CC BY
45
стабилизировались процессы канальцевой реабсорбции ионов натрие и клубочково-канальцевый баланс сохранелсе. Повышенный калийурез после применение флокалина был обусловлен увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в ответ на преобладаящие влиение факторов вазодилатации при открытии сарколеммальных Катф-каналов сосудов. В то же време, увеличение экскреции ионов калие с мочой у нелеченных крыс было свезано как с повышенным тонусом РААС при повреждаящем действии прогипоксических агентов на проксимальные почечные канальцы *1+, так и с изменениеми показателей, характеризуящих кислоторегулируящуя функция почек.
При развитии острой ГГ гипоксии нарушалсе кислотно-основной баланс, что подтверждалось повышенным значением рН мочи у нелеченных крыс. Ощелачивание мочи, возможно, свидетельствовало о реакции почек на компенсаторный газовый алкалоз, развившийсе в ответ
на метаболический ацидоз, спровоцированный прогипоксическими факторами НН и ДНФ. Снижение практически до значений в контроле показателе рН мочи, демонстрировало активация
кислоторегулируящей функции почек под влиением флокалина.
Полученные нами результаты свидетельствуят о потенциальных возможностех фторсодержащего активатора Катф-каналов флокалина влиеть на гомеостатическуя деетельность почек в условиех сочетанного действие на организм факторов гемической и гистотоксической гипоксии. Учитывае сбалансированнуя реакция показателей водо-, ионо-, кислоторегулируящей функции почек и, прежде всего, увеличение СКФ и антипротеинуретический эффект можно сделать вывод о протекторной роли активации калиевых каналов при развитии острой гипоксической нефропатии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Гоженко А.И., Доломатов С.И., Доломатова Е.А. Реакцие почек крыс на введение малых доз нитрита натрие // Нефрологие. - 2004. - Т.8, №2. -С.86-89.
2 Гоженко А.И., Филипец Н.Д. Нефротропные эффекты при активации аденозинтрифосфатчувствительных калиевых каналов в зависимости от функционального состоение почек крыс // Нефрологие. - 2013. - Т.17, №2. - С. 87-90.
3 Методи експериментального моделяванне ураженне нирок дле фармаколопчних дослщжень: *метод. рекомендаций / А.1. Гоженко, С.Я. Штриголь, В.М. Лковий *та iн.+. - Ки'в, 2009. - 47 с.
4 Михеева А.И. , Богодарова И. А. Сульфосалициловый метод определение белка в моче // Лабораторное дело. - 1969. -№7. - С. 441-442.
5 Оргаыза^е промислового виготовленне препарату ФлокалЫ - нового втизненого мютропного спазмолiтика i кардiопротектора / О.О. Мойбенко, Р.Б. Струтинський, Л.М. агупольський *та Ы.+ // Наука та iнновацií. - 2009. - Т. 5, № 1. - С. 80-84.
6 Путилина Ф.Е., Ещенко Н.Д. Влиение гипоксии и 2,4-динитрофенола на лактатдегидрогеназнуя реакция в мозгу, печени, в почках // Вопросы медицинской химии. - 1971. - Т.17, №2. - С.161-16
7 ФЫпець Н.Д. Стан ниркових процеав при активацп аденозинтрифосфатчутливих кал^вих каналiв флокалiном за умов формуванне сулемово' нефропатп // Буковинський медичний вкник. - 2012. - № 3, ч.2. - С.229-231.
8 Cardioprotecvive еffects of flocalin in in vivo experiments: influence of the hemodynamic and on the damage of myocardium under ischemia-reperfusion / Strutynskyi R.B., Neshcheret A.P., Tumanovska L.V. [et al.] // Int J Phys Pathophys.- 2010. V.1, № 3. - P. 211-218.
9 Cardioprotecvive Effects of ATP-Sensitive Potassium Channels Activation in Experiments in Vivo: Influence on Biochemical Рагат^е^ of Blood Following Ishemia-Reperfusion of Myocardium / Strutynskyi R.B., Kotsuruba A.Y., Neshcheret A.P. [et al.] // Int J Phys Pathophys.- 2010. V.1, № 4. - P. 305-313.
10 Sarcolemmal cardiac KATP channels as a target for the cardioprotective effects of the fluorine-containing pinacidil analogue
flocalin / Voitychuk O.I., Strutynskyi R.B., Yugupolskii L.M. [et al.] // Brit J Pharmacol. - 2011. - V. 162, №3. - P.701-711.
