CC BY
41
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
DOI: 10.26347/1607-2499201903-04004-009
АСПЕРГИЛЛЕЗ ЛЕГКИХ В ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Грибковые инфекции - сложная проблема современной медицины в связи со старением населения и ростом числа больных с иммунодефицитными состояниями. Увеличение частоты микозов среди пожилых пациентов связано с их развитием на фоне сопутствующей легочной патологии, онкологических, системных заболеваний, требующих назначения им-муносупрессоров, цитостатиков. Наиболее распространенный из глубоких микозов - ас-пергиллез легких. При подозрении на аспергиллез и в группах риска необходимо активное обследование для его раннего выявления, т.к. заболевание характеризуется высокой смертностью. Клинические формы аспергиллеза требуют различных диагностических и лечебных подходов.
Ключевые слова: микозы легких, легочный аспергиллез, пожилой возраст, аспергиллома, бронхиальная астма, грибковые инфекции
М.С. Смирнова
ФГБОУВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской и поликлинической терапии, 603005 г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
PULMONARY ASPERGILLOSIS IN GERIATRIC THERAPY
Fungal infections are a complex problem of modern medicine due to the aging of the population and the growing number of patients with various kinds of immunodeficiency states. The increase of mycoses among elderly patients is associated with concomitant pulmonary pathology, oncological, systemic diseases requiring the appointment of immunosuppressants, cytostatics. The most common of the deep mycoses is pulmonary aspergillosis. If aspergillosis is suspected and in risk groups, an active examination is necessary for early diagnosis, since the disease is characterized by high mortality. Clinical forms of aspergillosis require different diagnostic and therapeutic approaches.
Key words: fungal infections, pulmonary aspergillosis, elderly age, aspergilloma, bronchial asthma, fungal infections
M.S. Smirnova
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Faculty and Polyclinic Therapy Department, 603005, city of Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky Sq. 10/1
The authors declare no competing interests.
Среди респираторной патологии у лиц пожилого и старческого возраста наряду с хорошо известными заболеваниями (хроническая об-структивная болезнь легких (ХОБЛ), пневмонии, бронхиальная астма) мало изученными остаются грибковые поражения легких.
Грибы являются причиной распространенных инфекций по всему миру, перекрывая по числу инфекции, вызванные паразитами [1,2]. Важность грибов как патогенов человека, их влияние на здоровье людей, болезненность и смертность недостаточно оценены [2]. Низкая осведомленность врачей приводит к гиподиагностике.
Общее число больных в мире, погибающих от микозов, продолжает увеличиваться из-за старения населения и роста числа иммунокомпроме-тированных больных. Увеличение частоты микозов среди пожилых пациентов обусловлено нали-
чием сопутствующих, накапливающихся с годами заболеваний, таких как ХОБЛ, злокачественные опухоли, гематологические, аутоиммунные заболевания, в том числе бронхиальная астма, в лечении которых используются глюкокортикостерои-ды (ГКС), цитостатики, таргетные препараты, приводящие к иммунодефициту [1,2].
Частая у пожилых коморбидность (сахарный диабет, сердечно-сосудистые и системные заболевания, патология почек и желудочно-кишечного тракта) усугубляет тяжесть инвазивных микозов легких и трудности ведения больных.
Широкое применение новых медицинских технологий, интенсивной цитостатической и иммуносупрессивной терапии, трансплантации стволовых клеток, органов и тканей, инвазивных диагностических и лечебных процедур приводят к возникновению разрушительных смертельных
грибковых инфекций [2,3]. Крайне подвержены риску развития инвазивных микозов с поражением легких пациенты с нейтропенией, болезнью «трансплантат против хозяина», туберкулезом, сахарным диабетом, ВИЧ-популяция. Аспергил-ломы образуются в ранее существовавших полостях (эмфизематозные буллы, бронхоэктазы, туберкулез, участки предшествующей лобэкто-мии), зачастую имеющихся у пожилых пациентов [4-6]. Растет частота инвазивных микозов в хирургических, ожоговых отделениях, отделениях реанимации и интенсивной терапии. Количество микозов легких прогрессивно увеличивается, они отличаются тяжестью клинических проявлений и очень высокой летальностью [6,7].
Лица старших возрастных групп подвержены онкологическим заболеваниям. До недавнего времени частота инвазивных грибковых инфекций у больных раком составляла 15-20%, после введения в практику современных центров эффективных схем противогрибковой профилактики этот показатель снизился до 5-10% [7]. Инвазивные микозы осложняют течение онкологических заболеваний, являются причиной переноса начала химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, повышают смертность. Антифунгальная терапия может влиять на фармакокинетику химиопрепа-ратов, что ведет к серьезным нежелательным реакциям [7], частота которых и так значительно выше у пациентов старших возрастных групп. Побочные действия лекарственных средств являются сложной проблемой в условиях поли-прагмазии, испытываемой этими больными.
Хотя осведомленность в отношении инвазив-ных грибковых инфекций с поражением легких возрастает, гиподиагностика и лечение в условиях растущей резистентности возбудителей остаются нерешенной проблемой во всем мире, исследования отстают от аналогичных изысканий по отношению к другим патогенам [1,3,7]. Проблема заключается в том, что организмы грибов являются эукариотами, так как имеют ядра, клеточные мембраны и органеллы, сходные с клетками млекопитающих. В связи с этим открытие и разработка новых лекарственных агентов, специфичных для грибов, но без риска для клеток млекопитающих - сложная задача [7].
Глубокие микозы - сложные инфекции с множеством вариантов течения и высокой смертностью. Так, 5-летняя смертность при хроническом легочном аспергиллезе составляет 50-85% [8-10]. Множество жизней уносят такие разрушитель-
ные и изнурительные инфекции, как криптокок-коз (смертность 50-60%), пневмоцистная пневмония, которым особенно подвержены иммуно-компрометированные больные [9,10].
Международные соглашения подчеркивают важность активной тактики для их ранней диагностики в группах риска [3,8]. Но у пожилых больных бывает трудно подтвердить диагноз, так как инвазивные диагностические процедуры, такие как взятие культуры непосредственно из легких, трудно выполнить [11,12]. Требуется междисциплинарный подход с включением специалиста по инфекционным болезням [3,8].
