CC BY
0©Коллектив авторов УДК 616.857-092-084
DOI - https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_2_90
АСПЕКТЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ, ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РАЗРАБОТКИ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕЗА И ПОТЕНЦИРОВАНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО, ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ МИГРЕНИ
Кармирян А. А., Бобрик Ю. В., Бобрик Д. Ю.
Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С. И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», г. Симферополь, Россия
ASPECTS OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, ADVANCED DEVELOPMENTS IN THE STUDY OF PATHOGENESIS AND POTENTIATION OF PREVENTIVE, RESTORATIVE TREATMENT OF CHRONIC MIGRAINE
Karmiryan A. A., Bobrik Yu. V., Bobrik D. Yu.
Order of the Red Banner of Labour Medical Institute named after S.I. Georgievsky Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education «V.I. Vemadsky Crimean Federal University», Simferopol, Russia
РЕЗЮМЕ
В статье рассмотрены вопросы патогенеза и потенцирования профилактического, восстановительного лечения хронической мигрени. Представлены перспективные направления повышения эффективности реабилитации больных мигренью с применением физиотерапии, реализующей свои эффекты через системные условно-рефлекторные реакции, затрагивающие практически все уровни нейрогуморальной регуляции, обладающей плейотропным и мультимодальным влиянием на оксидантный гомеостаз и цитокиновый дисбаланс.
Ключевые слова. Хроническая мигрень, патогенез, профилактическое, восстановительное лечение. ABSTRACT
The article discusses the issues of pathogenesis and potentiation of preventive, restorative treatment of chronic migraine. There have been presented advanced directions for increasing the effectiveness of rehabilitation of migraine patients using physiotherapy, which realizes its effects through systemic conditioned reflex reactions affecting almost all the levels of neurohumoral regulation and has a pleiotropic and multimodal effect on oxidative homeostasis and cytokine imbalance. Key words. Chronic migraine, pathogenesis, preventive, restorative treatment.
Для цитирования: Кармирян А. А., Бобрик Ю. В., Бобрик Д. Ю. АСПЕКТЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ, ПЕРСПЕКТИВНЫЕ РАЗРАБОТКИ В ИЗУЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕЗА И ПОТЕНЦИРОВАНИЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО, ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ МИГРЕНИ. Курортная медицина. 2024; 2: 90-100 https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_2_90
For citation: Karmiryan A. A.,Bobrik Yu. V., Bobrik D. Y. ASPECTS OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, ADVANCED DEVELOPMENTS IN THE STUDY OF PATHOGENESIS AND POTENTIATION OF PREVENTIVE, RESTORATIVE TREATMENT OF CHRONIC MIGRAINE. Resort medicine. 2024; 2; 90-100 https://doi.org/10.24412/2304-0343-2024_2_90
В свете современных представлений, мигрень рассматривается как хроническое нейроваскулярное заболевание с генетической предрасположенностью и относится к первичной форме головной боли (ГБ), которая проявляется повторяющимися приступами пульсирующей односторонней ГБ продолжительностью от 4 до 72 часа, часто сопровождающаяся фото- и фонофобией, тошнотой и/или рвотой [1]. По совокупности данных, мигрень входит в 10 наиболее распространенных
90
неврологических заболеваний во всем мире [2] и выявляется, в среднем, в 14,0% случаев [3]. В России этим заболеванием страдает более 30 млн. человек или 20,8% взрослого населения [4]. По данным Global Burden of Disease Study (GBD 2019) [5] мигрень занимает второе место среди причин нетрудоспособности среди лиц обоих полов и всех возрастных категорий и первое среди женщин в возрасте до 50 лет. Особую значимость в данном аспекте представляет хроническая мигрень (ХМ) -тяжелая форма мигрени, характеризующаяся высокой частотой ГБ (> 15 дней в месяц, из которых 8 соответствует критериям мигрени), значительной интенсивностью и продолжительностью приступов [6]. По оценкам экспертов, этим заболеванием страдает 1-2% взрослого населения индустриальных стран [7], при этом в России этот показатель достигает 6,8% в репрезентативной выборке пациентов в возрасте 18 - 49 лет. [8]. Женщины страдают ХМ в 3 раза чаще чем мужчины, а пик заболеваемости приходится на возраст 40-49 лет [9]. При этом ежегодно трансформация эпизодической мигрени в ХМ регистрируется у 2,5% пациентов [10].
ХМ является наиболее распространенной формой хронической ежедневной ГБ, на долю которой приходится примерно 80% случаев, и относится к группе наиболее дезадаптирующих заболеваний [8]. ХМ, в частности связана с существенным снижением медианы качества жизни (КЖ) (38-45 баллов против 6-7 баллов при эпизодической мигрени по опроснику «Migraine Digraine Disability Assessment Questionnaire»), значительно более высоким уровнем нетрудоспособности (79-82% против 32-38%) [11], нарушений социального и повседневного функционирования (36,9% против 9,5% при эпизодической мигрени) [12], большей частотой коморбидных соматических и психических заболеваний, включая депрессию (30-80%) [13, 14], когнитивные дисфункции (44-56%) [15] и диссомнические расстройства (40-50%) [16]. Наряду с этим ХМ по сравнению с эпизодической мигренью связана с более высоким бременем на систему здравоохранения вследствие значительной обращаемости за медицинской помощью (3,4 раза за год против 1,1 раза при эпизодической мигрени) и экономическими потерями для общества. Так, по данным исследования государственные затраты в России на пациентов с ХМ достигают 62-88,8 млрд. рублей [17,18].
В настоящее время выделены две основные категории факторов, влияющих на хронизацию мигрени: немодифицируемые (женский пол, низкий социально-экономический статус) и модифицируемые. Среди последних фигурируют такие как, эмоциональный стресс, депрессия, ожирение, наличие болевого синдрома другой локализации, злоупотребление обезболивающими средствами и кофеином [19-21].
