CC BY
53УДК 582.282.123.4: 616.234-002:578.834.1 DOI: 10.24412/1999-6780-2021-4-17-22
АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЙ ТРАХЕОБРОН-ХИТ У БОЛЬНЫХ COVID-19: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1Шагдилеева Е.В. (доцент)*, 1Шадривова О.В. (доцент), 1Десятик Е.А. (врач-аллерголог), 1Кулакова С.М. (ординатор), 2Пальчикова J1.С. (и.о. зав. отделением), 2Стекольников A.A. (зав. отделением), 3Азанчевская C.B. (зав. отделением), 1 Митрофанов B.C. (зав. отделением), 1Борзова Ю.В. (зав. клиникой), 1Шурпицкая O.A. (зав. лаб.), Игнатьева С.М. (в.н.с.), 1Климко H.H. (зав. кафедрой)
1Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; 2 Городская больница Святого Великомученика Георгия; 3Городское патологоанатомиче-ское бюро, Санкт-Петербург, Россия
Представлено первое в России описание клинического случая аспергиллезного трахеобронхита у больного тяжелой COVID-19. При видеобронхоскотш обнаружили эрозию третьего сегмента правого бронха RB3. При гистологическом исследовании биоптата в стенке бронха выявили мицелий Aspergillus spp. Пациент получал анти-микотическую терапию вориконазолом, выписан в удовлетворительном состоянии.
У больных COVID-19, кроме инвазивного аспергилле-за легких, возможно развитие аспергиллезного трахеобронхита. При выявлении на видеобронхоскопии или фиб-робронхоскопии эрозий в трахеи и бронхах для исключения аспергиллезного трахеобронхита необходимо обследование: биопсия бронха с гистологическим и микологическим исследованием биоптата.
Ключевые слова: аспергиллезный трахеобронхит, COVID-ассоциированный инвазивный аспергиллез, Aspergillus spp., COVID-19, коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2
ASPERGILLOSIS TRACHEOBRONCHITIS IN PATIENTS WITH COVID-19: CLINICAL CASE DESCRIPTION AND LITERATURE REVIEW
1Shagdileeva E.V. (associate professor), 1Shadrivova O.V. (associate professor), 1Desyatik E.A. (allergologist), 1Kulakova S.M. (resident), 2Palchikova L.S. (acting head of the clinical department), 2Stekolnikov A.A. (head of the clinical department), 3Azanchevskaya S.V.
* Контактное лицо: Шагдилеева Елена Владимировна, e-mail: Elena.Shagdileeva@szgmu.ru
(head of the pathology department), 1Mitrofanov V.S. (head of the clinical department), 1Borzova Yu.V. (head of the clinic), 1Shurpitskaya O.A. (head of the laboratory), 1lgnatyeva S.M. (leading scientific researcher), 1Klimko N.N. (head of the department)
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 2City Hospital of St. George; City Pathology Bureau, St. Petersburg, Russia
For the first time in Russia, a clinical case of aspergillosis tracheobronchitis in a patient with severe COVID-19 was presented. On videobronchoscopy an erosion of the third segment of the right bronchus RB3 was revealed. Histological examination of the biopsy in the bronchial wall revealed mycelium Aspergillus spp. A patient received antimycotic therapy (voriconazole) and was discharged in a satisfactory condition.
In addition to invasive pulmonary aspergillosis, aspergillosis tracheobronchitis can develop in patients with COVID-19. If erosions in the trachea and bronchi are detected on videobronchoscopy, the patient must be examined for aspergillosis tracheobronchitis: bronchial biopsy with histological and mycological examination of the biopsy.