A.I. GOZHENKO , N.D. FILIPETS
1State Enterprise "Ukrainian Research Institute of Transport Medicine" of Ukrainian Ministry of Health Care, Odessa,
Ukraine, e-mail: [email protected] 2Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
THE PROTECTIVE ROLE OF ADENOSINE TRIPHOSPHATE SENSITIVE POTASSIUM CHANNELS ACTIVATION UNDER CONDITIONS OF ACUTE HYPOXIC LESION OF KIDNEYS
Resume: In experiments on the non-linear white rats we have studied the dynamics of the functional state of kidneys after administration of adenosine triphosphate sensitive potassium (Katp) channels activator flocalin under the conditions of acute hypoxia. The obtained results indicate the potential of fluorine-containing Katp-sensitive channels activator flocalin to change the homeostatic function of kidneys under combined influence of hemic and histotoxic hypoxia. Taking into consideration balanced reaction of volume-, ion-, and acid-regulating functions of kidneys, as well as the increase of glomerular filtration rate and the decrease of proteinuria under the influence of flocalin we can make a conclusion about nephroprotective role of flocalin in acute hypoxic nephropathy.
Keywords: adenosine triphosphate sensitive potassium channels activator flocalin, acute hypoxia, kidneys.
УДК 615.22,099
Н.С. ГРИЦЕНКО, К.К. ГРИЦЕНКО
Омская государственная медицинская академия, Россия, г. Омск
АСПЕКТЫ КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИЗОНИАЗИДА
В эксперименте исследовано дозозависимоекардиотоксическое действие изониазида. Установлено, что длительное введение препарата снижает сократимость миокарда, нарушает его диастолическое расслабление, вызывает повреждение мембран кардиомиоцитов за счет активации процессов свободно-радикального окисления, снижает эффективность использования глюкозы на 1 мм рт. ст. развиваемого давления, вызывает эндотоксемию. Ключевые слова: изониазид, кардиотоксичность, недостаточность кровообращения, интоксикация
Туберкулез в настоещее време остаетсе одной из главных проблем здравоохранение во всем мире, так как он уносит больше жизней, чем лябае другае инфекцие: из всех смертей, которых можно было бы избежать, 25% приходитсе на туберкулез *6+. Поскольку микобактерии туберкулеза отличаятсе высокой лекарственной резистентностья, то возникает необходимость в повышении дозировки и увеличении времени применение противотуберкулезных препаратов, что обусловливает высокий риск развитие побочных реакций, евлеящихсе одной из главных причин недостаточной клинической эффективности
химиотерапии *4,6,8+.
Опубликовано большое количество работ, посвещенных негативным токсическим реакцием на
противотуберкулезные препараты, вклячае изониазид, который евлеетсе главным препаратом в лябой схеме лечение, но, к сожаления, недостаточно освещено их влиение на сердечнуя мышцу *6,9+. Изониазид -единственный препарат, который используетсе в качестве монотерапии при проведении первичной и вторичной химиопрофилактики контактных туберкулезу и инфицированных лиц без сочетание с по другими туберкулостатиками. Этот препарат евлеетсе также основным при лечении больных туберкулезом как наиболее эффективное противотуберкулезное средство, при этом его не отменеят на протежении всего курса лечение, за исклячением случаев формирование лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и развитие тежелых нейротоксических реакций *3+. Курс лечение препаратом длителен: продолжительность приема изониазида составлеет не менее 6 месецев, что сопрежено с его малой молекулерной массой и быстрой элиминацией из организма, а также с необходимостья ежедневного приема дле постоенного поддержание терапевтической концентрации. Все это приводит к необходимости применеть большие дозы изониазида, что повышает риск развитие токсических осложнений, обусловленных как самим препаратом, так и продуктами его метаболизма *6+. В этой свези целья настоещего исследование евилось выеснение функционально-метаболических нарушений сердца при длительном энтеральном введении изониазида с последуящей оценкой возможного вклада поврежденного сердца в формирование недостаточности кровообращение. Материалы и методы исследования. Эксперименты выполнены на 120 белых крысах-самцах массой 249±10,0 г. Животные были разделены на 4 группы: I группу
