CC BY
70
la
]
Том 18, № 3 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Артериальное давление, показатели липидного спектра и полиморфизмы генов аполипопротеина А1 и параоксоназы 1-го типа у больных абдоминальным ожирением
Х. Ан-Нахар1, О.О. Большакова2, О.Д. Беляева1, О.А. Беркович1,
В.И. Ларионова3, Е.И. Баранова12
1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург, Россия
2 ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова»
Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург, Россия
3 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия»
Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург, Россия
Ан-Нахар Х. — очный аспирант кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России (СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова); Большакова О.О. — заведующая научно-исследовательским отделом клинических исследований и доказательной медицины ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития России (ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова), профессор кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; Беляева О.Д. — доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; Беркович О.А. — доктор медицинских наук, заведующая лабораторией ишемической болезни сердца Института сердечно-сосудистых заболеваний СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; Ларионова В.И. — доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией медицинской генетики ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития России; Баранова Е.И. — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Контактная информация: ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития РФ, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Россия, 197341. E-mail: bolshakova@almazovcentre.ru (Большакова Ольга Олеговна).
Резюме
Цель исследования — изучение G-75A и C+83T полиморфизмов гена аполипопротеина А1 (APOA1) и Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1-го типа (PON1) и их взаимосвязь с уровнем артериального давления и показателями липидного обмена у больных абдоминальным ожирением. Материалы и методы. Обследованы 222 больных абдоминальным ожирением (57 мужчин и 165 женщин), жители Санкт-Петербурга. Результаты. Выявлена высокая встречаемость артериальной гипертензии (61 %) и различных видов дислипидемий. Проанализирована частота аллелей генов аполипопротеина А1 и параоксоназы 1-го типа у больных абдоминальным ожирением. Представлены данные относительно ген-генных взаимодействий и уровня артериального давления, выраженности ожирения и изменений липидного профиля в обследованной группе больных.
Ключевые слова: абдоминальное ожирение, метаболический синдром, G-75A и C+83T полиморфизм гена аполипопротеина А1, Q192R полиморфизм гена параоксоназы.
Blood pressure, lipid levels and apolipoprotein A1 and paraoxonase 1 gene polymorphisms in patients with abdominal obesity
H. An-Hahar1, O.O. Bolshakova2, O.D. Belyaeva1, O.A. Berkovich1,
V.I. Larionova3, E.I. Baranova12
1 Pavlov St Petersburg State Medical University, St Petersburg, Russia
2 Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St Petersburg, Russia
3 St Petersburg State Pediatric Medical Academy, St Petersburg, Russia
УДК.616.12-008.331:616-056.52
пгепиальная
]
А,
гипертензия
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 3 / 2012
Corresponding author: Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, 2 Akkuratov st., St Petersburg, Russia, 197341. E-mail: bolshakova@almazovcentre.ru (Olga O. Bolshakova, MD, PhD, the Head of the Department of the Evidence-Based Medicine and Clinical Trials at Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre).
Abstract
Objective. To evaluate G-75A and C+83T polymorphisms of apolipoprotein A1 gene and Q192R polymorphism of paraoxonase 1 gene and their association with blood pressure and lipid levels in patients with abdominal obesity. Design and methods. We examined 222 obese patients (57 males and 165 females), residents of St Petersburg, Russian Federation. Results. High incidence of arterial hypertension (61 %) and dyslipidemia of different types was revealed. The frequency of different alleles of apolipoprotein A1 and paraoxonase 1 genes was analyzed. The results of gene-gene interactions and their associations with blood pressure, obesity and lipids profiles are presented.
Key words: abdominal obesity, metabolic syndrome, G-75A and C+83T polymorphisms of apolipoprotein A1 gene, Q192R polymorphism of paraoxonase 1 gene.
Статья поступила в редакцию: 10.07.12. и принята к печати: 20.07.12.
Введение
Метаболический синдром, в силу своего широкого распространения, является одной из самых актуальных проблем современной кардиологии. Пациенты с метаболическим синдромом имеют повышенный риск развития ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных с атеросклерозом (инсульта и заболеваний периферических артерий), а также сахарного диабета тип 2. Частота метаболического синдрома неуклонно возрастает и в настоящее время, например, в США выявляется более чем у 50 миллионов человек. По-видимому, компоненты метаболического синдрома в определенной мере генетически детерминированы. При этом генетическая предрасположенность может реализоваться по разным направлениям. Молекулярные механизмы взаимосвязи инсулинорезистентности и других факторов риска полностью не раскрыты и, по всей видимости, имеют комплексный характер.