Наиболее распространенным из микозов легких является аспергиллез. Аспергиллез - сап-ронозный (греч. sapros - гнилой) оппортунистический микоз с аспирационным механизмом передачи возбудителя, характеризуется преимущественным поражением легких, токсико-аллер-гическими реакциями и тяжелым течением болезни [4].
Возбудителями аспергиллеза являются различные виды микроскопических плесневых грибов рода Aspergillus, семейства Aspergil^, впервые описанные P.A. Micheli в 1729 г. Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, А. nidulans и др. распространены повсеместно, Aspergillus spp. часто встречаются в кучах компоста, растут на органических отходах, в почве, кондиционерах, системе вентиляции, сырых поврежденных зданиях и др. [2,7]. Споры аспергилл проникают в организм с вдыхаемым воздухом и благодаря малым размерам достигают альвеол. Там они прорастают и образуют септированный мицелий толщиной 1,5-5 мкм, а иногда и характерные ко-нидиальные головки (рис. 1). Здоровый организм быстро освобождается от грибов в результате фагоцитоза легочными макрофагами и нейтрофи-лами. При иммунодефиците аспергиллы интенсивно размножаются, оказывая некротическое действие на окружающие ткани, проникают в сосуды, тромбируют их, что также способствует повреждению тканей из-за нарушения кровоснабжения [2,6].
Аспергиллез часто называют «болезнью со многими лицами»: его особенность - необычайное разнообразие клинических проявлений [2]. Ранние клинические проявления могут быть неспецифичны или неуловимы (кашель, одышка, потеря массы тела, кровохарканье), варьировать от лихорадки и сепсиса до персистирующих легочных инфильтратов, симулирующих бактери-
Рис. 1. Конидиальная головка.
альную пневмонию, не поддающуюся антимикробной терапии [7,10-12]. Прогрессирование в течение нескольких месяцев или лет приводит к значительному снижению качества жизни и функции легких. У пожилых людей с хроническим аспергиллезом легких развиваются изнурительная лихорадка и истощение [11,12]. Часто трудно подтвердить диагноз, потому что инвазивные диагностические процедуры затруднительны [12].
Различают 4 клинические формы аспергилле-за легких [2,6,13,14]:
• инвазивный аспергиллез легких (ИА);
• хронический некротизирующий аспергиллез
легких (ХНАЛ);
• аспергиллома;
• аллергический бронхолегочный аспергиллез
(АБЛА).
Инвазивный аспергиллез легких. Основными возбудителями ИА являются Aspergillus fumigatus (60-90%), реже - A. flavus (10-30%) и A. niger (2-15%). Инвазивный аспергиллез часто пропускается, но ранняя диагностика и лечение имеют ключевое значение [3,13]. Наиболее часто инвазивный аспергиллез развивается у больных с иммуносупрессией, при острых лейкозах во время цитостатической терапии, у реципиентов аллотрансплантатов костного мозга, при хронической гранулематозной болезни [3,6]. После пересадки органов и тканей инвазивный брохо-легочный аспергиллез формируется в каждом 5-м случае, 50% из них заканчиваются летально. Диссеминированная форма заболевания встречается в 30% случаев аспергиллеза, смертность при этом составляет 80% [6,9,10]. Как уже говорилось, клинические симптомы ИА легких, как и других инвазивных микозов, неспецифичны и не позволяют своевременно установить диагноз. К ранним проявлениям относят кашель (обычно
непродуктивный), лихорадку (температура тела выше 38°C длительностью более 4 суток). Кровохарканье не является характерной особенностью острого инвазивного аспергиллеза легких. Одышка чаще отмечается при диффузном процессе легких [6,9].
Характерный признак ИАЛ - наличие септи-рованного мицелия, ветвящегося под углом 45° при микроскопии мокроты, жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), исследовании биопсийного материала. Важный метод ранней диагностики ИАЛ - определение галактоманнана (компонент клеточной стенки гриба) в сыворотке крови [2,3,8]. Чувствительность и специфичность теста составляют 70-90%.
Хронические формы инвазивного аспергил-леза легких представлены литературе почти исключительно как хронический некротизирующий аспергиллез легких. ХНАЛ - относительно редкая форма заболевания, примерно 5% всех случаев аспергиллеза легких. Возбудитель -Aspergillus fumigatus, реже - A. flavus. Симптомы характерны, но неспецифичны. Обычно развивается хронический продуктивный кашель, нередко с умеренным или минимальным кровохарканьем [2,4]. Фебрильное повышение температуры тела не характерно, может отмечаться субфебрилитет. Обычно развиваются общая слабость и снижение массы тела. Наиболее часто болезнь протекает хронически с периодическими обострениями и прогрессирующим нарушением функции легких вследствие фиброза [2,4,6].
Критериями диагноза ХНАЛ помимо МСКТ (мультисредовой компъютерной томографии) -или рентгенологических признаков являются характерные изменения при бронхоскопии, наличие мицелия Aspergillus spp. в окрашенных мазках и/или признаков инвазивного роста грибов в биопсийном материале, наличие специфического IgG к Aspergillus в крови [6,12,14].
Аспергиллома, или «грибной шар», представляет собой конгломерат из мицелия гриба рода Aspergillus и клеточного дедрита, находящийся в хронических легочных полостях. Чаще полости возникали у пациентов, имевших в анамнезе туберкулез, ХОБЛ, буллезную эмфизему, опухоли, деструктивные пневмонии, бронхо-эктазы, лобэктомию [6,11]. Время, необходимое для развития аспергиллом, колеблется от нескольких месяцев до 10 лет и более [5]. В течение длительного времени аспергилломы могут протекать бессимптомно и нередко диагностируются
Рис. 2. Аспергиллома, или «грибной шар».
случайно в ходе рутинного рентгенологического исследования [4-6], но по мере прогрессирова-ния появляются кашель, субфебрилитет, похудание, боль в грудной клетке. Кровохарканье имело место, по разным данным, у 50-85% больных [2,4]. Кровохарканье отмечается в основном при диаметре аспергилломы свыше 4 см. Кровотечение чаще встречается при локализации в верхних долях легких, так как там выше артериальное давление [4].
