CC BY
5Аспекты патофизиологии плаценты и плода при материнском сахарном диабете
Гатагажева Зарета Магомедовна,
доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой «Акушерство и гинекология», ФГБОУ ВО «Ингушский государственный университет» E-mail: Gatagazheva@yandex.ru
Анхаева Айшат Магомедгаджиевна,
студент, Дагестанский государственный медицинский университет
Арсельгова Дейси Алиевна,
студент, ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России
Барахоева Тамара Сафарбековна,
студент, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Барахоева Диана Сафарбековна,
студентка, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
На сегодняшний день перинатальная и материнская смертность являются совсем не редким явлением. Причиной могут являться множество патологий, например, сахарный диабет (СД). Прослеживается четкий рост заболеваемости СД, в том числе и среди женщин репродуктивного возраста. Согласно статистике, частота встречаемости сахарного диабета в мире достигает 8,5%. Дети, рожденные от матерей с данной патологией, часто имеют различные врожденные пороки развития, а также отдаленные последствия в виде эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний. Развитие плода во многом зависит от нутритивного статуса матери, наличия и тяжести хронических заболеваний и состояния здоровья в целом. Беременность при наличии у женщины прегестационного и ге-стационного сахарного диабета, ожирения и иных метаболических нарушений может сопровождаться патологиями плаценты, при которых ее пропускная способность извращается, приводя к накоплению различных веществ. Тип сахарного диабета, наличие прегравидарной подготовки и индивидуальный подход к тактике ведения и методу родоразрешения позволяют оценить степень риска в каждом отдельном клиническом случае, максимально компенсируя патологические процессы как в организме матери, так и в организме плода.
Ключевые слова: плод, плацента, сахарный диабет, глюкоза, липиды, аминокислоты, метаболизм, нутритивный статус.
в
CJ
Введение. Благодаря активному развитию диагностических возможностей медицины и возрастанию частоты встречаемости ожирения у беременных женщин в 4 раза чаще устанавливается диагноз гестационного сахарного диабета. В зависимости от региона проживания частота составляет от 4,6 до 17,8%, что нельзя оставить без внимания, потому как сахарный диабет может приводить к значительным осложнениям течения беременности, неблагоприятным исходам как для ребенка, так и для самой женщины.
Плацента является так называемым «совместным» органом матери и плода, так как непосредственно с ее участием производится взаимообмен различного рода веществами. Плацентарный барьер в своем строении имеет мембрану с множеством микроворсинок синцитиотрофобласта, в пространстве между которыми и осуществляется контакт с кровью матери. Это позволяет значительно увеличить площадь соприкосновения, а, следовательно, и эффективность обмена. Также синци-тиотрофобласт в своем строении имеет участки истончения за счет отсутствия органелл и базаль-ной пластинки трофобласта. Это необходимо для уменьшения толщины поверхности для диффузии метаболитов к плоду.
Сосуды фетоплацентарного комплекса не ин-нервируются, их тонус поддерживается сосудисто-тропными сигнальными молекулами, например, эйкозаноидами, и оксидом азота. В случае появления какой-либо патологии приток крови матери в межворсинчатое пространство будет сокращен.
Одним из важнейших факторов, напрямую влияющих на внутриутробный рост плода, является трансплацентарный перенос веществ. Он обеспечивается действием систем-транспортеров и вышеуказанной диффузией. По градиенту концентрации с помощью белков-переносчиков, расположенных по обеим поверхностям мембраны трофобласта, осуществляется перенос глюкозы, аминокислот и жирных кислот. Важными факторами также являются скорость кровотока, общая площадь, способность к обмену и толщина мембран. По мере роста плаценты увеличивается и трансплацентарный транспорт, так как и самому плоду становится необходимым все большее количество веществ для адекватного развития [1, 4, 6].