Кроме того, существенная роль в хронизации мигрени принадлежит некоторым особенностям течения самой мигрени, а именно, исходной частоте ГБ. Вполне показательны в этом плане результаты продольного когортного исследования «The American Migraine Prevalence and Prevention» (AMPP) [22], целью которого была оценка роли частоты ГБ в развитии ХМ у пациентов с эпизодической мигренью. Показано, что через 1 год наблюдения из 8219 пациентов с эпизодической мигренью у 209 (2,5%) развилась ХМ, при этом риск развития ХМ был экспоненциален частоте ГБ. Результаты более позднего продольного когортного исследования AMPP, выполненного Lipton R.B. et я1.в 2016 г., в котором приняли участие 28261 пациентов с эпизодической мигренью старше 18 лет, показали, что исходная частота ГБ 6,8 дней в месяц независимо связана с развитием ХМ в дальнейшем, в то время как при частоте ГБ >2,6 дней в месяц не отмечалось перехода в ХМ. Katsarava Z. et al. [23] в рамках проспективного годового исследования изучали риск развития ХМ в зависимости от исходной частоты ГБ у 532 пациентами с эпизодической мигренью. Было показано, что у 64 (14%) пациентов через год развилась ХМ. При этом авторы выявили, что отношение шансов (ОШ) развития ХМ составило 20,1 (95% доверительный интервал (ДИ): 5,7-71,5) при сравнении пациентов с «критической» частотой ГБ (от 10 до 14 дней в месяц) и «низкой» (от 0 до 4 дней в месяц) и ОШ развития ХМ составило 6,2 (95% ДИ: 1,7- 26,6) у пациентов с «промежуточной» (от 6 до 9 дней в месяц) против «низкой» частоты ГБ
При этом, одним из важнейших патофизиологических механизмов прогрессирования эпизодической мигрени в ХМ являются, по всей видимости, структурно-функциональные изменения ноницептивной системы, а именно, центральная сенситизация.
По определению Яхно Н.Н. и др. [24], центральная сенситизация представляет собой стойкое повышение активности ноницептивных нейронов в задних рогах спинного мозга (первая ступень афферентации боли, воспринимающая сигнал от периферического ноницептора) и других вышележащих структурах центральной нервной системы; при ее наличии утрачивается зависимость от периферических пусковых стимулов, что вызывает патологическое восприятие неалгологенных факторов развивается резистентность к терапии [25]. В итоге, дискретным эффектом центральной сенситизации, обуславливающей ряд временных (хронизация), пространственных (иррадиация) и пороговых (гипералгезия и аллодиния) реверсирований болевой чувствительности, является потенцирование входящего с периферии сигнала и облегчение его трансляции вышележащим структурам мозга[26].
В клиническом плане центральная сенситизация первого (сегментарного) уровня (точнее, повышение возбудимости конвергентных нейронов тригемено-цервикального комплекса, принимающих афферентные сигналы от внутренних и наружных тканей головы) проявляется в форме гипералгезии (усиление болевых ощущений) и тактильной и/или термической аллодинии (физиологический коррелят прогрессирования мигрени), сопряженной с дисфункциональной активностью центральных чувствительных нейронов тройничного нерва [27] экстракраниальных структур в зоне иннервации всех ветвей тройничного нерва, базово гомолатерально относительно болезненной стороны [28]. Формирование этой сенситизации происходит в течение часа после начала приступа ГБ, что подтверждается развитием соответствующих симптомов. В частности, пациенты начинают испытывать болезненные ощущения в процессе расчесывании волос либо при легком прикосновении к лобно-глазнично-височной зоне, то есть происходит смещение в перцепции стимулов - очевидная безболезненная интерференция ощущается как ноницептивная. Кроме того, развивается гиперчувствительность кожи лица к термическим стимулам. У некоторых пациентов отмечается распространение болевых ощущений на зону затылка и шеи, что объясняется конвергентностью тройничных нервов и шейных афферентов на нейронах тригемено-цервикального комплекса и непосредственной вовлеченностью большого затылочного нерва в иннервацию твердой мозговой оболочки. Особого внимания заслуживает тот факт, что по мере прогрессирования центральной сенситизации наблюдается утяжеление болевых ощущений, а аллодиния может охватывать контрлатеральные зоны головы, что опосредовано наличием анатомических конвергенций между клетками тройничных ядер правой и левой стороны и начинающимся повышением возбудимости таламических нейронов третьего порядка [28].