Абдоминальное ожирение, один из основных компонентов метаболического синдрома, часто сопровождается нарушениями липидного состава крови. Дислипидемии — состояния широко распространенные в различных популяциях и гетерогенные по ряду характеристик, в том числе по этиологии, включая зависимость от генетических предпосылок и характера наследования, по качественному и количественному изменению состава липопротеинов, частоте выявления в различных популяционных группах [1]. Кроме того, клиническая значимость дислипидемии и прогноз развития патологии внутренних органов при различных ее вариантах, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, существенно различается [2]. Как известно, липопротеины представляют собой специфические липидно-белковые образования, состоящие из апо-
белков, холестерина, триглицеридов и фосфолипидов. Основная их функция — транспорт липидов в кровотоке. В клинической практике наибольшее значение в развитии сосудистой патологии имеют липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности.
Аполипопротеин В (апо В) — апобелок, универсальный для всех крупных частиц липопротеинов, от липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) до ЛПНП, представляет собой общий маркер потенциально атерогенных частиц. Аполи-попротеин A-1 (апо А1) является основным белковым компонентом ЛПВП и несет ответственность за инициацию обратного захвата холестерина. Отношение между апо В и апо А1 отражает степень сердечно-сосудистого риска: чем больше этот коэффициент, тем выше риск [3, 4].
Существует множество мутаций гена, кодирующего апо A1, ведущих к возникновению первичной гипоальфалипопротеинемии и других нарушений липидного обмена, к ожирению и ряду других метаболических нарушений. Известны распространенные варианты полиморфизмов генов, клиническое значение которых остается недостаточно изученным. Описаны G-75A и C+83Tполиморфизмы гена апо А1, различие которых обусловлено заменой гуанина на аденин в -75 положении промоторной области гена апо A1 и заменой цитозита на тимин в +83 положении нетранслируемой области гена.
Влияние полиморфизмов гена апо A1 на липидный обмен у больных другими ожирением и другими факторами кардиометаболического риска остается недостаточно изученными. Кроме того, полиморфизм этого гена никогда широко не изучался в российской популяции, в которой могут наблюдаться как особенности распределения, так и влияние этих аллелей на липидный обмен.
256
]
Том 18, № 3 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Не менее важной для метаболического контроля и клинических проявлений атеросклероза является проблема защиты сосудов от эндо- и экзогенных факторов агрессии. В этой связи привлекает внимание еще один ген, кодирующий пептид, обеспечивающий кардиопротективное действие ЛПВП. Это ген PON1 (paraoxonase 1), который кодирует фермент арилэстеразу, в основном гидролизующий параоксон, производное нитрофенола. В настоящее время доказано, что ряд полиморфизмов данного гена могут являться факторами риска ишемической болезни сердца [5, 6].
Параоксоназа (PON) является белком с молекулярной массой 43 кДа, состоящим из 354 аминокислотных последовательностей [7]. Выявлены три генотипические формы PON, которые кодируются набором генов PON1, PON2 и PON3 соответственно [8]. Ген находится в кластере из трех генов, связанных с параоксоназой, в области длинного плеча седьмой хромосомы (7q21.3). PON1 синтезируется в печени и транспортируется в плазме крови в связанной с ЛПВП форме, PON2 является внутриклеточным белком, а PON3 имеет функциональное сходство с PON1, но отличается от нее субстратной специфичностью. Исследования последних 10 лет показывают, что PON имеет несколько функций. PON защищает ЛПНП от окислительной модификации активных форм кислорода и таким образом вносит существенный вклад в антиатеросклеротический эффект ЛПНП. Фермент гидролизирует также гидроперекиси фосфолипидов и холестерина (выполняет роль эстеразы) и уменьшает перекисное окисление липидов, а также снижает образование пероксидов (тормозит активность пероксидазы) [9].