Внутриутробное питание плода напрямую зависит от поступающей через плаценту материнской глюкозы. На ранних сроках беременности плод практически не синтезирует ее в связи с несовершенным глюконеогенезом. Поэтому градиент концентрации глюкозы между плодом и женщиной наи-
более выражен в первом триместре. Концентрация глюкозы матери находится на отметке 100 ммоль/ литр, в это же время плод потребляет только 40 ммоль/литр. Цифры значительно возрастают в связи с компенсаторной избыточной выработкой инсулина у плода из-за материнской гипергликемии на фоне сахарного диабета. Из этого следует, что причинным фактором нарушений развития плода при отягощенной сахарным диабетом беременности следует считать избыточное поступление за счет трансплацентарного переноса глюкозы.
Как правило, он производится в связи с воздействием белка-переносчика 1-го типа, который снижает градиент концентрации. Также участвует и белок-переносчик 8-го типа, но при сахарном диабете его выработка уменьшается. Сам трансплацентарный перенос опирается на работу натрий-калиевого насоса, который располагается по обеим поверхностям мембраны синцитиотрофобласта. GLUT-1 расположен аналогично, но также обнаруживается на клетках амниона и эндотелия, благодаря чему возможна регуляция двустороннего переноса глюкозы. Активность белка зависит от количества глюкозы: при гипергликемии она возрастает и наоборот снижается при гипогликемии. Подобное влияние оказывается инсулином и кетоновыми телами [1, 2, 8, 11].
Важно упомянуть и белок-переносчик 3-го типа, располагающийся в сосудистом русле фето-плацентарного комплекса. Известно, что он имеет большее сродство с глюкозой нежели GLUT-1. Он отвечает за регуляцию переноса глюкозы в обе стороны. В строме плаценты также обнаруживаются белки- переносчики, такие как GLUT-2 и GLUT-4, способные к захвату глюкозы из кровотока в эндо-телиальные клетки плода, где и происходит депонирование в виде гликогена. Поэтому, при наличии сахарного диабета у матери, наблюдаются избыточные отложения этого метаболита в плаценте. Инсулин, продуцируемый плодом, дополнительно стимулирует GLUT-2 и GLUT-4. Эти резервы играют важную роль в критических ситуациях, например, длительный родовой процесс. Запасы гликогена в этом случае истощаются, потому как идут в качестве резервного метаболита [3, 4].
Согласно исследованиям, при сахарном диабете первого типа на базальной мембране отмечается большее количество белка-переносчика 1 типа относительно поверхности микроворсинок, экспрессия иных белков, как правило, остается прежней. При сахарном диабете беременности подобной особенности не прослеживалось.
Если говорить об активности белков при сахарном диабете 1 типа, то можно выявить снижение ее у GLUT-1 и наоборот повышение у GLUT-3. Это считается компенсаторным механизмом в неблагоприятных для плода условиях. В случае же с геста-ционным сахарным диабетом ситуация несколько иная. Экспрессия транспортеров будет различная относительно степени выраженности компенсаторных механизмов. Если подобная беременная получила грамотные рекомендации по поводу сво-
его питания, то содержание белков-переносчиков не изменяется. Поэтому вариант диетотерапии более предпочтителен, так как применение инсулина увеличивает количество переносчиков [8].
Согласно данным некоторых исследований было получено значение 8 ммоль/л, это и есть пограничный уровень глюкозы, при котором начинают проявляться неблагоприятные изменения, например, утолщение базальной мембраны.
Основным источником азота для плода являются аминокислоты, передающиеся от матери. Трансплацентарный барьер в полном объеме могут пересечь только альбумин и иммуноглобулин G. Важно упомянуть, что сама по себе плацента синтезирует большинство аминокислот самостоятельно, поэтому их концентрация в ней будет выше нежели в кровотоках матери или же плода. Большое количество аминокислот говорит об активном синтезе белка, что характерно для стремительно растущих и развивающихся тканей [6, 7, 11].