При рентгенографии или КТ легких (рис. 2): полость, заполненная содержимым, смещающимся при перемене положения тела («симптом погремушки»), с характерной прослойкой воздуха (симптом «серпа»).
Повторное вдыхание антигенов Aspergillus вызывает аллергические реакции у людей с ато-пией, которые могут проявляться астмой, индуцированной Aspergillus, аллергическим бронхо-легочным аспергиллезом (АБЛА) и аллергическим синуситом Aspergillus (AAS) [15-17]. При астме споры задерживаются в вязкой мокроте [1,7]. Колонизация дыхательных путей, полостей и некротизированных тканей приводит к развитию аспергиллом [5].
Аллергический бронхолегочный аспергил-лез (АБЛА) был признан как самостоятельная нозологическая единица в 1959 г., но масштабы его оценены лишь недавно. Современные отчеты предполагают, что АБЛА встречается у 11 % пациентов с астмой [17-23]. Эпидемиологические данные разнятся, т.к., к сожалению, отсутствуют единые диагностические критерии и стандартизованные тесты [15].
АБЛА является эндотипом аллергического заболевания легких, сходного с бронхиальной астмой, но отличающимся более тяжелым неконтролируемым течением. АБЛА характеризуется
ТИ2-доминирующим иммунным ответом и брон-хоцентрическим гранулоцитарным воспалением, вызванным эндобронхиальным ростом нитчатых грибов [16-18]. Заболеванию подвержены больные с иммуносупрессией, тяжелой бронхиальной астмой, бронхоэктазами, муковисцидо-зом. Без лечения формируются прогрессирующие структурные повреждения легких [16-18].
У больных бронхиальной астмой АБЛА обычно протекает хронически с приступами удушья, транзиторными или персистирующими инфильтратами на рентгенограмме или МСКТ легких, болью в грудной клетке, кашлем с мокротой, содержащей коричневые включения и слизистые пробки, наличием проксимальных бронхоэкта-зов, легочного фиброза и дыхательной недостаточности [4,5,15]. Отмечаются увеличение абсолютного количества эозинофилов в крови более 0,4 х 107л; увеличение концентрации общего IgE в сыворотке крови более 1000 мкг/л; специфический IgE и IgG к Aspergillus в сыворотке крови; положительная кожная проба с антигеном Aspergillus [2,6,12].
Основа терапии в острой фазе АБЛА - системные ГКС, в период снижения активности -противогрибковые препараты [2,6,24-27]. Появились данные о возможности применения при АБЛА омализумаба [28,29], но в Кокрайновском обзоре сообщалось, что терапия анти-IgE не может быть рекомендована до получения данных новых исследований [30].
Следует учитывать, что при наличии полостей в легких терапия кортикостероидами может ускорить образование аспергиллом, а также повышает риск опасных для жизни осложнений, таких, как кровохарканье и инвазивный аспер-гиллез [5]. Сосуществование АБЛА и аспергил-ломы приводит к потере контроля над астмой и тяжелым осложнениям, в связи с чем целесообразно внимательно следить за всеми пациентами с АБЛА с кавитацией (образование каверны), когда начато лечение системными кортикостеро-идами [5].
Для диагностики аспергиллеза легких необходимо при наличии аспергилл в мокроте расспросить пациента о наличии профессиональных вредностей, состоянии производственных и жилищных условий. Важно выяснить наличие в анамнезе сахарного диабета, онкологических болезней, туберкулеза, заболеваний носоглотки, хронических заболеваний легких и характер проводимой терапия (ГКС, антибиотики, химиоте-
рапия, таргетные препараты). Оценивают и уровень CD4+ лимфоцитов и нейтрофильных грану-лоцитов в крови; наличие грибковых поражений других органов: ЛОР-патология, центральная нервная система и др. [2,3,8].
Проводится микроскопия мокроты и БАЛ, биоптата на наличие аспергилл; повторное куль-туральное исследование (для исключения лож-ноположительных результатов); серологическая диагностика с определением галактоманнана в сыворотке крови, спинномозговой жидкости, моче и др.; определение специфических антител IgG, ^Е в сыворотке крови; метод полимеразной цепной реакции [2,3,12,13].
Комплекс лечебных мер включает антифун-гальную терапию, устранение или уменьшение выраженности факторов риска и хирургическое удаление пораженных тканей [5,11,31]. Для анти-фунгальной терапии аспергиллеза легких используются вориконазол, позаконазол, интраконазол, амфотерицин В, каспофунгин, изавуконазол и другие препараты [3,13,32-37]. Американским обществом инфекционистов при инвазивном легочном аспергиллезе в качестве терапии 1-й линии рекомендован вориконазол, при этом комбинированная терапия (вориконазол в сочетании с эхинокандином) оправдана у пациентов высокого риска [3,13]. Предпринимаются попытки разработки новых безопасных и эффективных противогрибковых препаратов, но исследования в этой области отстают от аналогичных, направленных против других патогенных микроорганизмов [1,7,38].
Таким образом, оппортунистические грибковые инфекции органов дыхания - это сложная проблема современной медицины в связи со старением населения и увеличением числа больных с различного рода иммунодефицитными состояниями. Иммуносупрессия у пожилых обусловлена накапливающейся с возрастом коморбиднос-тью (сахарный диабет, ХОБЛ, онкологические, системные болезни, заболевания почек), широким применением глюкокортикостероидов, ци-тостатиков, таргетных препаратов. Новые технологии (трансплантация стволовых клеток, органов и тканей, инвазивные диагностические и лечебные процедуры) также приводят к возникновению разрушительных, смертельных, плохо диагностируемых микозов легких.
Инвазивный аспергиллез развивается при выраженных иммунодефицитах. В существующих ранее полостях образуются колонии грибов - ас-
пергилломы, осложняющиеся легочными кровотечениями. У атопиков аспергиллез может формировать ТИ2-доминирующий иммунный ответ, вызывать тяжелые аллергические реакции c развитием эозинофильных инфильтратов. Необходимо дифференцировать клинические формы ас-пергиллеза, т.к. они требуют различных диагностических и лечебных подходов.
