CC BY
38
УДК 616.5-066.81-07-08
АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
© 2005 г. \В.Р. Рубцов, Е.М. Непомнящая, М.А. Гусарева
The article presents the survey, devoted to the skin melanoma diagnostics and treatment problems.
Проблема ранней диагностики и лечения мелано-мы кожи в настоящее время является актуальной, что обусловлено значительным увеличением частоты заболеваемости и смертности от меланомы кожи за последние годы
Имеются данные о том, что эффективность ранней диагностики меланомы связана с анкетированием населения и является достаточно информативной [1]. Однако расчеты показывают, что обследование большого контингента экономически не оправдано.
Существует схема обследования, объединяющая группу риска и вид профилактики [2]. Согласно последней, первичной профилактике подлежат люди, большую часть времени находящиеся под воздействием ультрафиолетовой радиации, проводящие отпуск на юге, имеющие контакт с химическими канцерогенами, ионизирующей радиацией, электромагнитным излучением; лица со светлым фенотипом, с генетически детерминированным или приобретенным иммунодефицитом, длительное время принимающие гормональные препараты; пациенты с меланозом Дюбрейля, с травмирующимися невусами, родственники больных меланомой. Имеются данные [3], что любой невус с изменением размеров, окраски, краев должен быть иссечен и подвергнут гистологическому исследованию.
Создаются скрининг-системы, позволяющие выявлять на ранних этапах меланому [4 - 6].
Наибольшее значение в диагностике меланомы принадлежит опыту и квалификации врача первичного контакта [7]. Правильная организация активного поиска увеличивает выявление меланомы в ранней стадии [8, 9]. Термином «ранняя меланома» обозначают опухоль толщиной менее 1 мм или меланому in situ [10].
К симптомам активации невусов относят: быстрый рост, изменение пигментации, появление папиллома-тозных разрастаний, трещин на поверхности, легкую кровоточивость, розовато-красную кайму по периферии, неправильность очертаний [11, 12].
Визуальная оценка пигментного образования затруднена. Клинический диагноз ставится ошибочно у 25-40 % больных [13].
Подтверждение диагноза меланомы основано на применении различных инструментальных способов.
Сканирование с радиоактивным фосфором Р32. Установлено, что накопление радиоактивного фосфора повышается по мере прогрессирующего роста опухоли. Информативность этого метода исследования составляет 32,8-97 % [14, 15].
Метод дерматоскопии. Совпадение диагноза при применении этого метода составляет от 10 до 94 % [16, 17].
Ультразвуковое исследование имеет значение для определения степени распространения первичных меланом и метастазов. Однако лимфоидный инфильтрат и невоидные клетки, располагающиеся под основным узлом меланомы, могут привести к завышению толщины опухоли [18].
Некоторые авторы предлагают осуществлять анализ пигментных образований с применением компьютера [19]; генетических исследований [20].
Гистохимически отмечено повышение тирозиназ-ной активности в коже при меланоме [21, 22]. Имеются данные об увеличении уровня лактатдегидрогеназы в меланомах [23]. Предложено изучать в меланоме рецепторы глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестерона [24, 25].
Одним из основных методов, позволяющих определить характер патологического процесса в коже, является цитологический. В многочисленной литературе отражены методики получения материала, приводятся цитограммы при пигментных невусах и мела-номе. Информативность цитологического метода составляет 62-98,4 % [2, 26]. Применяют его и в процессе динамического наблюдения за больными [27, 28].
Цитологическое исследование позволяет определить гистотип, степень злокачественности, терапевтический патоморфоз. Этот метод является самым доступным, простым в исполнении и высокоэффективным.
Описаны основные клеточные типы при меланоме: эпителиоподобный, веретеноклеточный и смешанный [29, 30].
Однако основополагающим является гистологический метод, который не только определяет тактику онколога, но и позволяет установить факторы прогноза [31]. Самыми значимыми из них являются уровень инвазии опухоли по Кларку и толщина опухоли по Бреслоу.
Уровень инвазии по Кларку включает 5 уровней: I- опухоль располагается в эпидермисе; II- опухолевые клетки проникают через базальную мембрану, основная из масса находится в сосочковом слое дермы; III- опухоль распространяется до сетчатого слоя дермы; IV уровень - инвазия меланоцитами сетчатого слоя дермы (до потовых желез); V уровень - опухоль выходит за пределы дермы и проникает в подкожную клетчатку.
Толщина опухоли по Бреслоу соответствует следующим уровням инвазии: 0 - in situ (I уровень инвазии); до 0,75 мм (II); 0,76-1,5 мм (III); 1,6-4,0 мм (IV); более 4 мм (V уровень инвазии).