Key words: aspergillosis tracheobronchitis, COVID-associated invasive aspergillosis, Aspergillus spp., COVID-19, coronavirus infection, SARS-CoV-2
Инвазивный аспергиллез (ИА) легких — серьезное осложнение у пациентов с тяжелой COVID-19 [1]. Согласно данным многоцентрового исследования ЕСММ (European Confederation of Medical Mycology), частота COVID-ассоциированного инвазивного аспергиллеза (COVID-ИА) в специализированных инфекционных стационарах составляет от 1,7% до 26,8% (медиана - 10,7%) [2]. Аспергиллезный трахеобронхит (AT) — редкое клинические проявление ИА у пациентов с тяжелой вирусной пневмонией [3, 4], которое характеризуется высокой летальностью [3]. Количество публикаций об AT при COVID-19 ограничено. Мы представляем первое в России описание клинического случая аспергиллезного трахеобронхита у больного тяжелой COVID-19.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для постановки диагноза использовали клинические и лабораторные критерии ECMM/ISHAM, 2020 (European Confederation of Medical Mycology/International Society for Human and Animal Mycology) [1]- Также провели анализ данных из научной литературы в базе PubMed, ClinicalKey и eLibrary (декабрь 2021 г.). Поиск информации осуществляли с использованием следующих ключевых слов: аспергиллезный трахеобронхит, COVID-ассоциированный
инвазивный аспергиллез, Aspergillus spp., САРА (COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis), COVID-19, коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2.
Клинический случай
Пациент Б., 59 лет, поступил в микологическую клинику 18.10.21 г. с жалобами на одышку при физической нагрузке, малопродуктивный кашель.
При объективном осмотре общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы сухие, обычной окраски. Лимфатические узлы не увеличены. Дыхание самостоятельное. Над областью легких дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет, частота дыхательных движений — 16 в минуту. Сатурация - 94%. При аускультации сердца тоны приглушенные, неритмичные, хаотичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 65 в минуту. Артериальное давление (АД) - 120/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтические шумы отсутствуют. Печень и селезенка не увеличены, отеков нет. Физиологические отправления в норме.
Анамнез заболевания: считает себя больным с 03.07.21 г., когда отметил повышение температуры до субфебрильных цифр. В этот же день выполнили исследование мазков из зева и носа методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) на РНК SARS-CoV-2 — результат положительный.
Получал симтоматическую и антибактериальную (левофлоксацин) терапию. Состояние ухудшалось (температура повысилась до 38,5 °С, наросла одышка), в связи с чем 12.07.21 г. пациент был госпитализирован в инфекционное отделение городской больницы Святого Великомученика Георгия.
Установлен диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (ПЦР «+» от 03.07.21 г.), тяжелое течение.
Осложнение: двусторонняя полисегментарная деструктивная пневмония.
Сопутствующие заболевания: Ишемическая болезнь сердца (ИБС), пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, тахисистолия. Гипертоническая болезнь 2 ст. Артериальная гипертензия 2 ст. Риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Хроническая обструктивная болезнь легких вне обострения. Стеатоз печени. Ворсинчатая аденома прямой кишки, эндоскопическая операция от 27.04.21 г. Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Посттром-бофлебитическая болезнь. Ожирение 2 степени. Диффузный зоб, клинический эутиреоз. TI-RADS-2.
В клиническом анализе крови выявили лейкоцитоз (15,17х109/л) с нейтрофилезом (12,44х109/л) и выраженную лимфоцитопению (0,54x109/л).
На компьютерной томографии (KT) органов грудной клетки (ОГК) от 12.07.21: в обоих легких на фоне участков парасептальной эмфиземы прослежи-
вались фокусы и зоны уплотнения по типу «матового стекла» с ретикулярными изменениями и участками консолидации в структуре. Объём вовлечения легочной паренхимы в патологический процесс — 40%. Эмфизема легких. КТ-2. (Рис.1).
Рис.1. KT ОГК от 12.07.21 г. Уплотнения по типу «матового стекла».
Получал лечение: системные глюкокортикосте-роиды (ГКС) (с 12.07.21 г. - дексаметазон 20 мг/сут. по схеме с постепенным снижением на 4 мг/сут. каждые 4 дня, полная отмена 29.07.21 г.), антибактериальную (имепенем, тигециклин, полимиксин В, фосфомицин, цефтазидим, азтреонам), антикоагу-лянтную (фраксипарин, ривароксабан), муколитиче-скую (ацетилцистеин), инфузионную и дезинтокси-кационную терапии, спиронолактон, дигоксин, а также инсуфляцию увлажненным кислородом.