Транспорт аминокислот также производится с помощью специализированных систем, они подразделяются согласно классу заряда АК, которые могут быть отрицательными, нейтральными или же положительными. Системы переносчиков на данный момент изучены недостаточно, только предстоит узнать их четкое расположение и специфические механизмы работы. На данный момент известно, что транспорт, подобно глюкозе, может осуществляться в двустороннем порядке. Некоторые системы переноса аминокислот повышают свою активность по мере развития плода, потому как его потребности в белке значительно возрастают. Коррекция деятельности систем производится на местном уровне. Это доказывает тот факт, что при недостаточном поступлении белка в материнский организм плод может страдать задержками внутриутробного развития, а деятельность транспортеров также будет снижена ввиду отсутствия необходимости. Также активность снижается при недостатке кислорода или глюкозы.
Суммарно при поглощении плодом аминокислот полностью закрывается его потребность в азоте и только около 40% в углероде. При беременности женщины с диагнозом сахарный диабет утрачивается возможность поддержания адекватного уровня АК плода. Еще предстоит изучить нюансы содержания в плазме аминокислот при разных формах сахарного диабета. На данный момент можно утверждать, что при материнском сахарном диабете первого типа снижается активность транспортеров аланина в случае развития у плода макросомии. Также есть данные, свидетельствующие о повышенном содержании у беременных с гестационный сахарным диабетом таких аминокислот, как изолейцин, лейцин, аланин, фенилала-нин и пролин, в плодовом кровотоке, при этом их количество в кровотоке женщины остается адекватным. Однако, иные исследования подтверждают, что при инсулинотерапии некоторых аминокислот наоборот оказывается недостаточно в плазме плода. Как можно проследить, остается достаточ-
ен о
о Л о
о сз о в
в
и
но противоречий относительно влияния сахарного диабета на транспортеров, а также на количество аминокислот у плода [5, 9].
Основным источником жиров для плода считается организм матери, который через плаценту поступал на протяжении всего периода беременности. Часть синтезируется самим плодом в его тканях и органах, например, в печени. Для большинства жирных кислот также существует градиент концентрации, они перемещаются либо путем простой диффузии, либо же с помощью транспортеров. В синцитиотрофобласте, а конкретно в его цитоплазме, происходит связывание свободных ЖК со специализированными для этого белками, таким комплексом становится возможен перенос в кровоток плода. Вместе с этим процессом происходит иной процесс - образование триглицери-дов путем реакции между кислотами и спиртом. Это необходимо для дальнейшего депонирования в виде липидных капель, вокруг которых располагаются белки. Фосфолипид, холестерин и ли-попротеиновые триглицериды также являются источниками липидов, но играют скорее добавочную роль [4, 6].
При сахарном диабете возникает состояние, при котором возрастает количество поступающих непосредственно в кровоток плода липидов ввиду ограниченной возможности плаценты в депонировании различных веществ. Как известно, СД оказывает влияние на количественный и качественный состав жиров. И при гестационном сахарном диабете, и при сахарном диабете первого типа происходит повышение выхода свободных ЖК из жировой ткани, в связи с чем в плазме возрастает их концентрация, а также концентрация триглицеридов. Это приводит к изменению градиента концентрации, усиленному транспорту и депонированию в плаценте [7, 10, 12].
Во время родового периода у здоровых женщин наблюдается повышенная концентрация большинства ЖК, жирорастворимый витаминов, холестерина и триглицеридов в их крови по сравнению с пу-повинной, за исключением нескольких ЖК и ара-хидоновой кислоты. Последняя далее в большем количестве переходит в триглицериды, а оставшаяся в фосфолипиды. При первом типе сахарного диабета процессы транспортировки и распределения производных арахидоновой кислоты нарушаются. Также именно при первом типе сахарного диабета снижается плацентарный синтез эйкозаноидов, это приводит к повышению уровня тромбоксана А2 и уменьшению количества простациклина 12. Результатом этих изменений является повышенная вазоконстрикция плацентарных сосудов у женщин. Кроме этого, повышение количества продуктов гидролиза фосфолипазы А2, например, докозагекса-еновой кислоты, прямо пропорционально плацентарному росту. Этот факт подтверждает, что различные изменения липидного состава инициируют рост плода.