Прямые указания на то, что центральная сенситизация является базисом для формирования описанных выше клинических особенностей ХМ были получены в экспериментах на мышах с индуцированной центральной сенситизацией сегментарного уровня посредством аппликации на поверхность твердой мозговой оболочки «воспалительного супа» - смеси брадикинина, гистамина, серотонина и простагландина Е2 в различных соотношениях при рН 5,5. Аппликация «супа» на твердую мозговую оболочку индуцировала постепенное расширение не только дуральных, но и кожных рецепторных полей конвергентных нейронов тригемено-цервикального комплекса. Наряду с этим ответ животных на безвредный стимул (поглаживание кожи морды) оказывался в такой же степени интенсивным, как и реакция на болевой стимул (щипок) до ирригации «супом», что указывает на развитие тактильной аллодинии. Исходя из того факта, что иннервирующие кожу афферентные волокна в отличие от ноницепторов тригемено-цервикального комплекса не подвержены воздействию «супа», не вызывает сомнения, что кожная гиперчувствительность является следствием изменения центральных нейронов тройничного комплекса. Помимо этого, нанесение лидокаина на тригемено-цервикальный комплекс спустя 1-2 часа после аппликации «воспалительного супа» сопровождалось
абсолютным подавлением ответов нейронов на механическое и эликтрическое дуральное стимулирование и некоторым редуцированием их фоновой активности, однако не повлияло на изменение реакций на тактильное и термическое раздражение кожных рецепторных полей. Эти данные позволили авторам заключить, что стойкость повышенной возбудимости центральных нейронов не сопряжена с периферческой афферентацией, а опосредуется рядом внутренних механизмов. К наиболее вероятным из них относятся такие, как: интенсификация синаптической передачи, даун-и/или апрегуляция рецепторов медиаторов тормозного и/или возбуждающего типа, реверсирование структурно-функциональных свойств и распределения потенциал-зависимых ионных каналов мембраны нейронов второго порядка [36]. Известно, что концепция центральной сенситизации подразумевает реверсирование не только нейронов ядер тройничного комплекса, но и клеток ряда супрасегментарных структур, которые являются высшими коммутационными и модулирующими ступенями в трансляции ноницептивного потока и вовлечены в реализацию сенсорных, аффективных, эндокринных и автономных функций. Сенситизация нейронов таламических и гипоталамических ядер, лимбических образований и ретикулярной формации в клиническом аспекте проявляется распространением области экстракраниальной аллодинии (контрлатерально относительно стороны ГБ и за пределы локуса ГБ с охватыванием зоны верхнего плечевого пояса). Вместе с тем могут возникать вегетативные симптомы (тошнота, рвота, изменения артериального давления), гиперстезия (фото-, фоно- и осмофобия), метаболические и психоэмоциональные нарушения. Эти данные подтверждаются результатами исследования на экспериментальной модели, выполненного Zhang S. et al.: аппликация горчичного масла на пульпу зуба контрлатеральной верхней челюсти крысы сопровождалась формированием сенситизации нейронов вентрального заднемедиального и заднего ядра таламуса со всеми типическими признаками (возрастание фоновой активности, эскалация рецептивных полей и понижение порогов возбудимости). Реверсирования нейрональной пластичности, специфичные для сенситизации сегментарного уровня, зафиксированы также в миндалевидном комплексе, передней поясной извилине и префронтальной коре, что, по мнению исследователей, может являться морфофункциональным субстратом для развития психоэмоциональных расстройств и когнитивных дисфункций при ХМ [27, 28].
Наконец, одной из возможных причин формирования центральной сенситизации при ХМ может являться дисфункция субкортикальных систем (околоводопроводное серое вещество, ростральная вентро-медиальная область продолговатого мозга, гипоталамус, парабрахиальный комплекс, дорсальное ядро шва, голубое пятно и участки коры), модулирующих активность нейронов тройничных и вентробазальных таламических ядер. Так, нейроны околоводопроводного серого вещества, ростральной вентро-медиальной области продолговатого мозга и ядра заднего гипоталамуса (считаются «стволовым генератором мигрени») передают возбуждающие и тормозные аксональные проекции в тригемено-цервикальный комплекс и вентральное заднемедиальное ядро таламуса и могут, в свою очередь, как поддерживать, так и блокировать проведение болевого импульса. Становится очевидным, что любое реверсирование баланса этих эффектов приводит к нарушению регуляции, результатом чего может быть неадекватная интенсификация сенсорного сигнала либо неадекватное ингибирование ноницептивной афферентациии и в конечном итоге - формирование центральной сенситизации, при этом, вероятно, без инициирующей вовлеченности периферического звена тригемено-васкулярной системы. Важность вовлеченности стволовых структур в формировании центральной сенситизации подтверждается данными экспериментального исследования. Так, показано, что менингеальная аппликация «воспалительного супа» сопровождается снижением порогов тактильной чувствительности кожи морды крысы в поведенческих тестах и приводит к стойкому повышению спайковой активности ON-клеток ростральной вентро-медиальной области продолговатого мозга, облегчающих передачу болевого стимула на сегментарном уровне. Вместе с тем введение бупивакаина в вентро-медиальную область продолговатого мозга сопровождалось нивелированием симптомов кожной аллодинии.
В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании патофизиологии ХМ, в том числе на молекулярном уровне. Научные данные последних лет убедительно доказывают, что с молекулярной точки зрения критическая роль в этом процессе принадлежит системному оксидантному стрессу и цитокиновому дисбалансу, что можно объяснить их фундаментальной ролью в формировании центральной сенситизации - ключевого патофизиологического механизма развития, поддержания и прогрессирования ХМ [29, 30].
В настоящее время имеются экспериментальные и клинические работы, подтверждающие тесную сопряженность между ХМ и оксидантным стрессом, определяемым как статус, при котором спорадически или хронически стабильно повышенный уровень молекул активных форм кислорода (АФК), нарушая функционирование клеточных метаболических и сигнальных путей, приводит к окислительным модификациям макромолекул организма, которые при недостаточной скорости их инактивации вследствие дефицита или истощения активности антиоксидантныой системы могут привести к гибели клеток в результате некроза или апоптоза. Непосредственная роль оксидантного стресса в патофизиологии ХМ подтверждается эффективностью антиоксидантных средств. В настоящее время достигнут определенный успех в понимании механизмов, через которые оксидантный стресс способен вызывать структурно-функциональные изменения ноницептивной системы, а именно, центральную сенситизацию с последующим поддержанием ГБ. Определено, что чрезмерная генерация АФК, активируя полимодальные каналы временного рецепторного потенциала подсемейства ваниллоидов 1 (ТИРУ1), высоко экспрессируемые первичными афферентными нейронами спинальных, тройничных ганглий и задних корешков спинного мозга, инициирует длительное повышение пресинаптического уровня ионов кальция (Са2+), что индуцирует высвобождение глутамата из синаптических везикул и повышение его концентрации в синаптической щели. Вследствие влияния глиальных медиаторов на постсинаптическую терминаль происходит ингибирование калиевых каналов (Ку4.2) и активирование рецепторов глутамата ^метил-О-аспартата (NMDAR) в задних рогах спинного мозга, что является одним из основных механизмов формирования центральной сенситизации. Кроме того, под влиянием оксидантного стресса активируются каналы временного рецепторного потенциала анкирина 1 (ТКРА1), локализованные в сенсорных терминалиях тройничного нерва, в результате чего происходит стимуляция периваскулярных нейронов, из которых высвобождается кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP) - краеугольный медиатор, реализующий передачу болевых импульсов и напрямую участвующий в патофизиологии ХМ. Высвобождение CGRP вызывает расширение и повышение проницаемости сосудов мозговых оболочек, пропотевание белков и дегрануляцию менингеальных мастоцитов с экспрессей акцессорного количества провоспалительных молекул и в конечном итоге - приводит, с одной стороны, к пролонгации сенситизации первичных сенсорных нейронов, а с другой - к развитию сенситизации сенсорных нейронов второго порядка. По сути, это - ключевые механизмы поддержания периферической и формирования центральной сенситизации [31, 32].