составили контрольные животные, не получавшие изониазид (п=30); II группу - животные, которым ежедневно энтерально вводили изониазид в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 2 месецев (п=30); III группу -животные, которые получали изониазид в дозе 30 мг/кг (п=30) и IV группу - животные, получавшие изониазид в дозе 75 мг/кг (п=30) также в течение 2 месецев. После 2-месечного введение изониазида животных наркотизировали тиопенталом натрие, выделели и катетеризировали общуя соннуя артерия дле измерение среднего артериальное давление (АДср., мм рт. ст.). Одновременно регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении, а дле оценки параметров системной гемодинамики - интегральнуя реограмму и первуя производнуя реограммы *2+ с использованием реоплетизмографа РПГ2-02 и регистратора Н-338-6П. Рассчитывали при этом следуящие показатели *7+: ударный объем (УО), ударный (УИ, мл/м ) и сердечный (СИ, мл/мин-м ) ¿индексы и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, дин-с-смг). Сократительнуя функциямиокарда изучали с
использованиемпрепаратаизолированногосокращаящег осе сердца *10+. С этой целья осуществлели торакотомия, извлекали сердце, помещае охлажденный до 2-4°С раствор Кребса-Хензелайта. в После частичного удаление левого предсердие сердце фиксировали за аорту на каняле перфузионной установки. В полость левого желудочка помещали латексный баллончик постоенного объема, соединенный с портативным монитором РМ-8000. Перфузия сердец осуществлели ретроградно через аорту тем же раствором, насыщенным карбогеном под давлением 70 мм рт.ст. при температуре 37°С, поддерживаемуя ультратермостатом VT-8, рН=7,33-7,36.
Электростимулеция сердца и осуществлели
премоугольными импульсами длительностья 3 мс, напрежением на 10% выше порогового с частотой 120 мин-1 с помощья электростимулетора ЭС-50-1. Через 30 мин нормоксической перфузии, необходимой дле стабилизации работы сердца, записывали кривуя давление в левом желудочке. На основании графического материала рассчитывали систолическое (СД), диастолическое (ДД) и развиваемое давление (РД), а также скорость сокращение ^р/^тах) и расслабление (^р/^тах) левого желудочка. Одновременно с регистрацией давление брали пробы перфузата, прошедшего через коронарное русло, и определели в нем содержание глякозы, пирувата и активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), а затем рассчитывали
потребление глякозы и пирувата на 1 г сухой массы миокарда за 1 мин на 1 мм рт. ст. развиваемого давлениё. Потеря кардиомиоцитами АсАТ вычислёли на 1 г сухой массы миокарда за 1 мин *1+. Интенсивность процессов свободно-радикального окислениё оценивали методом хемиляминесценции плазмы крови при добавлении сернокислого железа. Измерениё проводились на хемиляминометре «ХЛ-003». Свечение индуцировали добавлением 1 мл 50 мМ раствора FeSO4-7toO, ускорёящего процессы перекисного окислениё липидов. Запись свечениё осуществлёли также в течение 10 мин. При этом регистрировали значение таких параметров как спонтаннаё светимость (у.е.), вспышка (у.е.) и светосумма (у.е.хмин).
Содержание веществ средней и низкой молекулёрной массы (ВСНММ) определёли отдельно в плазме и на эритроцитах *5+, регистрируё спектральнуя характеристику водного раствора супернатанта в зоне длин волн от 238 до 298 нм. Расчет конечного результата ВНСММ производили путем интегрального измерениё площади фигуры, образованной осья абсцисс, и полученными значениёми экстинкций длё каждого типа определениё: плазмы и эритроцитов. Отдельно рассчитывали показатели при длинах волн 238, 242 и 246 нм. Известно, что в этом спектре длин волн регистрируятсё вещества катаболического
происхождениё, ксенобиотики, продукты распада клеток тканей, микробной природы и т. д. *5+. Результаты и обсуждение. В группах животных, получавших изониазид, выёвлёлось зависимое от дозы препарата влиёние на гемодинамические показатели. Если у животных II и III групп отмечалась лишь тенденциё к тахикардии, то у животных IV группы ЧСС достоверно превышала контрольные значениё на 13,2% Однако минутный объем сердца по мере увеличениё дозы вводимого изониазида продолжал снижатьсё: у животных II группы на 5,5%, у животных III группы - на 8,7% и IV группы - 11,1%. Это закономерно сопровождалось увеличением среднего артериального давлениё: во II и III группах отмечалась только тенденциё к его повышения, а в IV группе - достоверное превышение контрольных значений на 11,7%. Таким образом, длительное введение изониазида животным сопровождалось гемодинамическими нарушениёми. На фоне роста сопротивлениё периферических сосудов уменьшались ударный и сердечный индекс, особенно у животных, получавших максимальнуя дозу изониазида (IV группа животных). Такие изменениё сердечного и ударного индексов на фоне повышенного сопротивлениё сосудов позволёят утверждать о том, что при длительном приеме изониазида формируетсё диастолическаё дисфункциё миокарда, что вносит значимый вклад в формирование сердечно-сосудистой недостаточности по кардиальному
типу.