PON1, связываясь с ЛПВП, препятствует его перекисному окислению и, следовательно, улучшает обратный транспорт холестерина [10], а также защищает мембрану клеток от свободных радикалов, находящихся в плазме крови [11]. Кроме того, PON1 инактивирует биоактивные фосфолипиды, например, фактор активации тромбоцитов, тем самым предотвращая внутрисосудистое свертывание крови [12]. Последние исследования показали, что PON1 обладает также лактазной активностью и принимает участие в метаболизме статинов, спиро-нолактона и глюкокортикоидов [13]. Он гидролизует тиолактон гомоцистеин и предотвращает гиперго-моцистеинемию, являющуюся одним из факторов риска атерогенеза [14].
PON1 ассоциирована с ЛПВП посредством сигнальной части пептида [15]. Связывание PON1 с ЛПВП облегчает транспорт через плазматическую мембрану ЛПВП или экспрессированных фосфо-
L2L
гипертензия
липидов клеток. Большая часть этого фермента в сыворотке крови связана с ЛПНП [16]. При этом, несмотря на то, что аполипопротеин A-1 не является необходимым для связи PON1 с ЛПВП, активность параоксоназы стабилизируется в присутствии апоA-1. Только в случае отсутствия лецитинхоле-стеролацилтрансферазы и аполипопротеина Е PON1 связывается с другими липопротеинами: ЛПОНП и хиломикронами [10].
Хотя PON1 не связывается с ЛПНП [17], он косвенно участвует в защите этих частиц от окисления [18].
Установлена важная роль параоксоназы в патогенезе заболеваний не только сердечно-сосудистой, но и нервной системы (например, при боковом амиотрофическом склерозе) [19], в увеличении неблагоприятных исходов и ухудшении течения сахарного диабета, а также в повышении риска развития ревматоидного артрита.
Полиморфизм PON1 Q192R представляет собой замену глутамина на аргинин в 192-й позиции. В результате этой замены формируется сайт рестрикции для эндонуклеазы Kzo9I (MboI). Соотношение генотипов по данному аллелю колеблется в зависимости от исследуемой популяции. Так, у жителей Африканского континента (0,217:0,783) и среди афроамериканцев (0,310:0,690) преобладает глутамин, тогда как в Европе выше встречаемость аргинина (0,642:0,358) в этой позиции, и, соответственно, чаще встречается носительство Q-аллеля.
Таким образом, неясно, имеет ли полиморфизм генов параоксоназы самостоятельное значение для повышения риска сердечно-сосудистой патологии или его потенциальное отрицательное влияние реализуется в кооперации с состоянием липидного обмена.
В этой связи представляется актуальным оценить взаимосвязь полиморфизмов генов, по-разному влияющих на липидный обмен и ассоциированных с увеличением других факторов сердечнососудистого риска.
Целью настоящего исследования было изучение G-75A и C+83T полиморфизмов гена аполипопротеина А1 (APOA1) и Q192R полиморфизма гена параоксоназы (PON1) и их взаимосвязей с уровнем артериального давления (АД) и показателями липидного обмена у больных абдоминальным ожирением.
Материалы и методы
В исследование включены 222 пациента: 57 (25,7 %) мужчин и 165 (74,3 %) женщин с абдоминальным ожирением, диагностированным на
257
пгепиальная
]
А,
гипертензия
основании Рекомендаций экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (Второй пересмотр, 2009 г.).
Средний возраст пациентов составил 45,8 ± 7,8 года (у мужчин 44,4 ± 7,6 года, у женщин 46,3 ± 7,9 года).
Уровень общего холестерина, ЛПВП и триглицеридов определяли методом электрофореза с использованием жидкостной хроматографии. При концентрации триглицеридов, не превышающей 4,5 ммоль/л, расчет содержания ЛПНП производился по формуле Фридвальда. При более высоком уровне триглицеридов содержание ЛПНП определяли методом зонального ультрацентрифугирования в вертикальном роторе. Определение уровня общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП проводили на биохимическом анализаторе «Spectrum» фирмы «Abbott» (США) с использованием стандартных наборов фирмы.