Таким образом, имеющиеся данные неоспоримо убеждают что ключевым патофизиологическим звеном развития ХМ является формирование центральной сенситизации, при этом критическая роль в этом процессе принадлежит системному оксидантному стрессуи цитокин овому дисбалансу.
Приоритетной стратегией оказания помощи пациентам с ХМ, способной положительно влиять на течение заболевания и прогноз, признано профилактическое лечение с использованием фармакотерапии. Применяются различные классы пероральных препаратов, включая бета-блокаторы, противоэпилептические средства, трициклические антидепрессанты, антагонисты флунаризина и рецепторов ангиотензина II. Альтернативная терапия включает онаботулотоксин типа А и блокаду большого затылочного нерва. Более того, Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США с 2010 по 2020 гг. одобрено 5 новых молекул (включая 4 новых класса препаратов - моноклональные антитела к СОИР и его рецептору) для профилактического
лечения ХМ. К сожалению, это не привело к значительному улучшению контроля ГБ у большинства пациентов на протяжении последнего десятилетия. На сегодня очевидно, что, несмотря на расширение терапевтических возможностей фармакологического профилактического лечения пациентов с ХМ, в реальной клинической практике его эффективность остается на уровне 36 - 57,5%, что, главным образом, обусловлено неудовлетворительной приверженностью терапии. Так, в исследовании Штте1е Б. е! а1. показано, что уровень приверженности к назначенному профилактическому лечению у пациентов с ХМ крайне низкий и составляет 20,4 %. Кроме того, крупный ретроспективный анализ по изучению приверженности к профилактическому лечению при ХМ, включавший 8688 пациентов, показал, что 26-29% пациентов, начав лечение, спустя 6 месяцев прекращают его и лишь 17-20% остаются приверженными лечению в течение 12 месяцев после старта. В основе низкой приверженности к профилактическому лечению лежит множество факторов, тем не менее ключевые из них ассоциированы с наличием побочных эффектов, неоптимальной эффективностью и доступностью/стоимостью препарата. В связи с этим становится очевидным, что поиск и внедрение в клиническую практику новых стратегий, способствующих повышению приверженности к профилактическому лечению, является актуальным. В частности, одной из наиболее эффективных интервенций с доказанной эффективностью по улучшению приверженности профилактическому лечению у пациентов с ХМ признано применение мультидисциплинарного подхода, сочетающего комбинацию фармакологических и нефармакологических методов, что способствует, помимо указанного, повышению эффективности и переносимости лечения, а также снижает бремя болезни (уровень инвалидности вследствие ГБ), риски развития лекарственно-индуцированной головной боли (ЛИГБ), нежелательных побочных эффектов фармакотерапии [1, 33]. Перспективным направлением в этом аспекте считается применение немедикаментозных средств, физиотерапии, реализующей свои эффекты через системные условно-рефлекторные реакции, затрагивающие практически все уровни нейрогуморальной регуляции [1, 28, 34].
Широко применяется нейропсихологическая реабилитация с помощью биологической обратной связи (БОС) по показателю частоты пульса и электромиографии мышц скальпа и шеи с целью обучения психологическому и мышечному расслаблению (уровень убедительности рекомендаций -А). При этом БОС рекомендуеться в качестве эффективного немедикаментозного лечения пациентов с ХМ для долгосрочной профилактики приступов ГБ. БОС в сочетании с домашними релаксационными тренировками более эффективны, чем без них [1, 34].
Успешно для лечения пациентов с ХМ используется рефлексотерапия (акупунктура) как дополнительный метод профилактического лечения и реабилитации (уровень убедительности рекомендаций - В) [1, 35].
Целесообразно применение у больных мигренью с выраженной дисфункцией перикраниальных мышц (мышечно-тоническим синдромом) постизометрической релаксации с целью достижения мышечного расслабления (уровень убедительности рекомендаций - А) [1, 35].
Пациентам с ХМ рекомендуется лечебная физкультура для повышения эффективности профилактической терапии и реабилитации (уровень убедительности рекомендаций - В). При этом больным с ХМ показаны упражнения с легкой интенсивностью (общефизические, на укрепление мышц шеи, координацию, растяжку, коррекцию осанки, дыхательные упражнения), тренировки на выносливость, например, на беговой дорожке, велоэргометре; скандинавская ходьба; релаксационные и функциональные тренировки. Количество тренировок: максимум 3-4 раза в неделю; продолжительность сеанса: от 20 до 60 минут [1, 34]
Для профилактического лечения и реабилитации пациентов с ХМ используется неинвазивная высокочастотная ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Терапевтический эффект высокочастотной ритмической ТМС при ГБ связывают с нейромодулирующим влиянием на кортикальную гипервозбудимость - один из базовых патофизиологических механизмов мигрени (уровень убедительности рекомендаций - В [1, 35].
Применяется для лечения рефрактерной ХМ (устойчивой к адекватной профилактической терапии) применение инвазивной нейростимуляции (НС) большого затылочного нерва (уровень убедительности рекомендаций - А). Эффективность НС при ХМ/рефрактерной ХМ связана с действием на тригемино-цервикальный комплекс и опосредованным ингибированием патологической активности болевых структур мозга. Показано, что благодаря НС уменьшается частота и тяжесть приступов мигрени, снижается число потребляемых медикаментов, улучшается качество жизни пациентов. Направление пациентов на инвазивную НС должно осуществляться совместно специалистом по диагностике и лечению головной боли и нейрохирургом [1, 35].