Через две недели на КТ ОГК отмечена отрицательная динамика: в субплевральных и периброн-ховаскулярных отделах выявили новые участки уплотнения по типу «матового стекла», появились мелкие солидные очаги по типу «дерева в почках» в обоих легких, в структуре солидных очагов наблюдали мелкие полости размерами до 2 мм в Б4 левого легкого и в Б10 правого легкого. Объём вовлечения легочной паренхимы в патологический процесс — 56%.
Выполнили видеобронхоскопию (ВБС): трахео-бронхиальная дискинезия 1 степени, катаральный
эндобронхит, эрозия третьего сегмента бронха справа ЬШЗ (Рис. 2).
Гистологическое исследование биоптата бронхов: очаговая эпидермизация эпителия бронха, реактивная гиперплазия и диффузная смешанная клеточная воспалительная инфильтрация вновь образованного многослойного плоского эпителия с четкой ба-зальной мембраной, без атипии. Субэпителиально в стенке бронха на фоне диффузного гнойного воспаления с абсцедированием выявили большое количество гиф грибов, сходных с аспергиллами. Заключение: аспергиллез третьего сегмента бронха справа
б
Рис. 3. Гистологическая картина аспергиллезного трахео-бронхита: септированный мицелий, ветвящийся под острым углом (стрелки), а - окраска гематоксилином эозином (Г-Э), увеличение х 200, б - окраска ПАС (ШИК), увеличение х 400.
На КТ ОГК в динамике от 05.08.21г. обнаружили новые мелкие солидные очаги по типу «дерева в почках» в обоих легких, полость верхней доли левого легкого увеличилась в объёме, размерами 26x36 мм - симптом «серпа». Процент поражения - 60%, тяжелая КТ-3 (Рис. 4).
Рис. 4. КТ ОГК от 05.08.21 г. очаговое поражение легких, симптом «серпа» (стрелка).
Рис.2. ВВС: аспергиллезный трахеобронхит.
В клиническом анализе крови от 07.08.21 г.: леикоцитов — 8,8x10 /л, но сохранялись нейтрофилез (6,56x10 /л) и выраженная лимфоцитоиения (0,50х109/л).
С учетом наличия факторов риска развития ин-вазивного асиергиллеза (длительной клинически зависимой лимфоцитопении — 27 дней и применение системных ГКС) и на основании данных ВБС (эрозии бронха третьего сегмента справа), характерных КТ-признаков (наличие зон уплотнения по типу «матового стекла», симптомов «серпа» и «дерева в почках», а также появление мелких полостей) и результатов гистологического исследования (выявления мицелия микромицета Aspergillus spp.j 10.08.21 г. установлен диагноз «аспергиллезный трахеобронхит, инвазивный аспергиллез легких».
Пациент получал антимикотическую терапию вориконазолом 6 мг/кг в сутки, затем 4 мг/кг в сутки.
Через две недели на фоне проводимого лечения отмечали положительную клиническую и лабораторную динамику. На КТ ОГК: ранее выявленные участки инфильтрации частично регрессировали, протяженность инфильтративных изменений в обоих легких уменьшилась, полости деструкции не визуализировались.
24.08.21 г. больной был выписан в удовлетворительном состоянии. Амбулаторно продолжил антимикотическую терапию вориконазолом 400 мг/сутки.
На контрольной КТ ОГК от 11.09.21 г. сохранялись зоны уплотнения по типу «матового стекла» на фоне субсегментарных ателектазов и фиброзных изменений, с обеих сторон локальные плевро-костальные и плевромедиастинальные фиброзные спайки, пневматизация легочной паренхимы неравномерная за счет участков панлобулярной, центрло-булярной и парасептальной эмфиземы. КТ-3.
Антимикотическая терапия вориконазолом продолжена. С 17.10.21 г. самостоятельно поменял лечение на итраконазол в дозировке 400 мг/сут.
Пациент был направлен пульмонологом по месту жительства в микологическую клинику для обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения.
При поступлении в микологическую клинику в клиническом анализе крови: лейкоциты — 6,9x109/л, нейтрофилы - 4,4х 109/л, лимфоциты - 1,8*109/л; в биохимическом анализе крови: повышение уровней глюкозы — 5,6 ммоль/л и мочевины — 5,9 ммоль/л.