Полиморфизм гена аполипопротеина А1 G-75A и C+83T. Для полимеразной цепной реакции (ПЦР) анализируемого участка использовали следующие праймеры:
F-5’ AGGGACAGAGCTGATCCTTGAACTCT-TAAG 3’
R-5’ TTAGGGGACACCTAGCCCTCAGGAA-GAGCA 3’.
Амплификация проводилась в конечном объеме 20 мкл реакционной смеси, содержащей 0,3 мкг геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), 15 пкмоль каждого праймера, 1,5 ммоль MgCl2, 0,25 ммоль каждого dNTP, 2%-го диметилсульфоксида, буфер для ПЦР и одну единицу Taq полимеразы. ПЦР включала 35 циклов амплификации при следующем температурно-временном режиме: 60 секунд — денатурация при 95° С, 60 секунд — отжиг при 62° С и 60 секунд — элонгация при 72° С. Длина фрагмента, нарабатываемого в результате ПЦР, составляла 433 п.н. Рестрикцию амплифицированного фрагмента проводили с 5 единицами рестриктазы MspI («Сибэнзим», Россия) при температуре инкубации 37° C в течение 16 часов. После рестрикции фрагменты ДНК подвергали электрофоретическому разделению в 10%-ом полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в ультрафиолетовом свете.
Q192R полиморфизм гена параоксоназы (PON1). ПЦР проводили, используя последовательности следующих праймеров [20]:
F-5’ TATTGTTGCTGTGGGACCTGAG-3’
R-5’ CACGCTAAACCCAAATACATCTC-3’.
Амплификация проводились в конечном объеме 20 мкл реакционной смеси, содержащей 0,3 мкг
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 3 / 2012
геномной ДНК, 10 пкмоль каждого праймера, 10 ммоль Tris-HCI pH 8,4, 1,5 ммоль MgCl2, 50 ммоль KCl, 0,2 ммоль каждого dNTP и одну единицу Taq-полимеразы. ПЦР включала 32 цикла амплификации при следующем температурно-временном режиме: 45 секунд — денатурация при 95°С, 45 секунд — отжиг при 61°С и 45 секунд — элонгация при 72° С. Размер фрагмента, нарабатываемого в результате ПЦР, составлял 99 п.н. Рестрикцию ампликонов проводили с использованием 4 единиц эндонуклеазы Kzo9I («Сибэнзим», Россия) при температуре инкубации 37° C в течение 16 часов. Рестрикционные фрагменты анализировали в 12%-ом полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в ультрафиолетовом свете.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M), стандартного отклонения (о) для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин — х2-критерий Пирсона и точный метод Фишера (ТМФ). Использовали также методы множественных межгрупповых различий: H-критерий Краскела-Уоллиса, факторный дисперсионный анализ (ANOVA). Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, г-критерия Спирмена и х2-критерия Пирсона. Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение
Артериальное давление. У 136 (61,3 %) пациентов выявлена артериальная гипертензия 1-2-й степени, связанная с гипертонической болезнью. Клинико-лабораторных данных за вторичный характер гипертензии ни у одного из пациентов выявлено не было. Данные о частоте артериальной гипертензии у обследованных мужчин и женщин приведены на рисунке 1.
258
Том 18, № 3 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Рисунок 1. Распространенность артериальной гипертензии среди мужчин и женщин с абдоминальным ожирением
Рисунок 2. Встречаемость G-75G, G-75A, A-75A генотипов гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением
Уровень систолического АД в среднем по группе составил 135 ± 18/86 ± 11,6 мм рт. ст., при этом уровень систолического давления у мужчин (139,5 ± 18,9 мм рт. ст.) был выше, чем у женщин (139,5 ± 18,9 и 133,5 ± 17,5 мм рт. ст.; t = 2,19; p = 0,030), тогда как диастолическое АД было сопоставимым в обеих группах. Частота сердечных сокращений у мужчин была также выше, чем у женщин (75,3 ± 9,5 и 71,9 ± 7,8 уд. в 1 мин. соответственно; t = 2,68 ; р < о ,008). Кроме того, возраст пациентов с артериальной гипертензией (46,8 ± 7,2 года) был больше, чем у больных с нормальным АД (44,0 ± 8,5 года; t = 2,65; p < 0,009; U = 4365,0; p <
0,005), что подтверждалось данными корреляционного анализа. Была установлена прямая корреляционная связь между уровнем систолического АД и возрастом пациентов (г = 0,20; p < 0,004).