В дополнение к перечисленным нелекарственным методам профилактической терапии и реабилитации больных ХМ могут быть рекомендованы общеукрепляющие и водные процедуры, массаж воротниковой зоны, санаторно-курортное лечение [1, 35, 36, 37].
Учитывая ключевые патофизиологические механизмы ХМ, наиболее целесообразно, с нашей точки зрения, применение физиотерапевтических методов с системным плейотропным и мультимодальным влиянием на оксидантный гомеостаз и цитокиновый дисбаланс. В связи с этим наше внимание привлекла системная озонотерапия, обладающая мощной антиоксидантной и противовоспалительной активностью. Системная озонотерапия представляет собой современный метод физиотерапевтического воздействия, к несомненным достоинствам которой относятся отсутствие побочных и токсических эффектов; простота метода и низкая стоимость; возможность интегрирования в фармакологическое лечение; способность потенцировать эффекты лекарственных препаратов, значительно снижая их дозировку и частоту нежелательных явлений; повышение приверженности пациентов к терапии; высокая экономичность (стандартные затраты на лечение снижаются на 25% [38].
Известно, что молекулярный озон (О3) является одним из наиболее мощных окислителей в природе, который обладая способностью реагировать практически со всеми органическими субстанциями, вызывает их окисление, а при высоких концентрациях - их разрушение (озонолиз). В многочисленных исследованиях Bocci V. et al. было продемонстрировано, что в основе молекулярных механизмов воздействия О3 лежит его способность в жидкостях и тканях человека стремительно реагировать с водой и полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), входящих в структуру фосфолипидов клеточных мембран. Результатом этих биохимических реакций является образование промежуточных перекисных соединений - пероксида водорода и карбонильных соединений, а именно, 4-гидрокси-транс-2-ноненаля и 4-гидрокси-2-гексеналя, которые и опосредуют биологические и лечебные эффекты О3. При этом в качестве основной мишени биологического воздействия О3 на клетку выступают плазматические мембраны. С целью получения медицинского озона (кислородно-озоновой газовой смеси) используется автоматизированной установки для получения озонированных растворов с заранее заданной концентрацией УОТА-60-01 «Медозон». Согласно текущим рекомендациям оптимальная концентрация озона (не превышающая потенциал антиоксидантных систем организма и оказывающая мощные метаболические эффекты) для системного применения не должна превышать 10-40 мкг/мл [38, 39].
Антиоксидантный эффект системной озонотерапии объясняется несколькими механизмами: 1) усилением транскрипционной активности ядерного фактора, связанного с эритроидом 2 фактором 2 (Nrf2, является ключевым активатором транскрипции генов антиоксидантного ответа), что приводит к стимуляции экспрессии генов, участвующих в клеточной реакции на стресс, а также множества антиоксидантных ферментов, включая SOD и GPx; 2) подавлением ПОЛ и снижением накопления их конечных продуктов в мембране клетки вследствие активации АМФ-активируемой протеинкиназы/белка-мишени рапамицина млекопитающих; 3) стимуляцией пентозофосфатного пути, что ведет к увеличению синтеза никотинамиддинуклеотидфосфата и активации глутатионовой системы, формирующих внутриклеточную антиоксидантную протекцию; 4) возможностью за счет подавления избыточной генерации АФК ингибировать активность МАР-киназного сигнального
каскада; 5) подавлением чрезмерной продукции оксида азота за счет ингибирования активности синтазы оксида азота (iNOS), что способствует восстановлению процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях и стимулирует энергетический обмен мозга [39].
В свою очередь, противовоспалительные эффекты системной озонотерапии реализуется через: 1) блокирование транскрипционной активности внутриклеточного сигнального пути NF-kB, вследствие чего подавляется экспрессия генов провоспалительных цитокинов, включая IL-ф, IL-6, TNF-a и фермент COX-2; 2) усиление транскрипционной активности Nrf2, что ингибирует рекрутирование и размещение РНК-полимеразы в месте начала транскрипции провоспалительных цитокинов IL-ip и IL-6; 3) разрушение и блокирование действия молекул, участвующих в развитии и поддержании воспалительных реакций: арахидоновой кислоты; простагландинов и брадикинина; 4) снижение экскреции цитозольного белка криопирина (NLRP3) и ингибирование развития воспаления
[40].
Принципиальным представляется антиноницептивный эффект озонотерапии, значимыми механизмами реализации которого являются: 1) снижение оксидантного стресса и воспалительного ответа; 2) активация антиноницептивной системы за счет стимуляции секреции серотонина и эндогенных опиоидов; 3) повышение порога возбудимости мембран болевых рецепторов за счет разрушения молекул альгопептидов [40, 41 ].
Кроме того, помимо вышеуказанных эффектов, системная озонотерапия обусловливая антихеликобактерное, антигипоксическое и противовоспалительное действие, а также улучшение микроциркуляции и стимуляцию процессов регенерации слизистой оболочки желудка, оказывает гастропротекторный эффект и снижает вероятность развития гастроэнтерологических осложнений. Это важно, так как имеются доказательства того, что у 38,5% пациентов с ХМ на фоне фармакологического профилактического лечения ХМ регистрируются гастроэнтерологические осложнения, которые тесно ассоциированы с ухудшением приверженности терапии [42].