В ряде работ предложено применять метод термографии, который основан на измерении поверхностных температур тела с помощью инфракрасной оп-
тики. Отмечено совпадение с клиническим диагнозом при рецидивах и метастазах у 79-98 % больных [32].
Выделено 2 варианта роста меланомы: горизонтальный и вертикальный [33, 34].
Приведенные данные свидетельствуют о трудностях в постановке диагноза меланомы кожи и тактике онколога в дальнейшем лечении [35].
Несмотря на достигнутые успехи в онкологии, проблемы лечения данной категории больных еще не решены. Результаты лечения и прогноз заболевания зависят от клинико-морфологической характеристики опухоли и морфологических прогностических факторов [36].
Полагают, что наибольший эффект от профилактического лечения должен наблюдаться у больных с локальной или локо-регионарной стадиями меланом кожи, имеющих высокий риск развития отдаленных метастазов [36, 37].
Применяют различные химиопрепараты и их схемы как в монорежиме, так и в сочетании с другими химиопрепаратами. К таким препаратам относят биологически активные вещества, обладающие иммуно-генными свойствами (левамизол, вакцина БЦЖ, Согу-пеЪас^епиш рагуиш, интерфероны), химиопрепараты (производные имидазол карбоксамида, нитрозомоче-вины, платины, винкаалалоиды).
В этой группе препаратов дакарбазин занимает ведущее место и считается «эталонным» [38]. Однако роль этого препарата по сравнению с другими цито-статиками продолжает изучаться в рандомизированных исследованиях.
Широко используют для лечения меланом кожи рекомбинантные интерфероны-а (РИФ-а). В экспериментальных работах установлено, что РИФ-а обладает прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки. Он подавляет экспрессию онкогенов, выработку опухолевых факторов роста; повышает клеточную дифференцировку и активность естественных клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов. РИФ-а способствует регуляции процесса восстановления структурных дефектов ДНК, подавляет ангио-генез [39].
Назначение РИФ-а при меланоме кожи эффективно у 15-20 % больных с метастазами. Длительные ремиссии при его применении отмечены в одной трети наблюдений [36].
Имеются положительные результаты, связанные с применением тамоксифена при лечении меланомы кожи [37].
К группе иммунохимиопрепаратов относят и ин-терлейкин-2 (ИЛ-2). РИФ-а и ИЛ-2 в монорежиме обусловливают объективный эффект в 15-20 % наблюдений [40].
Механизм действия цитокинов связан с подавлением иммуногенности меланомы.
В некоторых работах [41] показано, что химиоим-мунотерапия была наиболее эффективна у больных, ранее не получавших химиотерапию. Метод химио-иммунотерапии дакарбазином или аранозой с интер-фероном-а показан для применения у ранее не получавших химиотерапию больных с диссеминированной меланомой кожи в качестве программы лекарственного лечения первой линии. Однако не всегда отмечает-
ся усиление эффекта от сочетания дакарбазина с ин-терфероном-а по сравнению с одним цитостатиком [42, 43]. Вероятно, что эффективность этих схем обусловлена механизмами действия аранозы и дакарба-зина на опухолевые клетки.
Отмечено, что повышение эффективности цито-статиков интерфероном проявляется в отношении низких и средних дозировок, позволяющих убивать опухолевые клетки путем апоптоза. Некротическая гибель характерна для высоких доз онколитиков [44]. Полагают, что араноза по сравнению с дакарбазином обладает более мягким цитостатическим действием и ее комбинация с интерфероном-а приводит к статистически достоверной эффективности у больных первичной меланомой [41].
В настоящее время ведущим в лечении меланомы кожи является ранняя диагностика и своевременное лечение. Хирургический метод остается ведущим в лечении больных меланомой кожи. При опухолях толщиной менее 0,75 мм показано удаление опухоли в пределах здоровых тканей с гистологическим контролем края препарата; при толщине 0,76-2 мм - на расстоянии 1 см от края опухоли; при толщине более 2 мм - на расстоянии 3 см от края опухоли.
Имеются указания, что после хирургического лечения «тонкой меланомы» 3-летняя выживаемость составила 100 %, 5-летняя - 96 % [45].
Улучшение качества жизни и результатов лечения меланом кожи головы и шеи отмечено при предоперационной дистанционной лучевой терапии электронным пучком 4-8 МэВ или близкофокусной рентгенотерапии на первичную меланому, а также низкочастотного лазерного излучения.
Низкочастотное лазерное излучение позволяет снизить частоту послеоперационных раневых осложнений и проводить комплексное лечение меланом и сокращать сроки лечения. Приведенная методика комплексного лечения меланомы кожи головы и шеи исключала локальный рецидив опухоли, снижала частоту метастазирования, удлиняла сроки их появления, улучшала отдаленные результаты лечения меланомы.