У врачей должна быть сформирована настороженность в отношении аспергиллеза легких, т.к. симптомы заболевания неспецифичны. При подозрении на аспергиллез и в группах риска необходимо исследовать биологический материал на наличие аспергилл, серологическую диагностику.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A.R. Hidden killers: human fungal infections. Sci. Transl. Med. 2012; 4 (165): 165-13. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004404
2. Митрофанов В.С., Свирщевская Е.В. Аспергиллез легких. СПБ: ООО «Издательство ФОЛИАНТ»; 2013. 184 с. Mitrofanov V.S., Svirshhevskaya E.V. Aspergillez legkix. SPB: OOO «Izdatefstvo FOLIANT»; 2013: 184 s [Mitrofanov V.S., Svirshchevskaya E.V. Pulmonary aspergillosis. SPB: Foliant; 2013.184 p.] (Russian).
3. Patterson T.F., Thompson G.R. III, Denning D.W. et al. Early diagnosis, effective therapy vital for treatment of deadly invasive aspergillosis. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016. Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinl. Inf. Dis. 2016; DOI: 10.1093/cid/ciw326
4. Климко Н.Н. Микозы легких. Пособие для врачей. М.: Премьер МТ; 2005. 98 с. Klimko N.N. Mikozy' legkix. Posobie dlya vrachej. - M.: Prem'er MT; 2005. 98 s [Klimko N.N. Mycoses of the lungs. Physician manual. - M.: Premyer MT; 2005. 98 p.] (Russian).
5. Shah A. Concurrent allergic bronchopulmonary aspergillo-sis and aspergilloma: is it a more severe form of the disease? Eur. Respir. Review. 2010; 19: 261-263. DOI: 10.1183/09059180.00009010
6. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016: 236-249. Pul'monologiya. Natsional'noye rukovod-stvo. Kratkoye izdaniye pod red. A.G. Chuchalina. M.: GEOTAR-Media; 2016. 236-249 [Pulmonology. National guidelines. Brief edition / Ed. by A.G. Chuchalina M.: GEOTAR-Media; 2016. 236-249] (Russian).
7. Effective prevention, treatment of rare invasive fungal infections requires "heightened awareness", research efforts. HemOnc Today and Infectious Disease News spoke with Thomas J.W., MD, March 1; 2016.
8. Denning D.W., Cadranel J., Beigelman-Aubry C. et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur. Respir. J. 2016; 47: 45-68. DOI: 10.1183/13993003.00583-2015
9. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med. Mycol. 2012; 40 (6): 661-667.
10. Lowes D., Al-Shair K., Newton P.J., Morris J. et al. Predictors of mortality in chronic pulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2017; 49: 1601062. DOI: 10.1183/13993003.01062-2016.
11. Farid S., Mohamed S., Devbhandari M., Kneale M. Results of surgery for chronic pulmonary aspergillosis, optimal antifungal therapy and proposed high risk factors for recurrence - a National Centre's experience. J. of Cardiothoracic Surg. 2013; 8: 180. https://doi.org/10.1186/1749-8090-8-180
12. Makoto Kobayashi, Christopher R. Thornton. Serological-diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis (CPA) and aspergillus lateral-flow device (LFD). Eur. Respir. J. 2014; 44: 2501.
13. Patterson T.F., Thompson G.R., Denning D.W., Fishman J.A. ERJ January Podcast: Clinical guidelines for chronic pulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2016; 47: E61. DOI: 10.1183/13993003.20164701.E61.
14. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of chronic pulmonary aspergillosis as a sequel to pulmonary tuberculosis. Bull World Health Organ. 2011; 89: 864-872. 10.2471/BLT.11.089441.
15. Moss R.B. Treating allergic bronchopulmonary aspergillosis: the way forward. Eur. Respir. J. 2016; 47: 385-387. DOI: 10.1183/13993003.01816-2015.
16. Becker K.L., Gresnigt M.S., Smeekens S.P. et al. Pattern recognition pathways leading to a Th2 cytokine bias in allergic bronchopulmonary aspergillosis patients. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45: 423-437.
17. Lotvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B. et al. Asthma endo-types: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127: 355-360.
18. Knutsen A.P., Bush R.K., Demain J.G. et al. Fungi and allergic lower respiratory diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129: 280-291.
19. Armstead J., Morris J., Denning D.W. Multi-country estimate of different manifestations of aspergillosis in cystic fibrosis. PLoS One 2014; 9: e98502.
20. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med. Mycol. 2013; 51: 361-370.
21. Richardson M., Soon S.Y., Jones M.T., Krysiak P. et al. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with uncontrolled asthma: an experience from southwestern Iran. Eur. Respir. J. 2015; 46: PA2560. DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.PA2560.
22. Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A., et al. Allergic bron-chopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin. Exp. Allergy.2013; 43: 850-873.
23. Mastella G., Rainisio M., Harms H.K., Hodson M.E. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Eur. Respir. J. 2000; 16: 464-47.
24. Crameri R., Blaser K. Allergy and immunity to fungal infections and colonization. Eur. Respir. J. 2002; 19: 151-157. DOI: 10.1183/09031936.02.00229102.
25. Cohen-Cymberknoh M., Blau H., Shoseyov D. et al. Intravenous monthly pulse methylprednisolone treatment for ABPA in patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2009; 8: 253-257.
26. Moreira A.S., Silva D., Ferreira A.R. et al. Antifungal treatment in allergic bronchopulmonary aspergillosis with and without cystic fibrosis: a systematic review. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44: 1210-1227.
27. Sehgal I.S, Agarwal R. Methylprednisolone pulse therapy is safe and effective for ABPA exacerbations unresponsive to conventional therapy. Eur. Respir. J. 2014; 23: 149-152.
28. Moss R.B. Treatment options in several fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2014; 43: 1487-1500.
29. Lehmann S., Pfannenstiel C., Friedrichs F. et al. Omalizu-mab: a new treatment option for allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Ther. Adv. Respir. Dis. 2014; 8: 141-149.
30. Jat J.R., Walia D.K., Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fi-brosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 9: CD010288.
31. Passera E., Rizzi A., Robustellini M. et al. Pulmonary as-pergilloma: clinical aspects and surgical treatment outcome. Thorac Surg. Clin. 2012; 22 (3): 345-361. 10.1016/ j.thorsurg.2012.04.001.