Участие авторов: дизайн исследования, сбор материалов - А. А. Кармирян; концепция - Ю. В. Бобрик; написание текста - А. А. Кармирян, Ю. В. Бобрик; методологическая поддержка, анализ полученных данных, редактирование - Ю. В. Бобрик, , Д. Ю. Бобрик,
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict interest. The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА
1. Азимова Ю. Э., Амелин А. В., Алферова В. В., Артеменко А. Р., Ахмадеева Л. Р., Головачева В. А., Данилов А. Б., Екушева Е. В., Исагулян Э. Д., Корешкина М. И., Курушина О. В., Латышева Н. В., Лебедева Е. Р., Наприенко М. В., Осипова В. В., Павлов Н. А., Парфенов В. А., Рачин А. П., Сергеев А. В., Скоробогатых К. В., Табеева Г. Р., Филатова Е. Г. Клинические рекомендации «Мигрень». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022; 122(1-3): 4-36.
2. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a system- atic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017; 16: 877-897.
3. Stovner L J, Hagen K, Linde M. [et al.] The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates. J Headache Pain. 2022; 23(1): 34.
4. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A. [et al.] The prevalence of primary headache disorders in Russia: A countrywide survey. Cephalalgia. 2012; 32(5): 373-381.
5. Steiner T J, Stovner L J, Jensen R, Uluduz D, Katsarava Z. Migraine remains second among the world's causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain. 2020; 21: 137.
6. Classification committee of the international headache society. The international classification of headache disorders. Cephalalgia. 2018; 38: 1-211.
7. Burch R C, Buse D C, Lipton R B. Migraine: Epidemiology, Burden, and Comorbidity. Neurol Clin. 2019; 37(4): 631 -649.
8. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A, Chernysh M, Osipova V, Tabeeva G, Yakhno N, Steiner T J; Lifting the Burden. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey. Cephalalgia. 2012; 32(5): 373-81.
9. Buse D C, Manack A N, Fanning K M. [et al. ]Chronic migraine prevalence, disability, and sociodemographic factors: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache. 2012; 52(10): 1456-70.
10. Buse D, Silberstein S, Manack A. [et al.] Psychiatric comorbidities of episodic and chronic migraine. J Neurol. 2013; 260(8): 1960-1969.
11. Senthil C, Gunasekaran N. Clinical profile of patients with chronic headache in a tertiary care hospital. Int J Adv Med. 2016; 3(3); 721-726.
12. Lipton R B, Manack Adams A, Buse D C. [et al.] A comparison of the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study and American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) Study: demographics and headache-related disability. Headache. 2016; 56(8); 1280-1289.
13. Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Comorbidity of migraine and depression: Investigating potential etiology and prognosis. Neurology. 2003; 60; 1308-1312.
14. Lucchesi C, Baldacci F, Cafalli M et al. P041. Analysis of body mass index, psychiatric comorbidity, sleep-wake pattern and occurrence of fatigue in episodic and chronic migraine patients. J Headache Pain. 2015; 16(1): A188.
15. McLean G, Mercer SW. Chronic migraine, comorbidity, and socioeconomic deprivation: cross-sectional analysis of a large nationally representative primary care database. J Comorb. 2017; 7(1): 89-95.
16. Латышева Н.В., Филатова Е.Г., Осипова Д.В. Нарушения памяти и внимания у пациентов с хронической мигренью. Нервно-мышечные болезни 2018;8(2):10-6
17. Евдокимова Е. М., Табеева Г. Р. Инсомния у пациентов с мигренью. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2019; 2:22-29.
18. Blumenfeld A, Varon S, Wilcox T, et al. Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: Results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia. 2010; 31(3): 301-315.
19. Ashina S, Bendtsen L, Lyngberg AC, et al. Prevalence of neck pain in migraine and tension-type headache: A population study. Cephalalgia. 2015; 35: 211-219.
20. Bigal M E, Lipton R B. Modifiable risk factors for migraine progression. Headache. 2006; 46(9): 1334-1343.
21. Vachon-Presseau E, Tetreault P, Petre B. [et al.] Corticolimbic anatomical characteristics predetermine risk for chronic pain. Brain. 2016; 139(7): 1958-1970
22. Bigal M E, Serrano D, Buse D. [et al.] Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: A longitudinal population-based study. Headache. 2008; 48: 1157-1168.
23. Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T. [et al.] Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology. 2004; 62: 788-790.
24. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты. Вестник РАМН. 2012; 9: 54-58.
25. Filatova E, Latysheva N, Kurenkov A. Evidence of persistent central sensitization in chronic headaches: a multi-method study. The Journal of Headache and Pain. 2008; 9(5): 295-300.
26. Соколов А. Ю. Роль сенситизации в механизмах формирования мигрени. Медицинский академический журнал. 2011; 11(2): 3-14.
27. Burstein R, Zhang X, Levy D, et al. Selective inhibition of meningeal nociceptors by botulinum neurotoxin type A: Therapeutic implications for migraine and other pains. Cephalalgia. 2014; 34: 853-869.
28. Silberstein S. D. Chronic migraine headache prevention with noninvasive vagus nerve stimulation: The EVENT study. S.D. Silberstein [et al.] Neurology. 2016; 87(5): 529-538.
29. Talaie A, Jafary H, Faraji F, Malekirad A A. The Serum Oxidative Stress Biomarkers and Selenium Levels in a Group of Migraine Patients Compared with Healthy Controls: a Case-Control Study. Biol Trace Elem Res. 2022; 200(10): 4250-4255.
30. Musubire A K , Cheema S, Ray J C, Hutton E J, Matharu M. Cytokines in primary headache disorders: a systematic review and meta-analysis. J Headache Pain. 2023; 24(1): 36.
31. Wang X L, Cui L W, Liu Z, Gao Y M, Wang S, Li H, Liu H X, Yu L J. Effects of TRPA1 activation and inhibition on TRPA1 and CGRP expression in dorsal root ganglion neurons. Neural Regen Res. 2019; 14(1): 140-148.
32. Дубенко О. Е. Кальцитонин-ген-связанный пептид при мигрени: патогенетический фактор и терапевтическая мишень (обзор). Международный неврологический журнал. 2018; 2 (96), 38-44.