Что касается гестационного сахарного диабета, количество вышеуказанных кислот остается неиз-
менным, материнский холестерин повышается незначительно, но уровень триглицеридов повышается как у матери, так и у плода [2, 9, 11].
Нами было проведено исследование, направленное на изучение статистических данных, факторов риска и прогнозов для беременных и для плода, использовалась выборка из 3200 и 140 женщин на 1 и 2 этапах соответственно.
В первом случае статистика основывалась на данных, собранных в период с 2008 по 2017 год, подразделение производилось следующим образом:
1. Женщины, страдающие сахарным диабетом 1 типа,- 506 женщин (рис. 1);
Рис. 1
2. Женщины, страдающие сахарным 2 типа,- 229 женщин (рис. 2);
диабетом
Рис. 2
3. Женщины, страдающие гестационным сахарным диабетом,- 2387 женщин (рис. 3);
# ПОПучайшне Лн&тотералню ^ Пспучавюие ннсуяи№чрти
Рис. 3
4. Женщины группы сравнения с установленным диагнозом умеренной или же тяжелой преэ-клампсией - 39 женщин;
5. Здоровые женщины группы контроля - 139 женщин.
Благодаря собранной статистике можно сделать вывод, что чаще всего встречались беременные именно с гестационным сахарным диабетом (рис. 4).
Рис. 4
Также, согласно графикам, каждый тип сахарного диабета лучше контролируется именно инсу-линотерапией, что наиболее четко прослеживается при сахарном диабете 1 типа (88,1%) и гестацион-ном сахарном диабете (69,2%), хотя диетотерапии все же отводится важное значение.
На 2 этапе исследования было проведено подразделение 140 беременных на 8 групп сравнения. Женщины с установленным диагнозом СД 1 типа были распределены на:
• женщин, которые ранее не наблюдались у эндокринолога, смежных специалистов, не корректировали сопутствующие патологии и не достигли эугликемии за три месяца до наступления беременности
(группа 1);
• женщин, наблюдавшихся у эндокринолога и смежных специалистов, скорректировав сопутствующие патологии и достигнув эуглике-мии за три месяца до наступления беременности (группа 2).
Беременные с установленным диагнозом СД 2 типа подразделяются на:
• получавших диетотерапию (группа 3);
• получавших инсулинотерапию (группа 4). Женщины с установленным диагнозом ГСД составили следующие группы сравнения:
• получавшие диетотерапию (группа 5);
• получавшие инсулинотерапию (группа 6). Отдельные группы составили беременные с пре-
эклампсией умеренного или тяжелого течения (группа 7) и здоровые женщины (группа 8) (рис. 5).
Проведенное исследование позволило сформулировать следующие выводы:
• Ключевой фактор благоприятного течения беременности - это грамотная предгравидарная подготовка будущей матери, так как именно коррекция сопутствующих патологий позволяет значительно снизить риски для женщины и для плода.
• Наличие установленного диагноза сахарного диабета у женщины тесно связано с развитием
перинатальных осложнений, в особенности это касается прегестационных типов СД, так как они несут более значительные метаболические нарушения в организме. Ведение беременности и вариант родоразре-шения должны быть максимально индивидуализированы для каждого отдельного клинического случая, необходима строгая оценка всех вероятных факторов риска, анамнеза жизни и развития возможных осложнений [2, 3].
Рис. 5
Вывод. Беременность в условиях сахарного диабета у матери ассоциирована с определенными рисками развития патологии у плода в связи с рядом метаболических изменений. Степень их тяжести может варьировать от уровня гликемии обоих. Помимо этого, большое значение имеет ги-перинсулинемия у плода, а также целый ряд нарушений в работе белков-переносчиков. Структурные изменения плаценты также имеют место быть, преимущественно в плодовой ее части, например, уменьшение количества микроворсинок синцити-отрофобласта и утолщение базальной мембраны. В будущем следует продолжать более подробное изучение изменений, ассоциированных сахарным диабетом, чтобы стало возможным максимально эффективно корректировать состояние как матери, так и будущего ребенка, минуя возможные осложнения.