32. Crameri R., Blaser K. Allergy and immunity to fungal infections and colonization. Eur. Respir. J. 2002; 19: 151157. DOI: 10.1183/09031936.02.00229102.
33. Kousha M., Tadi R., Soubani A.O. Pulmonary aspergillo-sis: a clinical review. Eur. Respir. Rev. 2011; 20: 156-174. DOI: 10.1183/09059180.00001011.
34. Samarakoon P., Soubani A.O. Invasive pulmonary aspergillo-sis in patients with COPD, a report of five cases and systematic review of the literature. Chron. Respir. Dis. 2008; 5: 19-27.
35. Segal B.H., Walsh T.J. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 707-717.
36. Wattier R.L. Antifungal therapy may alter epidemiology of invasive mold infections. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc. 2014; 3: 109. doi:10.1093/jpids/piu074.
37. Salzer H.J.F., Cornely O.A. Awareness of predictors of mortality may help improve outcome in chronic pulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2017; 49: 1602520. DOI: 10.1183/13993003.02520-2016.
38. Salzer H.J., Wassilew N., Kohler N. et al. Personalized medicine for chronic respiratory infectious diseases: tuberculosis, nontuberculous mycobacterial pulmonary diseases, and chronic pulmonary aspergillosis. Respiration. 2016; 92: 199-214.
Поступила 13.01.2019 Принята к опубликованию 11.03.2019 Received 13.01.2019 Accepted 11.03.2019
Сведения об авторе
Смирнова Марина Сергеевна - к.м.н., доцент кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО ПИМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации, 603005 г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1. Тел.: 8(910)794-87-91. E-mail: picassosm@bk.ru.
About the authors
Marina S. Smirnova - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Faculty and Polyclinic Therapy Department, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 603005 city of Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky Sq. 10/1. Tel.: 8(910)794-87-91. E-mail: picassosm@bk.ru.
Для цитирования: Смирнова М.С. Аспергиллез легких в гериатрической практике. Клиническая геронтология. 2019; 25 (3-4): 4-9. DOI: 10.26347/1607-2499201903-04004-009
DOI: 10.26347/1607-2499201903-04010-014
PULMONARY ASPERGILLOSIS IN GERIATRIC THERAPY
Fungal infections are a complex problem of modern medicine due to the aging of the population and the growing number of patients with various kinds of immunodeficiency states. The increase of mycoses among elderly patients is associated with concomitant pulmonary pathology, oncological, systemic diseases requiring the appointment of immunosuppressants, cytostatics. The most common of the deep mycoses is pulmonary aspergillosis. If aspergillosis is suspected and in risk groups, an active examination is necessary for early diagnosis, since the disease is characterized by high mortality. Clinical forms of aspergillosis require different diagnostic and therapeutic approaches.
Key words: fungal infections, pulmonary aspergillosis, elderly age, aspergilloma, bronchial asthma, fungal infections
M.S. Smirnova
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Privolzhsky Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Faculty and Polyclinic Therapy Department, 603005, city of Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky Sq.10/1
The authors declare no competing interests.
Among the respiratory pathology in the elderly and senile age, along with well - known diseases with outlined features of the course such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pneumonia, bronchial asthma, fungal lung infections are left the less studied.
Fungi are the cause of common infections worldwide, covering the number of infections caused by parasites [1,2]. The importance of fungi as human pathogens, their impact on human health, morbidity and mortality has not been adequately estimated [2]. Also, a low awareness of doctors leads to under-di-agnosis.
The total number of patients dying from mycosis in the world continues to grow due to the ageing of the population and the increase in the number of im-munocompromised patients. The increase in the frequency of mycoses among elderly patients happens due to the presence of concomitant diseases that accumulate over the years, such as COPD, malignant tumors, hematological and autoimmune diseases, including bronchial asthma, in the treatment of which glucocorticosteroids (GCS), cytostatics, targeted drugs leading to immunodeficiency are used [1,2]. The frequent presence of comorbidity(such as diabetes, cardio-vascular and systemic diseases, pathology of the kidneys and gastrointestinal tract) in the elderly age exacerbates the severity of invasive mycoses of the lungs and leads to the difficulties of pa-tients'management.
The widespread use of new medical technologies, intensive cytostatic and immunosuppressive therapy, transplantation of stem cells, organs and tissues, invasive diagnostic and therapeutic procedures lead to the occurrence of destructive deadly fungal
infections [2,3]. Patients with neutropenia, graft-versus-host disease, tuberculosis, diabetes, and HIV are extremely at risk of developing invasive mycoses with lung disease. Aspergillomas are forming in preexisting cavities (such as emphysematous bulls, bron-chiectasia, tuberculosis, areas of previous lobecto-my), which are often present at elderly patients [4-6]. The incidence of invasive mycoses in surgical, burn and intensive care units is increasing. The number of lung mycoses increases progressively - they are characterized by the severity of clinical manifestations and very high mortality [6,7].
Persons of elderly age groups are prone to cancer. Until recently, the incidence of invasive fungal infections in cancer patients has been about 15-20%, and after the introduction of modern centers of effective antifungal prevention schemes, this value decreased to 5-10% [7]. Invasive mycoses complicate the course of cancer, are the cause of the transfer of chemotherapy and stem cell transplantation, increase mortality. Antifungal therapy can affect the pharmacokinetics of chemotherapy, which leads to serious adverse reactions [7], the frequency of which is already much higher in patients of elderly age. Side effects of drugs is a complex problem in the conditions of polypragmasia experienced by the patients of this age group.
Although the awareness of invasive fungal infections with lung disease is increasing, under-diagno-sis and treatment in the face of increasing resistance of pathogens remains an unsolved problem worldwide, studies lag behind similar studies in relation to other pathogens [1,3,7]. The problem is that the organisms of the Kingdom of fungi are eukaryotes, as they have nuclei, cell membranes and organelles,
similar to mammalian cells. In this regard, the discovery and development of new drug agents that are specific to fungi, will not put mammalian cells at risk, is a challenge [7].