Уровень липидов. Уровень триглицеридов в среднем по группе составил 1,57 ± 0,74 ммоль/л. При этом уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л регистрировался у 85 пациентов (38,3 %), этот показатель не различался у мужчин и женщин. Уровень ЛПНП в среднем по группе составил 3,98 ± 1,15 ммоль/л. Концентрация ЛПНП выше 3,0 ммоль/л была обнаружена у 179 (80,6 %) пациентов. Средний уровень ЛПВП в исследуемой группе составил 1,23 ± 0,39 ммоль/л. При этом у мужчин его содержание составило 1,13 ± 0,38 ммоль/л, а у женщин — 1,27 ± 0,38 ммоль/л. Снижение уровней ЛПВП у мужчин ниже 1 ммоль/л, а у женщин ниже
1,2 ммоль/л наблюдалось в 44,6 и 47,3 % случаев соответственно.
G-75A и C+83T полиморфизмы гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением. Встречаемость генотипов гена АпоА1 была следующей: большая часть 139 (62,6 %) пациентов имели G-75G генотип, тогда как A-75A генотип выявлен только у 9 (4,1 %), остальные пациенты были гетерозиготами G-75A (33,3 %) (рис. 2).
Полученные результаты соответствуют данным литературы о распределении данного генотипа в европейской популяции [20].
Распределение C+83Q C+83T, Т+83T генотипов гена АпоА1 было следующим: генотип C+83С встречался у подавляющего большинства пациентов, включенных в исследование (у 89,1 %), тогда как Т+83T гомозигот выявлено не было (рис. 3).
Рисунок 3. Распределение С+83С, C+83T, Т+83Т генотипов гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением
259
пгепиялъная
А
шпертсшия
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 3 / 2012
Таблица 1
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПОВ ГЕНА АПОЛИПОПРОТЕИНА А1 (АПО A1)
Генотип C+83C C+83T Всего в строках
A-75A 9 0 9
4,1 % 0,0 % 4,1 %
G-75A 67 7 74
30,3 % 3,2 % 33,5 %
G-75G 121 17 138
54,8 % 7,7 % 62,4 %
Всего в колонках 197 24 221
89,1 % 10,9 % 100,0 %
Остальные 10,9 % пациентов были гетерозиготами с генотипом C+83T. Полученные данные также соответствуют литературным источникам, посвященным изучению C+83T полиморфизма в европейской популяции [21].
Результаты перекрестного анализа распространенности генотипов при различных полиморфизмах гена аполипопротеина А1 представлены в таблице 1.
В литературе имеются отдельные сообщения, свидетельствующие о различном распределении данных аллелей гена апо А1 у больных с сердечнососудистой патологией. Так, в исследовании J.R. Reguero и соавторов (1998) выявлена связь G-75A полиморфизма гена с наличием ишемической болезни сердца, в том числе, стенокардии и инфаркта миокарда, а у ряда носителей C+83T аллеля наблюдалось снижение уровня ЛПВП [22]. Вместе с тем у жителей Финляндии без ишемической болезни сердца и факторов риска наличие полиморфизма C+83T аллеля ассоциировалось с повышением уровня апо А1, при этом у больных сахарным диабетом взаимоотношения полиморфизма и концентрации аполипопротеина были иными [23]. В исследовании, выполненном в индийской популяции [24], была также выявлена повышенная частота встречаемости отдельных видов полиморфизма G-75A аллеля среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда. В работе S.C. Sorkin с соавторами (2005) было установлено, что полиморфизм гена апо A1 связан не только с изменениями уровней холестерина ЛПВП и ЛПНП, но с и различиями в концентрации триглицеридов и ЛПОНП у мужчин с гиперхолестеринемией [25].
Распределение Q192R генотипа параоксоназы (PON1) у больных абдоминальным ожирением. Как было отмечено, функция первой изоформы пара-оксона заключается в защите ЛПНП и ЛПВП от перекисного окисления. В ходе ПЦР было выявлено, что в случае QQ генотипа выявляются фрагменты длиной 59 и 40 пар нуклеотидов, RR—40, 31,28 пар
нуклеотидов, QR — 59, 40, 31, 28 пар нуклеотидов соответственно.