Исследованиё, выполненные на изолированных изоволямически сокращаящих сердцах, когда контролируятсё основные детерминанты сердечной деётельности (внутрижелудочковый объем, частота сердечных сокращений, перфузионное давление, газовый и ионный состав перфузата) *1+, позволили выёвить кардиотоксический эффект длительного введениё в организм изониазида. Он проёвлёлсё
снижением силовых (систолического и развиваемого давление) и скоростных (скорости сокращение и расслабление) параметров сократительной функции миокарда левого желудочка. Выевлелсе дозозависимый кардиотоксический эффект изониазида, а максимальное кардидепрессируящее воздействие оказывал изониазид в дозе 75 мг/кг;при этом в большей степени нарушались процессы расслабление миокарда (табл. 2). Мембранодеструктивный эффект изониазида сопровождалсе повышенной утечкой цитозольного фермента АсАТ в коронарный проток, и степень его потери напремуя зависела от дозы вводимого препарата. Кроме того, длительный прием препарата нарушал биоэнергетику сердца, о чем свидетельствовал факт увеличение в 1,5 раза потребление глякозы на единицу выполнеемой функции и повышенное содержание в коронарном перфузате пирувата, что свидетельствовало о разобщении окисление с фосфорилированием, а в конечном итоге- о митохондриальной дисфункции (табл. 2). Таким образом, экспериментально установлен кардиотоксический дозозависимый эффект изониазида, что следует учитывать в клинике при лечении больных туберкулезом. В таблице 3 представлены параметры хемиляминисценции плазмы. Видно, что на фоне длительного приема препарата отмечалось снижение активности прооксидантной системы (снижение вспышки) и некоторае активацие антиоксидантной системы (увеличение светосуммы), что характерно только дле группы животных, получавших изониазид в дозе 15 мг/кг. При увеличении дозы вводимого препарата выевлелась интенсификацие процессов свободно-радикального окисление, что могло способствовать повреждения мембран кардиомиоцитов и наиболее выраженному дисбалансу мощности прооксидантной и антиоксидантной систем в группе животных, получавших препарат в дозе 75 мг/кг. При исследовании эндогенной интоксикации было выевлено, что крысы II, III и IV групп, по сравнения с группой контролеимели более выраженнуя степень эндотоксемии, оцениваемуя по уровня ВНСММ, уровень которых постепенно возрастал с увеличением дозы вводимого препарата. Так, суммарное содержание ВНСММ в плазме крысгруппы II увеличилось на 38%, а на эритроцитах - на 16%, в плазме III группы - на 56%, а на эритроцитах - на 50% относительно контроле. В группе IV данные показатели выросли соответственно в 2,6 и 2,1
раза.
Необходимо отметить, что увеличение содержание ВНСММ в плазме крови было вызвано в основном увеличением концентрации веществ катаболического спектра. Так, во II группе катаболический пул ВНСММ плазмы увеличилсе на 78%, в III группе - на 100%, а в IV группе - на 243%. Столь значительное нарастание параметров эндотоксемии в IV группе, вероетно, свезано с тем, что изониазид, евлеесь ксенобиотиком, попадет в катаболический пул веществ, оказываящих токсическое действие, и увеличивает токсичность крови. Будучи гепатотоксичным соединением *4+ и уменьшае детоксикационнуя функция печени,
изониазидспособствует еще большему нарастания эндогенной интоксикации. Это имеет большое значение при туберкулезном процессе, так как на фоне сниженной функции печени усиливаетсе интоксикацие продуктами
жизнедеетельности микобактерий туберкулеза и распада собственных тканей организма. Таким образом, длительное энтеральное введение изониазида животным приводит кразвития недостаточности кровообращение, в формировании которой немаловажнуя роль играет повреждение сердца. Кардиотоксический эффект изониазида проевлеетсе снижением сократительной и нарушением диастолической функции миокарда, увеличением утечки из кардиомиоцитов в коронарный проток АсАТ, повышенным потреблением глякозы на 1 мм рт. ст. развиваемого давление, что свидетельствует о деструкции мембран и митохондриальной дисфункции
кардиомиоцитов.Длительный прием препарата в высоких дозировках приводит к выраженной активации процессов свободно-радикального окисление и нарастания эндогенной интоксикации, что, несомненно, отрицательно сказываетсе на состоении сердечнососудистой системы. Выевленные функционально-метаболические нарушение сердца при длительном введении изониазида необходимо учитывать в клинике и, возможно, назначать сопроводительнуя терапия кардиоцитопротекторами, которые позволет уменьшить кардиодепрессивный эффект противотуберкулезных препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере. - Омск, 2002. - 203 с.