Deep mycoses are complex infections with multiple variants of course and high mortality. Thus, 5-year mortality in chronic pulmonary aspergillosis is 50-85% [8-10]. Many lives are claimed by such destructive and debilitating infections as cryptococ-cosis (mortality 50-60%), pneumocystic pneumonia, which are particularly susceptible to immunocompromised patients [9,10].
International agreements emphasize the importance of active tactics for their early diagnosis in risk groups [3,8]. But in elderly patients it can be difficult to confirm the diagnosis, since invasive diagnostic procedures such as taking culture directly from the lungs are difficult to perform [11,12]. An interdisciplinary approach with the inclusion of a specialist in infectious diseases is required [3,8].
The most common of the fungal infectionsof lungs is aspergillosis. Aspergillosis is an opportunistic sapronosismycosis with the aspiration mechanism of transmission, characterized by a primary lesion of the lungs, toxic and allergic reactions and severe course of the disease [4].
The causative agents of aspergillosis are various types of microscopic fungi of the genus Aspergillus, Aspergillae, first described by P.A. Micheli in 1729 Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. nidulans, etc. are ubiquitous, for example, As-pergillus spp. are often can be found in compost heaps or grow on organic waste, in soil, air conditioners, ventilation systems, damp damaged buildings, etc. [2,7]. Aspergillus spores enter the body with inhaled air and reach the alveoli due to their small size. There, they germinate and form septate mycelium with a thickness of 1.5-5 microns, and sometimes a characteristic conidial heads (Fig. 1). A healthy body is quickly released from fungi as a result of phagocytosis by pulmonary macrophages and neutrophils. In immunodeficiency, aspergils multiply intensively, exerting a necrotic effect on the surrounding tissues, penetrate into the vessels, thrombus them, which also contributes to tissue damage due to blood supply disorders [2,6].
Aspergillosisis often called «a disease with many faces», because its peculiarity is an extraordinary variety of clinical manifestations [2]. Early clinical manifestations may be non-specific or elusive (cough, shortness of breath, weight loss, hemoptysis,
Fig. 1. Conidial head.
ranging from fever and sepsis to persistent pulmonary infiltrates simulating bacterial pneumonia that is not amenable to antimicrobial therapy [7,10-12]).
Progression over several months or years leads to a significant decrease in the quality of life and lung function. Elderly people suffering from chronic as-pergillosis of the lungs develop debilitating fever and exhaustion [11,12]. It is often difficult to confirm the diagnosis because invasive diagnostic procedures are difficult [12].
There are four clinical forms of lung aspergillosis [2,6,13,14]:
• invasive aspergillosis (IA);
• chronic necrotizing pulmonary aspergillosis
(CNPA);
• aspergilloma;
• allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA).
Invasive aspergillosis of the lungs. The main
causative agents of IA are Aspergillus fumigatus (60-90%), rarely - A. flavus (10-30%) and A. niger (2-15%). Invasive aspergillosis is often missed, but early diagnosis and treatment are the key [3,13]. The most frequently invasive aspergillosis develops in patients with immunosuppression, in acute leukemia during cytostatic therapy, in recipients of bone marrow allografts, in chronic granulomatous disease [3,6]. After transplantation of organs and tissues bronholegochnyh invasive aspergillosis is formed in every fifth case, 50% of them end in death. Disseminated form of the disease occurs in 30% of cases of aspergillosis, mortality is 80% [6,9,10]. As already mentioned, the clinical symptoms of pulmonary IA, as well as other invasive mycoses, are nonspecific, and do not allow timely diagnosis. Early manifestations include cough (usually unproductive), fever (body temperature above 38°C for more than 4 days).
Hemoptysis is not a characteristic feature of acute invasive pulmonary aspergillosis. Dyspnea is more common in diffuse lung processes [6,9].
A characteristic feature of the IAL is the detection of a septic mycelium branching at an angle of 45° with sputum microscopy, a liquid obtained from broncho-alveolar lavage (BAL), a study of biopsy material. An important method of early diagnosis of IAL is the determination of galactomannan (a component of the cell wall of the fungus) in serum [2,3,8]. The sensitivity and specificity of the test is 70-90%.
Chronic forms of invasive pulmonary aspergillosis are presented in the literature almost exclusively as chronic necrotizing pulmonary aspergillosis. CNPA is a relatively rare form of the disease, which is about 5% of all cases of aspergillosis of the lungs. The causative agent is Aspergillus fumigatus, rarely A. flavus. Symptoms are characteristic, but non-specific. Usually, chronic productive cough develops, often with moderate or minimal hemoptysis [2,4]. Febrile fever is not typical, may be a low-grade fever. Usually develops general weakness and weight loss. The most common disease is chronic with periodic exacerbations and progressive impairment of lung function due to the development of fibrosis [2,4,6].
Criteria for the CNPA diagnosis in addition to CT or X-ray signs are characteristic changes during bronchoscopy, identification of the mycelium of Aspergillus spp. in stained smears and/or signs of invasive fungal growth in biopsy material, detection of specific IgG to Aspergillus in serum [6,12,14].
An aspergilloma, or a «fungal ball», is a conglomerate, consisting of mycelium of the fungus of the genus Aspergillus, and cell detritus, in chronic pulmonary cavities. More often the cavities occurred in patients with a history of tuberculosis, COPD, bul-lous emphysema, tumors, destructive pneumonia, bronchiectasis, lobectomy [6,11]. The time required for aspergilloma development ranges from several months to 10 years or more [5]. For a long time aspergilloma are asymptomatic and are often diagnosed accidentally during routine radiographic investigations [4-6], but while progressing appears cough, low-grade fever, weight loss, chest pain. Hemoptysis occurred according to different data in 50-85% of patients [2,4]. Hemoptysis is observed mainly at the diameter of aspergilloma above 4 cm. Bleeding is more common when localized in the upper lobes, because the blood pressure is higher there [4].
In RG-graphy or CT of lungs (Fig. 2) reveal a cavity filled with the contents, shifting with change
Fig. 2. Aspergilloma or a «fungal ball».
of position of a body («a symptom of a rattle»), with a characteristic layer of air (a symptom of «sickle»).