Анализ встречаемости генотипов выявил, что распределение различных аллелей было следующим: наиболее частым генотипом был QQ вариант — у 109 (50,9 %) человек, у 86 (40,2 %) выявлялся QR вариант генотипа, а носительство RR аллели Q192R гена параоксоназы — лишь у 19 (8,9 %) пациентов (рис. 4). Полученное нами распределение сопоставимо с выявляемым ранее распределением среди представителей европеоидной расы [26, 27].
Кроме того, в последние годы принято связывать снижение уровня параоксоназы и с развитием ожирения у детей, что, по-видимому, предрасполагает к развитию метаболического синдрома у взрослых и служит одной из причин роста сердечно-сосудистой патологии. Так, в исследовании P. Koncsos с соавторами (2010) были выявлены обратная корреляция
Рисунок 4. Q192R полиморфизм гена параоксоназы (PON1) у больных абдоминальным ожирением
260
L2L
]
Том 18, № 3 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Таблица 2
ЗНАЧЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ (P) ВНУТРИГРУППОВЫХ РАЗЛИЧИЙ ПО ИНДЕКСУ МАССЫ ТЕЛА МЕЖДУ ГРУППАМИ ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ
Генотип {1} 31.6 {2} 32.0 {3} 33.3 {4} 33.7 {5} 28.1 {6} 25.6 {7} 31.3 {8} 32.9 {9} 36.5 {10} 32.9 {11} 32.2 {12} 32.1 {13} 32.1 {14} 32.0 {15} 27.3
GACC QQ {1} 0.74 0.40 0.43 0.35 0.24 0.85 0.28 0.01 0.43 0.84 0.92 0.85 0.93 0.39
GACC QR {2} 0.74 0.53 0.53 0.28 0.21 0.55 0.45 0.02 0.59 0.95 0.99 0.70 1.00 0.35
GA CC RR {3} 0.40 0.53 0.91 0.19 0.15 0.32 0.82 0.21 0.86 0.74 0.81 0.43 0.81 0.25
GA CT QQ {4} 0.43 0.53 0.91 0.20 0.15 0.37 0.76 0.34 0.80 0.70 0.77 0.43 0.77 0.25
GA CT QR {5} 0.35 0.28 0.19 0.20 0.68 0.37 0.19 0.03 0.21 0.37 0.52 0.46 0.52 0.89
GA CT RR {6} 0.24 0.21 0.15 0.15 0.68 0.25 0.15 0.04 0.16 0.25 0.36 0.30 0.36 0.81
GG CC QQ {7} 0.85 0.55 0.32 0.37 0.37 0.25 0.11 0.00 0.32 0.78 0.89 0.93 0.89 0.42
GG CC QR {8} 0.28 0.45 0.82 0.76 0.19 0.15 0.11 0.05 0.97 0.82 0.87 0.42 0.87 0.26
GG СС RR {9} 0.01 0.02 0.21 0.34 0.03 0.04 0.00 0.05 0.10 0.19 0.40 0.04 0.40 0.08
GG CT QQ{10} 0.43 0.59 0.86 0.80 0.21 0.16 0.32 0.97 0.10 0.82 0.87 0.47 0.86 0.27
GG CT QR {11} 0.84 0.95 0.74 0.70 0.37 0.25 0.78 0.82 0.19 0.82 0.98 0.77 0.98 0.39
GG CT RR {12} 0.92 0.99 0.81 0.77 0.52 0.36 0.89 0.87 0.40 0.87 0.98 0.86 1.00 0.49
AA CC QQ{13} 0.85 0.70 0.43 0.43 0.46 0.30 0.93 0.42 0.04 0.47 0.77 0.86 0.87 0.47
AA CC QR {14} 0.93 1.00 0.81 0.77 0.52 0.36 0.89 0.87 0.40 0.86 0.98 1.00 0.87 0.50
AA CC RR {15} 0.39 0.35 0.25 0.25 0.89 0.81 0.42 0.26 0.08 0.27 0.39 0.49 0.47 0.50
Примечание: Заштрихованные ячейки — статистически значимые различия, серым цветом выделены группы с малым количеством пациентов, сравнение которых не является надежным; жирным цветом выделен набор аллелей с наибольшим значением показателя; курсивом — с наименьшим значением показателя.