Комплексная терапия меланомы кожи головы и шеи составила при 3-летней выживаемости 60,6±7,4 %, 5-летней - 48,1±8,7 % [46].
Отмечен положительный эффект при применении мюстофорана (фотемустина) в терапии диссеминиро-ванной меланомы. Мюстофоран - липофильный препарат из группы хлорэтилнитрозомочевины, относящийся к классу фазоспецифичных алкилирующих агентов, имеющих высокое сродство к опухолевым клеткам. По механизму действия он относится к фа-зоспецифичным препаратам, повреждающим клетки, находящиеся в фазе синтеза ДНК, удвоения ДНК и в фазе митоза. Отличительными свойствами мюстофо-рана от других производных нитрозометилмочевины является меньшее число разрывов одноцепочной ДНК, большее количество перекрестных связей между нитями ДНК и белками. Потенциально он обладает меньшей токсичностью. Другой особенностью фоте-мустина является высокая проникающая способность через гемато-энцефалический барьер. Этот эффект обеспечивает его положительное действие при метастазах в головной мозг и первичных опухолях голов-
ного мозга. Назначение мюстофорана оптимально в качестве монотерапии первой линии при меланоме кожи и ее метастазах в головной мозг и печень. Препарат хорошо применять в амбулаторных условиях [47].
В последние годы в группу медикаментозных воздействий меланомы включены различные виды вакцин: аллогенные клеточные вакцины, ганглиозидные, пептидные, на основе белков теплового шока, ДНК-вакцины, вакцины на основе дендритных клеток [48].
В Ростовском НИИ онкологии в течение ряда лет проводились исследования, направленные на изучение различных аспектов меланомы кожи [49, 50].
Этапами лечения меланом были:
1) системная химиотерапия;
2) дистанционная лучевая терапия;
3) неоадъювантная эндолимфатическая химиотерапия (ЭЛХТ);
4) неоадъювантная аутогемохимиотерапия (АГХТ);
5) сочетание неоадъювантной химиотерапии с дистанционной лучевой терапией.
Разработка оптимальных путей снижения токсичности химиопрепаратов продолжает оставаться одной из важнейших проблем в лечении опухолей, в том числе и меланом кожи.
В настоящее время одним из новых методов лечения считается экстракорпоральная фармакотерапия, в том числе и химиотерапия.
Экстракорпоральная фармакотерапия предусматривает реинфузию клеток крови после их инкубации с лекарственными средствами с целью изменения свойств клеток к органам-мишеням и представляет собой своеобразный вариант цитофереза.
Сюда же, вероятно, можно отнести методы введения химиопрепаратов на аутолитичных жидкостях, которые разработаны в Ростовском НИИ онкологии. В результате применения химиопрепаратов на ауто-средах организма повышается эффективность противоопухолевой терапии с одновременным уменьшением ее токсичности, отсутствует иммуносупрессивное действие по сравнению с системной полихимиотерапией на стандартных растворителях.
Выдвинута гипотеза о механизме действия препаратов на аутокрови. Согласно этой концепции, при экстракорпоральном депонировании химиопрепара-тов in vitro в крови, аналогично естественному накоплению химиопрепаратов в лимфатической системе при эндолимфатическом введении, возникают принципиально новые комплексы «химиопрепарат - клетка - белок». Последние обладают выраженным избирательным действием на опухолевую ткань, незначительным общетоксическим влиянием на организм [51].
Нам представляется, что дальнейшие исследования, направленные на изучение влияния химиопрепа-ратов на аутологичных средах при меланоме, являются перспективными, и будут способствовать снижению заболеваемости.
Литература
1. Richad M.A. et al. // Arch. Dermatol. 1999. Vol. 135. P. 269-274.
2. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук А.С. Меланома кожи. СПб., 1995.
3. Азизи Э., Таль О., Павлоцкий Ф. // Международный медицинский журн. 1998. № 4. С. 352-354.
4. Курдина М.И., Денисов Л.Е. // Клиническая медицина. 1992. № 11. С. 68-70.
5. Healsmith M.F. et al. // Br. J. Dermathol. 1994. Vol. 130 (1). P. 48-50.
6. Hoffman K. et al. // Off. Gesundheitsw. 1990. Vol. 52. №1. P. 13.
7. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи. Минск, 2000.
8. Кудрявцева Г.Т. // Российский онкологический журнал. 1996. № 2. С. 43-45.
9. Suqihara T. et al. // J. Dermatol. 1994. Vol. 21(12). P. 953-959.
10. Sober A.J. // Semin. Surg. Oncol. 1993. Vol. 9 (3). P. 194-197.
11. Демидов В.П. // Ошибки в диагностике и лечении опухолей кожи. М., 1993. С. 170-187.