Repeated inhalation of Aspergillus antigens causes allergic reactions in people with atopy, which can be manifested by asthma induced by Aspergillus, allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and allergic sinusitis Aspergillus (AAS) [15-17]. Asthma spores trapped in the viscous mucus [1,7]. Colonization of the respiratory tract, cavities and necrotic tissues leads to the development of Aspergillus [5].
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) was recognized as an independent nosolo-gical unit in 1959, but the scale of the problem is estimated only recently. Current reports suggest that ABPA occurs in 11% of patients with asthma [17-23]. Epidemiological data vary, because unfortunately, there are no common diagnostic criteria and standardized tests [15].
ABPA is an endotype of allergic lung disease similar to bronchial asthma, but characterized by a more severe uncontrolled course. ABPA is characterized by Th2-dominant immune response and bronchocentric granulocyte inflammation caused by endobronchial growth of filamentous fungi [16-18]. The disease affects patients with immunosuppres-sion, severe asthma, bronchiectasis, cystic fibrosis. Without treatment, progressive structural damage to the lungs is formed [16-18].
In patients with bronchial asthma, ABPA usually proceeds chronically with asthma attacks, transient or persistent infiltrates on the X-ray or CT of the lungs, chest pain, cough with sputum containing brown inclusions and mucous plugs, the development of proximal bronchiectasis, pulmonary fibrosis and respiratory failure [4,5,15]. An increase in the absolute amount of eosinophils in the blood >0.4 x 10/l; an increase in the concentration of total
IgE in the blood serum >1000 ^g/l; specific IgE and IgG to Aspergillus in the blood serum are revealed; positive skin test with Aspergillus antigen [2,6,12].
The basis of the therapy in the acute phase of ABPA is systemic corticosteroids and in the period of reduced activity - antifungal drugs [2,6,24-26]. Appeared some information on the possibility of using omalizumab [28,29], but in the Cochrane review it was reported that anti-IgE therapy can't be recommended until the data of new studies [30].
It should be taken into account that in the presence of cavities in the lungs, corticosteroid therapy can accelerate the formation of Aspergillus, and also increases the risk of life-threatening complications, such as hemoptysis and invasive aspergillosis [5]. Co-existence of ABPA and aspergilloma leads to loss of asthma control and severe complications, and therefore it is advisable to closely monitor all patients with ABPA with cavitation when treatment with systemic corticosteroids is initiated [5].
For the diagnosis of aspergillosis of the lungs, it is necessary to ask the patient about the presence of occupational hazards, the state of production and living conditions when detecting Aspergillus in sputum. It is important to find out the history of diabetes, cancer, tuberculosis, diseases of the nasopharynx, chronic lung diseases and the nature of the therapy (corticos-teroids, antibiotics, chemotherapy, targeted drugs). Also, the level of CD4+ lymphocytes in the blood, the number of neutrophils in the blood are estimated; the presence of fungal lesions of other organs: ENT pathology, Central nervous system, etc. [2,3,8].
Conducts such manipulations as: the microscopy of sputum and BAL, biopsy for the presence of As-pergillus; repeated culture study (to exclude false positive results); serological diagnosis with the determination of galactomannan in serum, cerebrospinal fluid, urine, etc.; determination of specific antibodies IgG, IgE in serum; polymerase chain reaction method [2,3,12,13].
The complex of therapeutic measures includes antifungal therapy, elimination or reduction of risk factors and surgical removal of affected tissues [5,11,31]. For antifungal treatment of pulmonary as-pergillosis are used Voriconazole, Posaconazole, Itraconazol, Amphotericin B, Caspofungin, Isavu-conazole and other drugs [3,13,32-37]. The American Society of Infectionists in invasive pulmonary aspergillosis recommended Voriconazole as the 1st-line therapy, while the combined therapy of Vorico-nazole in combination with Echinocandine is justi-
fied in high-risk patients [3,13]. Attempts are being made to develop new safe and effective antifungal drugs, but research in this area lags behind similar ones directed against other pathogens [1,7,38].
Thus, opportunistic fungal infections of the respiratory system are a complex problem of modern medicine due to the aging of the population and the increasing number of patients with various immunodeficiency conditions. Immunosuppression in elderly due to accumulation with age, comorbidity (diabetes, COPD, cancer, systemic diseases, diseases of the kidney), the wide use of corticosteroids, cytotoxic drugs, targeted drugs. New technologies (stem cell, organ and tissue transplantation, invasive diagnostic and treatment procedures) also lead to destructive, fatal, poorly diagnosed lung mycoses. As-pergillosis is the most common of them.
Invasive aspergillosis develops with severe immunodeficiency. In pre-existing cavities formed a colony of fungi - aspergilloma, complicated by pulmonary hemorrhage. In atopic patients aspergillosis can form Th2-dominant immune response, cause severe allergic reactions with the development of eosi-nophilic infiltrates. It is necessary to differentiate clinical forms of aspergillosis, because they require different diagnostic and therapeutic approaches.
Doctors should have a formed caution against aspergillosis of the lungs, because the symptoms of the disease are nonspecific. When suspected of aspergil-losis and at risk, it is necessary to actively conduct research of biological materials for the presence of Aspergillus and serological diagnosis.
REFERENCES
1. Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A.R. Hidden killers: human fungal infections. Sci. Transl. Med. 2012; 4 (165): 165-13. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004404.
2. Mitrofanov V.S., Svirshchevskaya E.V. Pulmonary aspergillosis. SPB: Foliant; 2013.184 p.
3. Patterson T.F., Thompson G.R. III, Denning D.W. et al. Early diagnosis, effective therapy vital for treatment of deadly invasive aspergillosis. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016. Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinl. Inf. Dis. 2016; DOI: 10.1093/cid/ciw326
4. N. Mycoses of the lungs. Physician manual. - M.: Premyer MT; 2005. 98 p.
5. Shah A. Concurrent allergic bronchopulmonary aspergillo-sis and aspergilloma: is it a more severe form of the disease? Eur. Respir. Review. 2010; 19: 261-263. DOI: 10.1183/09059180.00009010
6. Pulmonology. National guidelines. Brief edition / Ed. by A.G. Chuchalina M.: GEOTAR-Media; 2016. 236-249.
7. Effective prevention, treatment of rare invasive fungal infections requires 'heightened awareness,' research efforts. HemOnc Today and Infectious Disease News spoke with Thomas J.W., MD, March 1; 2016.