33. Zobdeh F, Ben Kraiem A, Attwood MM, Chubarev VN, Tarasov VV, Schioth HB, Mwinyi J. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021; 178(23): 4588-4607. doi: 10.1111/bph.15657.
34. Carvalho G F, Schwarz A, Szikszay T M, Adamczyk W M, Bevilaqua-Grossi D, Luedtke K. Physical therapy and migraine: musculoskeletal and balance dysfunctions and their relevance for clinical practice. Braz J Phys Ther. 2020; 24(4): 306-317. doi: 10.1016/j.bjpt.2019.11.001.
35. Juchniewicz H, Lubkowska A. Oxygen-Ozone (O2-O3) Therapy in Peripheral Arterial Disease (PAD): A Review Study. Ther Clin Risk Manag. 2020; 16: 579-594.
36. Реабилитация в травматологии и ортопедии : руководство / В. А. Епифанов, А. В. Епифанов, М. С. Петрова [и др.]. 3-е издание, переработанное и дополненное. Москва: "ГЭОТАР-Медиа", 2021; 560 с. ISBN 978-5-9704-6164-8. EDN YUNBYV.
37. Спортивная медицина / А. В. Епифанов, В. А. Епифанов, Э. И. Аухадеев [и др.]. 2-е издание, дополненное. Москва : "ГЭОТАР-Медиа", 2019; 536 с. ISBN 978-5-9704-4844-1. EDN AHWMHB.
38. Густов А. В., Конторщикова К. Н., Потехина Ю. П. Озонотерапия в неврологии: монография. 3-е изд., доп. и перераб. Нижний Новгород: Изд-во НижГМА, 2012; 190 с.
39. Galie M, Covi V, Tabaracci G, Malatesta M. The Role of Nrf2 in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 4009.
40. De Sire A, Agostini F, Lippi L, Mangone M, Marchese S, Cisari C, Bernetti A, Invernizzi M. Oxygen-Ozone Therapy in the Rehabilitation Field: State of the Art on Mechanisms of Action, Safety and Effectiveness in Patients with Musculoskeletal Disorders. Biomolecules. 2021; 11(3): 356.
41. Apuzzo D, Ferrazza P (2016) Case Reports 0n Patients with Migraine Responding to Ozone Therapy. J Pain Relief 5:252.
42. Порядин Г В, Захватов А Н, Тарасова Т В, Хайдар Д А, Тимошкин В О. Цитокиновый статус при посттравматическом синовите на фоне системного и внутрисуставного применения НПВС и озона. Медицинская иммунология. 2020; 22(4): 693-
REFERE^ES
1. Azimova YU E, Amelin A V, Alferova V V, Artemenko A R, Ahmadeeva L R, Golovacheva V A, Danilov A B, Ekusheva E V, Isagulyan E D, Koreshkina M I, Kurushina O V, Latysheva N V, Lebedeva E R, Naprienko M V, Osipova V V, Pavlov N A, Parfenov V A, Rachin A P, Sergeev A V, Skorobogatyh K V, Tabeeva G R., Filatova E G. Clinical guidelines "Migraine". ZHurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2022; 122(1 3): 4-36. [in Russian]
2. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a system- atic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017; 16: 877-897.
3. Stovner L J, Hagen K, Linde M. [et al.] The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates. J Headache Pain. 2022; 23(1): 34.
4. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A. [et al.] The prevalence of primary headache disorders in Russia: A countrywide survey. Cephalalgia. 2012; 32(5): 373-381.
5. Steiner T J, Stovner L J, Jensen R, Uluduz D, Katsarava Z. Migraine remains second among the world's causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain. 2020; 21: 137.
6. Classification committee of the international headache society. The international classification of headache disorders. Cephalalgia. 2018; 38: 1-211.
7. Burch R C, Buse D C, Lipton R B. Migraine: Epidemiology, Burden, and Comorbidity. Neurol Clin. 2019; 37(4): 631-649.
8. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A, Chernysh M, Osipova V, Tabeeva G, Yakhno N, Steiner T J; Lifting the Burden. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey. Cephalalgia. 2012; 32(5): 373-81.
9. Buse D C, Manack A N, Fanning K M. [et al. ]Chronic migraine prevalence, disability, and sociodemographic factors: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache. 2012; 52(10): 1456-70.
10. Buse D, Silberstein S, Manack A. [et al.] Psychiatric comorbidities of episodic and chronic migraine. J Neurol. 2013; 260(8): 1960-1969.
11. Senthil C, Gunasekaran N. Clinical profile of patients with chronic headache in a tertiary care hospital. Int J Adv Med. 2016; 3(3); 721-726.
12. Lipton R B, Manack Adams A, Buse D C. [et al.] A comparison of the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study and American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) Study: demographics and headache-related disability. Headache. 2016; 56(8); 1280-1289.
13. Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Comorbidity of migraine and depression: Investigating potential etiology and prognosis. Neurology. 2003; 60; 1308-1312.
14. Lucchesi C, Baldacci F, Cafalli M et al. P041. Analysis of body mass index, psychiatric comorbidity, sleep-wake pattern and occurrence of fatigue in episodic and chronic migraine patients. J Headache Pain. 2015; 16(1): A188.
15. McLean G, Mercer SW. Chronic migraine, comorbidity, and socioeconomic deprivation: cross-sectional analysis of a large nationally representative primary care database. J Comorb. 2017; 7(1): 89-95.
16. Latysheva N V, Filatova E G, Osipova D V. Impaired memory and attention in patients with chronic migraine. Nervno-myshechnye bolezni. 2018; 8(2): 10-16. [in Russian]
17. Evdokimova E M, Tabeeva G R. Insomnia in patients with migraine. Nevrologiya, neiropsihiatriya, psihosomatika, 2019; 2:2229. [in Russian]
18. Blumenfeld A, Varon S, Wilcox T, et al. Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: Results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia. 2010; 31(3): 301-315.