Литература
1. Дедов И.И. Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение / И.И. Дедов, В.И. Краснопольский, Г.Т. Сухих // Сахарный диабет, проект Российского консенсуса. - 2012. - № 2. - С. 6-12.
2. Капустин Р.В. Беременность и сахарный диабет: патогенез, прогнозирование акушерских и перинатальных осложнений, тактика ведения гестационного периода и родоразрешения. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - 2021.
3. Капустин Р.В. Патофизиология плаценты и плода при сахарном диабете / Р.В. Капустин, А.Р. Оноприйчук, О.Н. Аржанова, В.О. Полякова, Е.Н. Алексеенкова // Журнал акушерства
сз о
о Л о
о сз о в
и женских болезней. - 2018. - Т. 67. -№ 6. -С. 79-92.
4. Потешкин Ю. Беременность и сахарный диабет / Ю. Потешкин // Актуальная эндокринология. - 2015. - № 1. - С. 29-32.
5. Benirschke K. Pathology of the Human Placenta / K. Benirschke, G.J. Burton, R.N. Baergen. - Berlin, Heidelberg: Springer, 2012. - 1070 р.
6. Cetin I. Maternal and fetal amino acid concentrations in normal pregnancies and in pregnancies with gestational diabetes mellitus / I. Cetin, M.S. de Santis, E. Taricco et al // Am J Obstet Gynecol. - 2005. - № 192 (2). - Р. 610-617.
7. Copeland A. Distribution of Free Amino Acids in Streptozotocin-Induced Diabetic Pregnant Rats, Their Placentae and Fetuses / A. Copeland, C. Hendrich, S. Porterfield // Horm Metab Res. -2008. - № 22 (02). - Р. 65-70.
8. Hay W.W. Nutrient delivery and metabolism in the fetus. In: Textbook of diabetes and pregnancy. -Ed by M. Hod, L.G. Jovanovic, G.C. Di Renzo, et al. - 2nd ed. - Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008. - 70 р.
9. Hay W.W. Regnault TRH. Fetal Requirements and Placental Transfer of Nitrogenous Compounds. In: Fetal and Neonatal Physiology. - Ed by R.A. Polin, W.W. Fox, S.H. Abman. - 3rd ed. - Philadelphia: Saunders, 2004. - 527 р.
10. Jansson N. Down-regulation of placental transport of amino acids precedes the development of intra-uterine growth restriction in rats fed a low protein diet / N. Jansson, J. Pettersson, A. Haafiz et al // J Physiol. - 2006. - № 576 (Pt 3). - Р. 935-946.
11. Jansson T. Placental transport and metabolism in fetal overgrowth - a workshop report / T. Jans-son, I. Cetin, T.L. Powell et al // Placenta. - 2006. -№ 27. - Р. 109-113.
12. Taricco E. Effects of gestational diabetes on fetal oxygen and glucose levels in vivo / E. Taricco, T. Radaelli, G. Rossi et al // BJOG. - 2009. -№ 116 (13). - С. 1729-1735.
13. Wooding F.B. Localisation of glucose transport in the ruminant Placenta: implications for sequential use of transporter isoforms / F.B. Wooding, A.L. Fowden, A.W. Bell et al // Placenta. - 2005. -№ 26 (8-9). - Р. 626-640.
ASPECTS OF THE PATHOPHYSIOLOGY OF THE
PLACENTA AND FETUS IN MATERNAL DIABETES
MELLITUS
Gatagazheva Z.M., Ankhaeva A.M., Arselgova D.A., Barakhoeva T.S.,
Barakhoeva D.S.