12. Braun Falco O. // Med. Welt. 1987. Vol. 38. № 9. P. 260-266.
13. Демидов В.П., Жуков В.М., Фомин А.Ю. // Злокачественные новообразования у лиц молодого возраста: Сб. науч. тр. / Под ред. В.И. Чиссова. М., 1991. С 145-150.
14. Байриев Ч.Б. // Онкологическая патология в Туркменской ССР. 1989. С. 35-38.
15. Селюжицкий И.В. // Материалы I съезда онкологов СНГ. М., 1996. Ч. II. С. 414.
16. Кеlly J.W. // Aust. Fam. Phisician. 1994. Vol. 23(5). P. 801-804.
17. Маyer J. // Med. J. Aust. 1997. Vol. 167(4). P. 206210.
18. Барчук А.С., Анисимов В.В., Вагнер Р.И. // Материалы I съезда онкологов СНГ. М., 1996. Ч. I. С.50-51.
19. Green A. et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. Vol. 31(6). P. 958-964.
20. Krachn G.M., SchartlM, PeterR.U. // Cancer. 1995. Vol. 75. Iss. 6. P. 1228-1237.
21. Райхлин Н.Т. // Вопросы онкологии. 1984. № 4. С. 97-110.
22. Трапезников Н.Н., Яворский В.В. Некоторые аспекты диагностики и лечения меланомы кожи. М., 1972.
23. Fink S.J. et al. // Ann. Surg. 1982. Vol. 196. № 2. P. 180-186.
24. Герштейн Е.С. и др. // Вопросы онкологии. 1991. № 4. С. 441-446.
25. Тайлаков Б.Б., Смирнова К.Д., Герштейн Е.С. // Актуальные вопросы клинической онкологии. 1989. Ч. 2. С. 115-116.
26. Анищенко И.С., Алексеев И.Ф. // Советская медицина. 1980. № 9. С. 79-81.
27. Бирбраер В.М., Бражникова Е.И. // Тез. докл. Все-союзн.симп. Л., 1990. С. 11.
28. Вагнер Р.И., Козлов А.П., Москалик К.Г. // Вопросы онкологии. 1990. С. 859-860.
29. Ганина К.П., Налескина Л.А. Злокачественная ме-ланома и предсуществующие изменения кожи. Киев, 1991.
30. Головин Д.И. Атлас опухолей человека. Л., 1975. С. 81-89.
31. Пожарисский К.М., Кудайбергенов А.Г., Линман Е.Е. // Практическая онкология. 2001. № 4 (8). С. 23-29.
32. Мазурин В.Я., Цуркан А.М., Яковлева И.Я. // Материалы 9 Всесоюзн. съезда дермато-венерологов. М., 1991. С. 266-267.
33. Блинов Н.Н., Пучков Ю.Г. // Опухоли кожи. СПб., 1994. С. 29-43.
34. Cochran A.J., Heenan P. // Mel. Research. 1997. № 44. P. 4-9.
35. Конопацкова О.М. Особенности распространения и пути совершенствования ранней диагностики меланомы кожи: Дис. ... д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2001.
36. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. // Практическая онкология. 2001. № 4 (8). С. 42-49.
37. Носов Д.А. // Практическая онкология. № 4(8). С. 50-57.
38. Haskel C.M. // Inc. 1994. Vol. 44. P. 500-512.
39. Chakrabarti D. et al. // J. Immunol. 1996. Vol. 157. P.522-528.
40. Keilholz U. et al. // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. P. 2579-2588.
41. Гершанович М.Л., Акимов М.А. // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50. № 2. С. 179-183.
42. Bajetta E. et al. // J. Clin. Oncol. 1994. Vol. 12. P. 806-811.
43. Tamm I. et al. // Oncology. 1997. Vol. 54(4). P. 270274.
44. Карагидзе З.Г. // Практическая онкология. 2003. Т. 4. С. 137-139.
45. Романова О.А. и др. // Российский онкологический журн. 1997. № 3. С. 37-40.
46. Кудрявцева Г. Т. и др. // Российский онкологический журнал. 1999. № 2. С. 12-14.
47. Переводчикова Н.И. // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конф. М., 2002. С. 12.
48. Моисеенко В.М. // Практическая онкология. 2001. № 4(8). С. 58-64.
49. Бражникова Е.И. Комплексное лечение меланомы кожи с использованием эндолимфатической полихимиотерапии: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1979.
50. Барминова И.В. Пульсирующая дермотензия как способ пластического закрытия дефекта в хирургическом лечении меланомы кожи: Дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2003.
51. Сидоренко Ю.С., Мусиенко Н.В. // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. 2004. Вып. 2. С. 159-166.
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт
15 августа 2004 г.