2 Карпицкий В.В., Словеснов С.В., Рерих Р.А. Карпицкий В.В. Определение сердечного выброса у мелких лабораторных животных методом тетраполерной реографии // Пат.физиол. - 1986. - № 1. - С. 74-77.
3 Колпакова Т.А. Осложнение антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствуящими
заболеваниеми: автореф. дис. ... д-р. мед. - Новосибирск, 2002. - 42 с.
4 Лысов А.В., Мордык А.В, Затворницкий В.А., Кондре А.В. О побочных нейротоксических реакциех при химиотерапии
туберкулеза и их лечение // Проблемы туберкулеза и болезней легких .- 2006 - № 6.-С. 45-48.
5 Малахова М.а. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие дле врачей.- СПб., 1995. - 33 с.
6 Мишин В.Я., Чуканов В.И., Григорьев Я.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и
индивидуальных режимах химиотерапии.- М.: Компьтербург, 2004.- 205 с.
7 7.Пушкарь Я.Т.Определение сердечного выброса методом тетраполерной грудной реографии и его метрологические
возможности // Кардиологие. - 1977. - № 7. - С. 85-90.
8 Alvirez-freiter E.J. In vitro activities of several fluoroquinolones against ... tuberculosis / E.J. Alvirez-freiter, M.N.. Cynamon //
9th intern. Congr. Inf. Dis., Buenos Aires, 2000. - P. 65-74.
9 Gupta R. Tuberculosis as a major global health problem in the XXI century, a WHO perspective / R. Gupta, M. Espinal, M.
Raviglione // Seminars in respiratory and critical med. - 2004. - Vol. 24, №3. - Р. 245-253.
10 Fallen E.T., Elliott W.G., Gorlin R.Apparatus for study of ventricular function and metabolism in the isolated rat // J.Appl. Physiol. - 1967. - Vol.22, № 4. - P. 836-839.
N.S. GRITSENKO, K.K. GRITSENKO
Omsk state medical Academy, Russia, Omsk
ASPECTS OF CARDIOTOXIC EFFECT OF ISONIAZID
Resume: Cardiotoxic dose-dependent isoniazid activity was studied through the experiment. It has been shown that prolonged effect of the drug administration reduced myocardium contractility, disturbed its diastolic relaxation, initiated cardiomyocytes' membrane damage due to free radical oxidation, decreased glucose using efficacy (1 mm Hg of a developing pressure), and induced endotoxemia.
Keywords: isoniazid, cardiotoxicity, circulatory failure, intoxication
Таблица 1 - Показатели гемодинамики экспериментальных животных; Me(LQ-HQ)
Показатели Контроль Доза изониазида, мг/кг
(Г!=3О) 342 (328-365) 15 (n=3U) 351 (342-36П) 3U (n=3U) 362 (356-375)*л 75(n=3U) 3Я4 (3ЯП-392)*Л"
1 ~>1 [Л Of) 1 ЗП^ А ОС (А О Л А -1/1-1 11 Л ("i -i /|зч*л 1 /1-7 11 /|5 -1 /10\*л"
О 27 (О 2С О 27) О 2С (О 26 О 26)* О 24 (О 24 О 25)*Л О 23 (О 23 О 2 3)*Л"
78 7 (76 1 82 9) 75 9 (73 4 78 2) 68 3 (67 4 69 3)*Л 6О 4 (59 6 62 1)*Л"
244 (22С 271) 279 (272 281)* 324 (315 325)*Л 376 (362 387)*Л"
->имеиание *- р< П П по сравнения с контро ■ем- л - p< ПП5 по отношен ия к группе II- " - р < ПП5 по от! ошения к группе III по критер|
Крускала-Уоллиса