Мазок из зева и носа методом ПЦР на РНК SARS-CoV-2 от 16.10.21 г. - отрицательный.
Выполнена фибробронхоскопия (ФБС): слизистая оболочка трахеи и бронхов обоих легких гладкая, блестящая, розовая, сосудистый рисунок не усилен. Фиброз в проекции шпоры правого бронха третьего порядка. Просветы не изменены, проходимы до субсегментарного уровня. В просветах умеренное
количество слизистого секрета. Заключение: катаральный диффузный эндобронхит 1 ст.; признаки хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ); дискинезия бронхов 1 ст.
Выполнили исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ): тест на галактоманнан (ГМ) - отрицательный (ИОП=ОДЗ), при микроскопии и посеве — микробиоты не обнаружено.
На КТ ОГК от 19.10.21 г. отчетливая положительная динамика: снижение интенсивности участков «матового стекла», уменьшение размеров зон консолидации. Заключение: последствия перенесенной COVID-19 ассоциированной пневмонии в стадии формирования пневмофиброза.
По результатам обследования убедительных клинических, лабораторных и инструментальных признаков активности AT и НА не выявили. Антимикотическая терапия отменена.
Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.
Общая длительность антимикотической терапии составила 101 день.
ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
В результате литературного поиска мы не обнаружили публикаций, посвященных описанию случаев COVID-AT, однако в посвященных COVID-HA публикациях есть упоминание о развитии COVID-AT у данной когорты пациентов [5-7].
Репликация вируса COVID-19 приводит к эро-зированию эпителия дыхательных путей, нарушению мукоцилиарного клиренса и иммунной дисфункции с нарушением регуляции иммунного ответа, повышая тем самым восприимчивость к бактериальным и грибковым инфекциям [8-9]. Прямое повреждение эпителия из-за репликации вируса может быть важным фактором, предрасполагающим к инвазии Aspergillus spp. в ткани [1]. AT возникает преимущественно у пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких, у реципиентов трансплантации легких, а также при тяжелом гриппе [10]. По результатам трех исследований, посвященных COVID-ИА, в Италии и Бельгии частота AT при COVID-ИА составляла 10% и 20% соответственно [5-6], а в России-7% [7].
Клинические признаки COVID-ИА неспецифичны: рефрактерная к антибиотикам широкого спектра действия лихорадка и нарастающая дыхательная недостаточность [1]. Мы также не выявили специфических клинических проявлений AT.
В соответствии с опубликованными международными рекомендациями [1], при подозрении вторичной инфекции больным COVID-19 показана ФБС, что позволяет проводить прямой осмотр трахеи и бронхов для выявления COVID-AT. На наличие COVID-AT указывают обнаруженные при ФБС
трахеобронхиальные язвы, узелки, псевдомембраны, бляшки или струп. Диагноз «доказанного» COVID-АТ устанавливают при обнаружении гифов гриба при прямой микроскопии в гистологическом препарате, что указывает на инвазивный рост с сопутствующим повреждением тканей; «вероятного» COVID-AT - при выявлении мицелия при прямой микроскопии БАЛ и/или обнаружении Aspergillus spp. в БАЛ, и/или «+» ПЦР Aspergillus, и/или ГМ в сыворотке крови > 0,5, и/или ГМ в БАЛ >1,0.
У нашего пациента при проведении ВБС выявили эрозию третьего сегмента слева, а при гистологическом исследовании биоптата бронхов обнаружили большое количество гиф грибов, сходных с аспер-гиллами. По результатам проведенного обследования установили диагноз «доказанный» COVID-AT.
Препараты выбора для лечения COVID-ИА -вориконазол или изавуконазол. Альтернативные препараты (липосомальный амфотерицин В, липид-ный комплекс амфотерицина В и каспофунгин) применяют при невозможности использования ворико-назола и изавуконазола или при неэффективности стартовой терапии [2]. При COVID-AT в дополнение к стандартному медикаментозному лечению также рекомендуют введение противогрибковых средств с помощью небулайзера [11]. В настоящее время так
обычно используют липосомальный амфотерицин В, проводят исследование новых препаратов из группы триазолов для ингаляционного применения [12]. В описанном нами случае больной получал вориконазол, ингаляционные антимикотики не применяли. При этом потребовалось длительное противогрибковое лечение.