19. Ashina S, Bendtsen L, Lyngberg AC, et al. Prevalence of neck pain in migraine and tension-type headache: A population study. Cephalalgia. 2015; 35: 211-219.
20. Bigal M E, Lipton R B. Modifiable risk factors for migraine progression. Headache. 2006; 46(9): 1334-1343.
21. Vachon-Presseau E, Tetreault P, Petre B. [et al.] Corticolimbic anatomical characteristics predetermine risk for chronic pain. Brain. 2016; 139(7): 1958-1970
22. Bigal M E, Serrano D, Buse D. [et al.] Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: A longitudinal population-based study. Headache. 2008; 48: 1157-1168.
23. Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T. [et al.] Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology. 2004; 62: 788-790.
24. YAhno N N, Kukushkin M L. Chronic pain: medical, biological and socio-economic aspects. Vestnik RAMN. 2012; 9: 54-58. [in Russian]
25. Filatova E, Latysheva N, Kurenkov A. Evidence of persistent central sensitization in chronic headaches: a multi-method study. The Journal of Headache and Pain. 2008; 9(5): 295-300.
26. Sokolov A. YU. The role of sensitization in the mechanisms of migraine formation. Medicinskii akademicheskii zhurnal. 2011; 11(2): 3-14. [in Russian]
27. Burstein R, Zhang X, Levy D, et al. Selective inhibition of meningeal nociceptors by botulinum neurotoxin type A: Therapeutic implications for migraine and other pains. Cephalalgia. 2014; 34: 853-869.
28. Silberstein S. D. Chronic migraine headache prevention with noninvasive vagus nerve stimulation: The EVENT study. S.D. Silberstein [et al.] Neurology. 2016; 87(5): 529-538.
29. Talaie A, Jafary H, Faraji F, Malekirad A A. The Serum Oxidative Stress Biomarkers and Selenium Levels in a Group of Migraine Patients Compared with Healthy Controls: a Case-Control Study. Biol Trace Elem Res. 2022; 200(10): 4250-4255.
30. Musubire A K , Cheema S, Ray J C, Hutton E J, Matharu M. Cytokines in primary headache disorders: a systematic review and meta-analysis. J Headache Pain. 2023; 24(1): 36.
31. Wang X L, Cui L W, Liu Z, Gao Y M, Wang S, Li H, Liu H X, Yu L J. Effects of TRPA1 activation and inhibition on TRPA1 and CGRP expression in dorsal root ganglion neurons. Neural Regen Res. 2019; 14(1): 140-148.
32. Dubenko O E. Calcitonin gene-related peptide in migraine: pathogenetic factor and therapeutic target (review). Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal. 2018; 2 (96), 38-44. [in Russian]
33. Zobdeh F, Ben Kraiem A, Attwood MM, Chubarev VN, Tarasov VV, Schioth HB, Mwinyi J. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021; 178(23): 4588-4607. doi: 10.1111/bph.15657.
34. Carvalho G F, Schwarz A, Szikszay T M, Adamczyk W M, Bevilaqua-Grossi D, Luedtke K. Physical therapy and migraine: musculoskeletal and balance dysfunctions and their relevance for clinical practice. Braz J Phys Ther. 2020; 24(4): 306-317. doi: 10.1016/j.bjpt.2019.11.001.
35. Juchniewicz H, Lubkowska A. Oxygen-Ozone (O2-O3) Therapy in Peripheral Arterial Disease (PAD): A Review Study. Ther Clin Risk Manag. 2020; 16: 579-594.
36. Epifanov V A, Epifanov A V, Petrova M S. [et al.]. Reabilitaciya v travmatologii i ortopedii: rukovodstvo. 3-e izdanie, pererabotannoe i dopolnennoe. M.: «GEOTAR-Media», 2021. [in Russian]
37. Epifanov A V, Epifanov V A, Auhadeev E I. [et al.]. Sportivnaya medicina. 2-e izdanie, dopolnennoe. M.: Obshchestvo s ogranichennoj otvetstvennost'yu Izdatel'skaya grappa «GEOTAR-Media», 2019. [in Russian]
38. Gustov A V, Kontorshchikova K N, Potekhina YU P. Ozonoterapiya v nevrologii: monografiya. 3-e izd., dop. i pererab. Nizhnij Novgorod: Izd-vo NizhGMA, 2012. [in Russian]
39. Galie M, Covi V, Tabaracci G, Malatesta M. The Role of Nrf2 in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 4009.
40. De Sire A, Agostini F, Lippi L, Mangone M, Marchese S, Cisari C, Bernetti A, Invernizzi M. Oxygen-Ozone Therapy in the Rehabilitation Field: State of the Art on Mechanisms of Action, Safety and Effectiveness in Patients with Musculoskeletal Disorders. Biomolecules. 2021; 11(3): 356.
41. Apuzzo D, Ferrazza P (2016) Case Reports 0n Patients with Migraine Responding to Ozone Therapy. J Pain Relief 5: 252.
42. Poryadin G V, Zahvatov A N, Tarasova T V, Hajdar D A, Timoshkin V O. Cytokine status in post-traumatic synovitis against the background of systemic and intra-articular use of NSAIDs and ozone. Medicinskaya immunologiya. 2020; 22(4): 693-702. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кармирян Артем Анатольевич, соискатель кафедры медицинской реабилитации, спортивной медицины и адаптивной физической культуры ОТКЗ Медицинский институт им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь; Е-mail: 2328731@mail.ru
Бобрик Юрий Валериевич, профессор кафедры медицинской реабилитации, спортивной медицины и адаптивной физической культуры ОТКЗ Медицинский институт им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь; Е-mail: yura.bobrik@mail.ru, https://orcid.org 0000-0002-9057-1530
Бобрик Дмитрий Юрьевич, студент ОТКЗ Медицинский институт им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь; Е-mail: dotlogic@mail.ru, https://orcid.org/0009-0006-8046-2580