Ingush State University; Dagestan State Medical University; Astrakhan State
Medical University of the Ministry of Health of Russia; First Moscow State
Medical University. I.M. Sechenov (Sechenov University)
Today, perinatal and maternal deaths are not uncommon at all. The cause can be any of a huge variety of pathologies, one of which can be called diabetes mellitus. There is a clear increase in morbidity, including among women of reproductive age. According to statistics, the incidence of diabetes mellitus in the world reaches 8.5%. Children born of mothers with the relevant pathology often have a variety of birth defects, as well as long-term consequences in the form of endocrine and cardiovascular diseases. Fetal development depends largely on the nutritional status of the mother, the presence and severity of chronic diseases and health in general. Pregnancy in a woman with pregestational and gestational diabetes, obesity and other metabolic disorders may be accompanied by placental abnormalities, in which its capacity is distorted, leading to the accumulation of various substances. The following article will discuss the effects of the main metabolites - lipids, amino acids and glucose - on placental function and fetal development in general.
Keywords: fetus, placenta, diabetes mellitus, glucose, lipids, amino acids, metabolism, nutritional status.
References
1. Dedov I.I. Gestational diabetes mellitus: diagnosis, treatment, postpartum care / I.I. Dedov, V.I. Krasnopolsky, G.T. Sukhikh // Diabetes mellitus, project of the Russian Consensus. - 2012. -No. 2. - S. 6-12.
2. Kapustin R.V. Pregnancy and diabetes mellitus: pathogenesis, prediction of obstetric and perinatal complications, management of the gestational period and delivery. // Abstract of the dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences. - 2021.
3. Kapustin R.V. Pathophysiology of the placenta and fetus in diabetes mellitus / R.V. Kapustin, A.R. Onopriychuk, O.N. Arzhano-va, V.O. Polyakova, E.N. Alekseenkova // Journal of Obstetrics and Women's Diseases. - 2018. - T. 67. - No. 6. - S. 79-92.
4. Poteshkin Yu. Pregnancy and diabetes mellitus / Yu. Potesh-kin // Actual endocrinology. - 2015. - No. 1. - S. 29-32.
5. Benirschke K. Pathology of the Human Placenta / K. Benirschke, G.J. Burton, R.N. Baergen. - Berlin, Heidelberg: Springer, 2012. - 1070 rubles.
6. Cetin I. Maternal and fetal amino acid concentrations in normal pregnancies and in pregnancies with gestational diabetes melli-tus / I. Cetin, M.S. de Santis, E. Taricco et al // Am J Obstet Gynecol. - 2005. - No. 192 (2). - R. 610-617.
7. Copeland A. Distribution of Free Amino Acids in Streptozotocin-Induced Diabetic Pregnant Rats, Their Placentae and Fetuses / A. Copeland, C. Hendrich, S. Porterfield // Horm Metab Res. -2008. - No. 22 (02). - R. 65-70.
8. Hay W.W. Nutrient delivery and metabolism in the fetus. In: Textbook of diabetes and pregnancy. - Ed by M. Hod, L.G. Jovanovic, G.C. Di Renzo, et al. - 2nd ed. - Boca Raton, Florida: CRC Press, 2008. - 70 rubles.
9. Hay W.W. Regnault TRH. Fetal Requirements and Placental Transfer of Nitrogenous Compounds. In: Fetal and Neonatal Physiology. - Ed by R.A. Polin, W.W. Fox, S.H. Abman. - 3rd ed. - Philadelphia: Saunders, 2004. - 527 rubles.
10. Jansson N. Down-regulation of placental transport of amino acids precedes the development of intrauterine growth restriction in rats fed a low protein diet / N. Jansson, J. Pettersson, A. Haafiz et al // J Physiol. - 2006. - No. 576 (Pt 3). - R. 935946.
11. Jansson T. Placental transport and metabolism in fetal overgrowth - a workshop report / T. Jansson, I. Cetin, T.L. Powell et al // Placenta. - 2006. - No. 27. - R. 109-113.
12. Taricco E. Effects of gestational diabetes on fetal oxygen and glucose levels in vivo / E. Taricco, T. Radaelli, G. Rossi et al // BJOG. - 2009. - No. 116 (13). - S. 1729-1735.
13. Wooding F.B. Localization of glucose transport in the ruminant Placenta: implications for sequential use of transporter iso-forms / F.B. Wooding, A.L. Fowden, A.W. Bell et al // Placenta. - 2005. - No. 26 (8-9). - R. 626-640.
e
u