В настоящее время выживаемость пациентов с COVID-AT не изучена. У больных тяжелым гриппом было установлено, что выживаемость больных ИА без АТ была значительно выше по сравнению с пациентами с АТ (90% против 44%; Р= 0,02) [3].
Необходимо дальнейшее изучение АТ у больных СОУГО-19.
ВЫВОДЫ
У пациентов с СОУШ-19 возможно развитие аспергиллезного трахеобронхита. Бронхоскопия с биопсией и исследование БАЛ — обязательные методы диагностики инвазивного аспергиллеза легких, в том числе аспергиллезного трахеобронхита. При выявлении эрозий трахеи и/или бронхов для исключения аспергиллезного трахеобронхита необходимо проведение биопсии бронха с гистологическим исследованием биоптата.
ЛИТЕРАТУРА
1. Koehler P., Bassetti М., Chakrabarti A., el al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: The 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021; 21: el49-el62. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30847-l
2. Prattes J., Wauters J., Giacobbe D.R., et al. Risk factors and outcome of pulmonary aspergillosis in critically ill coronavirus disease 2019 patients - a multinational observational study by the European Confederation of Medical Mycology. Clin. Microbiol. Infect. 2021; 27: 2892. doi: 10.1016/j.cmi.2021.08.014
3. Nyga R., Maizel J., Nseir S. Invasive tracheobronchial aspergillosis in critically ill patients with severe influenza. A clinical trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2020; 202: 708-716. doi: 10.1164/rccm.201910-193IOC
4. Мелёхина Ю.Э., Шадривова О.В., Фролова Е.В. и др. Тяжелый грипп как фактор риска развития инвазивного аспергиллеза лёгких (клинический случай). Журнал инфектологии. 2020; 12 (1): 96-103. [Melekhina Yu.E., Shadri-vova O.V., Frolova E.V. et al. Invasive pulmonary aspergillosis as a complication of severe influenza (case report). Journal Infectology. 2020; 12 (1): 96-103 (InRuss)]. doi.org/10.22625/2072-6732-2020-12-1-96-103
5. Bartoletti M, Pascale R., Cricca M. Epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis among COVID-19 intubated patients: a prospective study. Clin Infect Dis. 2020 doi: 10.1093/cid/ciaal065
6. Rutsaert L.t Steinfort N., Van Hunsel T. COVID-19-associated invasive pulmonary aspergillosis. Ann Intensive Care. 2020; 10: 71. doi: 10.1186/s 13613-020-00686-4
7. Shadrivova ()., Gusev D., Vashukova M., et al. COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in Russia. J. Fungi (Basel). 2021; 7 (12): 1059. doi: 10.3390/jof7121059
8. Климко H.H., Шадривова О.В. Инвазивный аспергиллез при тяжелых респираторных вирусных инфекциях (гриппе и COVID-19). Журнал инфектологии. 2021; 13 (4): 14-32 [Klimko N.N., Shadrivova O.V. Invasive aspergillosis a complication severe respiratory viral infections (influenza and COVID-19). Journal Infectology. 2021; 13 (4): 14-24 (InRuss)]. doi.org/10.22625/2072-6732-2021-13-4-14-24
9. Arastehfar A., Carvalho A., van de Veerdonk F.L., et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis (CAPA) -from immunology to treatment. J. Fungi. 2020; 6 (2): 91. doi: 10.3390/jof6020091
10. Krenke R., Grabczak E.M. Tracheobronchial manifestations of Aspergillus infections. Sci. World J. 2011; 11: 2310-2329. doi: 10.1100/2011/865239
11. Patterson Т., Thompson G.t Denning I)., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect .Dis. 2016; 63: el-e60. doi: 10.1093/cid/ciw326
12. Colley Т., Sharma С., Alanio А., et al. Anti-fungal activity of a novel triazole, PC 1244, against emerging azole-resistant Aspergillus fumigatus and other species of Aspergillus. J. Antimicrob. Chemother. 2019; 74: 2950-2958. doi: 10.1093/jac/dkz302
Поступила в редакцию журнала 25.01.2022 Рецензент: М.А. Шевяков