8. Denning D.W., Cadranel J., Beigelman-Aubry C. et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur. Respir. J. 2016; 47: 45-68. DOI: 10.1183/13993003.00583-2015.
9. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med. Mycol. 2012; 40 (6): 661-667.
10. Lowes D., Al-Shair K., Newton P.J., Morris J. et al. Predictors of mortality in chronic pulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2017; 49: 1601062. DOI: 10.1183/13993003.01062-2016.
11. Farid S., Mohamed S., Devbhandari M., Kneale M. Results of surgery for chronic pulmonary aspergillosis, optimal antifun-gal therapy and proposed high risk factors for recurrence -a National Centre's experience. J. of Cardiothoracic Surg. 2013; 8: 180. https://doi.org/10.1186/1749-8090-8-180
12. Makoto Kobayashi, Christopher R. Thornton. Serological-diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis (CPA) and aspergillus lateral-flow device (LFD). Eur. Respir. J. 2014; 44: 2501.
13. Patterson T.F., Thompson G.R., Denning D.W., Fishman J.A. ERJ January Podcast: Clinical guidelines for chronic pulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2016; 47: E61. DOI: 10.1183/13993003.20164701.E61.
14. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of chronic pulmonary aspergillosis as a sequel to pulmonary tuberculosis. Bull World Health Organ. 2011; 89: 864-872. 10.2471/BLT.11.089441.
15. Moss R.B. Treating allergic bronchopulmonary aspergillo-sis: the way forward. Eur. Respir. J. 2016; 47: 385-387. DOI: 10.1183/13993003.01816-2015.
16. Becker K.L., Gresnigt M.S., Smeekens S.P. et al. Pattern recognition pathways leading to a Th2 cytokine bias in allergic bronchopulmonary aspergillosis patients. Clin. Exp. Allergy. 2015; 45: 423-437.
17. Lotvall J., Akdis C.A., Bacharier L.B. et al. Asthma endo-types: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127: 355-360.
18. Knutsen A.P., Bush R.K., Demain J.G. et al. Fungi and allergic lower respiratory diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129: 280-291.
19. Armstead J., Morris J., Denning D.W. Multi-country estimate of different manifestations of aspergillosis in cystic fibrosis. PLoS One 2014; 9: e98502.
20. Denning D.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med. Mycol. 2013; 51: 361-370.
21. Richardson M., Soon S.Y., Jones M.T., Krysiak P. et al. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with uncontrolled asthma: an experience from southwestern Iran. Eur. Respir. J. 2015; 46: PA2560. DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.PA2560.
22. Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A. et al. Allergic bron-chopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43: 850-873.
About the authors
23. Mastella G., Rainisio M., Harms H.K., Hodson M.E. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Eur. Respir. J. 2000; 16: 464-47.
24. Crameri R., Blaser K. Allergy and immunity to fungal infections and colonization. Eur. Respir. J. 2002; 19: 151-157. DOI: 10.1183/09031936.02.00229102.
25. Cohen-Cymberknoh M., Blau H., Shoseyov D. et al. Intravenous monthly pulse methylprednisolone treatment for ABPA in patients with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2009; 8: 253-257.
26. Moreira A.S., Silva D., Ferreira A.R. et al. Antifungal treatment in allergic bronchopulmonary aspergillosis with and without cystic fibrosis: a systematic review. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44: 1210-1227.
27. Sehgal I.S., Agarwal R. Methylprednisolone pulse therapy is safe and effective for ABPA exacerbations unresponsive to conventional therapy. Eur. Respir. J. 2014; 23: 149-152.
28. Moss R.B. Treatment options in several fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2014; 43: 1487-1500.
29. Lehmann S., Pfannenstiel C., Friedrichs F. et al. Omalizu-mab: a new treatment option for allergic bronchopulmo-nary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Ther. Adv. Respir. Dis. 2014; 8: 141-149.
30. Jat J.R., Walia D.K., Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fi-brosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 9: CD010288.
31. Passera E., Rizzi A., Robustellini M. et al. Pulmonary as-pergilloma: clinical aspects and surgical treatment outcome. Thorac Surg. Clin. 2012; 22 (3): 345-361. 10.1016/ j.thorsurg.2012.04.001.
32. Crameri R., Blaser K. Allergy and immunity to fungal infections and colonization. Eur. Respir. J. 2002; 19: 151157. DOI: 10.1183/09031936.02.00229102.
33. Kousha M., Tadi R., Soubani A.O. Pulmonary aspergillo-sis: a clinical review. Eur. Respir. Rev. 2011; 20: 156-174. DOI: 10.1183/09059180.00001011.
34. Samarakoon P., Soubani A.O. Invasive pulmonary as-pergillosis in patients with COPD, a report of five cases and systematic review of the literature. Chron. Respir. Dis. 2008; 5: 19-27.
35. Segal B.H., Walsh T.J. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 707-717.
36. Wattier R.L. Antifungal therapy may alter epidemiology of invasive mold infections. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc. 2014; 3: 109. doi:10.1093/jpids/piu074.
37. Salzer H.J.F., Cornely O.A. Awareness of predictors of mortality may help improve outcome in chronic pulmonary aspergillosis. Eur. Respir. J. 2017; 49: 1602520. DOI: 10.1183/13993003.02520-2016.
38. Salzer H.J., Wassilew N., Kohler N. et al. Personalized medicine for chronic respiratory infectious diseases: tuberculosis, nontuberculous mycobacterial pulmonary diseases, and chronic pulmonary aspergillosis. Respiration. 2016; 92: 199-214.
Received 13.01.2019 Accepted 11.03.2019
Marina S. Smirnova - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Faculty and Polyclinic Therapy Department, Privolzhsky Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 603005 city of Nizhny Novgorod, Minin and Pozharsky Sq. 10/1. Tel.:8(910)794-87-91. E-mail: picassosm@bk.ru.
For citation: Smirnova M. Pulmonary aspergillosis in geriatric therapy. Clinical Gerontology. 2019; 3-4: 10-14. DOI: 10.26347/1607-2499201903-04010-014