между активностью PON1 арилэстеразы и уровнем лептина и положительная связь с уровнем адипо-нектина у детей, имевших ожирение, что указывает соответственно на его антиатерогенное значение [28, 29]. Снижение активности параоксоназы выявляется и у взрослых людей с ожирением [30]. Однако это повышение не зависит от уровня лептина и активно сти лецитинхолестеролацилтрансферазы.
В настоящее время известен ряд факторов, способствующих изменению активности параоксоназы, которые можно разделить на 2 группы: приобретенные и генетические. К приобретенным факторам относят курение, низкую физическую активность (неразрывно связанную с ожирением), терминальную хроническую почечную недостаточность и гемодиализ [31, 32], а также уровень ЛПВП, снижение которого часто выявляется при ожирении,
так как активность фермента PON1 тесно связана с апо А1 [33, 34]. К генетическим факторам, модифицирующим активность параоксоназы, можно отнести прежде всего полиморфизм гена PON1, представленный тремя аллелями: A162G, L55M и Q192R. Первый имеет отношение к нейропатологии. С повышением риска сердечно-сосудистых осложнений чаще ассоциируется Q192R полиморфизм, особенно у представителей европеоидной расы [35, 36]. При этой мутации концентрация параоксоназы не меняется, однако изменяется ее катаболическая активность [37], чем можно объяснить сложные взаимосвязи параоксоназы с адипокинами и другими факторами кардиометаболического риска.
Взаимосвязь G-75A и C+83Tгенотипов апо A1 и Q192R генотипа PON1 с компонентами метаболического синдрома. В ходе ковариационного
261
ггепиальная
]
А,
гипертензия
анализа (ANOVA) изучались взаимодействия различных аллелей гена АПО-А1 и PON1 у пациентов с абдоминальным ожирением. Так, в ходе оценки критерия Фишера наименьшей значимой разности было выявлено, что артериальная гипертензия выявлялась чаще у пациентов с GA-CC-QR, чем с GA-CC-QQ генотипом: 69,0 и 43,3 % соответственно (p < 0,05). При этом масса тела у пациентов с GG-CC-RR генотипом (100,4 кг) и в сравнении с пациентами с GA-CC-QQ генотипом (87,4 кг) была значимо выше (p < 0,05). Различия в индексе массы тела выявлены среди пациентов нескольких групп. Так, пациенты подгруппы с сочетанием GG-CC-RR имели большее значение индекса массы тела по сравнению с пациентами с GA-CC-QQ, GA-CC-QR, GA-CT-QQ, GA-CT-QR, GA-CT-RR, GG-CC-QQ, а также с GG-CT-RR (табл. 2).
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 3 / 2012
Таким образом, можно предположить, что сочетание GG-CC-RR аллелей является самым неблагоприятным для формирования ожирения.
Данные о взаимосвязи величины АД у больных с различными генотипами приведены в таблице 3.
