным препаратом, рекомендованным как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Эффективность аспирина доказана многочисленными крупными плацебоконтролируемыми исследованиями и подтверждена данными ме-таанализов. Комбинированная терапия антитромбоцитарными препаратами (аспирином и клопидогрелом) показала свои преимущества лишь при "обострениях" атеротромбоза (острые коронарные синдромы, чрес-кожные коронарные вмешательства) и не имеет преимуществ у "стабильных" больных. Актуальными проблемами
остаются резистентность к аспирину, а также повышение безопасности и улучшение переносимости терапии, что будет способствовать приверженности больных к лечению и повышению его эффективности.
Список литературы
1. Patrono C. et al. // Eur. Heart J. 2004. V. 25. № 2. P. 166.
2. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71.
3. Randomised trial of intravenous streptok-inase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. 1988. V. 2. № 8607. P. 349.
4. Lewis H.D.J. et al. // N. Engl. J. Med. 1983. V. 309. P. 396.
5. Cairns J.A. et al. // N. Engl. J. Med. 1985. V. 313. P. 1369.
6. Theroux P. et al. // N. Engl. J. Med. 1988. V. 319. P. 1105.
7. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease // Lancet. 1990. V. 336. P. 827.
8. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy // Br. Med. J. 1994. V. 308. P. 159.
9. Mangano D.T. // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P. 1309.
10. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline update for Percutaneous Coronary Intervention // Circulation. 2008. V. 117. P. 261.
11. Juul-Moller S. et al. // Lancet. 1992. V. 340. P. 1421.
12. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke // Lancet. 1997. V. 349. P. 1569.
13. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke // Lancet. 1997. V. 349. P. 1641.
14. Tseng K.H. // Diabetes Care. 2006. V. 29. Suppl. 1. S4.
15. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study // N. Engl. J. Med. 1989. V. 321. P. 129.
16. Peto R. et al. // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1988. V. 296. P. 313.
17. Thrombosis prevention trial: randomised trial of lowintensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk // Lancet. 1998. V. 351. P. 233.
18. Hansson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.
19. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. 2001. V. 357. P. 89.
20. Montgomery P.R. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1986. V. 39. P. 571.
21. Ridker P.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 1293.
22. Berger J.S. et al. // JAMA. 2006. V. 295. P. 306.
23. Каратеев А.Е. и др. // Научно-практическая ревматология. 2003. № 5. С. 76.
24. Patrono C. et al. // Chest. 2004. V. 126. P. 234S.
25. Kelly J.P. et al. // Lancet. 1996. V. 348. P. 1413.
26. Ивашкин В.Т. и др. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 4. № 2. Прилож. С. 42.
27. Белоусов Ю.Б. и др. // Фарматека. 2006. № 11. С. 1.
Г
АТМОСФЕ
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Атмосфера. Нервные болезни", "Нервы", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
Атм/сферА. Кардиология 1*2008 www.atmosphere-ph.ru