Самые высокие значения АД отмечены у пациентов с G-75A-C+83C-QR генотипом: 143,2 мм рт. ст., что было значительно выше, чем у пациентов с G-75A-C+83C-QQ генотипом (126,1 мм рт. ст.; p < 0,05) и G-75G-C+83T-QQ генотипом (132 мм рт. ст.; p = 0,05). Также более высоким оказалось систолическое АД в группе с G-75G-C+83C-QR генотипом (135,5 мм рт. ст.), которое было выше, чем в группе G-75A-C+83C-QQ. Максимальные значения АД были выявлены у пациентов с RR аллелью гена PON1, однако в силу меньшей его распространенности статистически значимых внутри-
Таблица 3
ЗНАЧЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ (P) МЕЖГРУППОВЫХ РАЗЛИЧИЙ ПО УРОВНЮ СИСТОЛИЧЕСКОГО ДАВЛЕНИЯ МЕЖДУ ГРУППАМИ ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ
Генотип {1} 126 {2} 143 {3} 132 {4} 142 {5} 130 {6} 130 {7} 135 {8} 136 {9} 143 {10} 132 {11} 142 {12} 130 {13} 130 {14} 135 {15} 136
GA СС QQ {1} 0.00 0.44 0.12 0.77 0.84 0.04 0.03 0.16 0.44 0.74 0.31 0.05 0.46 0.92
GA СС QR {2} 0.00 0.15 0.87 0.32 0.48 0.05 0.07 0.32 0.05 0.23 0.92 0.89 0.87 0.41
GA СС RR {3} 0.44 0.15 0.41 0.89 0.91 0.69 0.64 0.66 0.91 0.85 0.51 0.33 0.68 0.83
GA СТ QQ {4} 0.12 0.87 0.41 0.47 0.57 0.49 0.53 0.63 0.32 0.40 0.86 0.96 0.94 0.51
GA СТ QR {5} 0.77 0.32 0.89 0.47 1.00 0.70 0.67 0.66 0.94 0.99 0.50 0.42 0.65 0.93
GA СТ RR {6} 0.84 0.48 0.91 0.57 1.00 0.79 0.76 0.75 0.96 0.99 0.56 0.54 0.70 0.94
GG СС QQ {7} 0.04 0.05 0.69 0.49 0.70 0.79 0.88 0.85 0.50 0.63 0.59 0.37 0.78 0.70
GG СС QR {8} 0.03 0.07 0.64 0.53 0.67 0.76 0.88 0.92 0.45 0.60 0.61 0.41 0.81 0.68
GG СС RR {9} 0.16 0.32 0.66 0.63 0.66 0.75 0.85 0.92 0.52 0.60 0.65 0.54 0.84 0.67
GG СТ QQ {10} 0.44 0.05 0.91 0.32 0.94 0.96 0.50 0.45 0.52 0.91 0.46 0.23 0.64 0.87
GG СТ QR {11} 0.74 0.23 0.85 0.40 0.99 0.99 0.63 0.60 0.60 0.91 0.47 0.34 0.63 0.93
GG СТ RR {12} 0.31 0.92 0.51 0.86 0.50 0.56 0.59 0.61 0.65 0.46 0.47 0.88 0.85 0.51
AA СС QQ {13} 0.05 0.89 0.33 0.96 0.42 0.54 0.37 0.41 0.54 0.23 0.34 0.88 0.92 0.48
AA СС QR {14} 0.46 0.87 0.68 0.94 0.65 0.70 0.78 0.81 0.84 0.64 0.63 0.85 0.92 0.64
AA СС RR {15} 0.92 0.41 0.83 0.51 0.93 0.94 0.70 0.68 0.67 0.87 0.93 0.51 0.48 0.64
Примечание: Заштрихованные ячейки — статистически значимые различия, серым цветом выделены группы с малым количеством пациентов, сравнение которых не является надежным; жирным цветом выделен набор аллелей с наибольшим значением показателя; курсивом — с наименьшим значением показателя.
262
L2L
]
Том 18, № 3 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Таблица 4
ЗНАЧЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ (P) МЕЖГРУППОВЫХ РАЗЛИЧИЙ ПО УРОВНЮ ИНСУЛИНА МЕЖДУ ГРУППАМИ
ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ
Генотип {1} 18.2 {2} 20.7 {3} 9.0 {4} 35.8 {5} 15.0 {6} 17.9 {7} 18.7 {8} 20.7 {9} 27.7 {10} 23.1 {11} 12.1 {12} 19.7 {13} 16.3 {14} 7.6 {15} 22.2
GA СС QQ {1} 0.49 0.10 0.03 0.74 0.98 0.88 0.43 0.07 0.31 0.45 0.91 0.74 0.43 0.77
GA СС QR {2} 0.49 0.04 0.06 0.56 0.84 0.52 0.98 0.17 0.61 0.29 0.94 0.46 0.33 0.91
GA СС RR {3} 0.10 0.04 0.00 0.58 0.54 0.07 0.03 0.01 0.03 0.74 0.45 0.33 0.92 0.36
GA СТ QQ {4} 0.03 0.06 0.00 0.09 0.24 0.03 0.06 0.36 0.14 0.03 0.30 0.04 0.07 0.38
GA СТ QR {5} 0.74 0.56 0.58 0.09 0.86 0.70 0.55 0.22 0.43 0.81 0.77 0.91 0.65 0.66
GA СТ RR {6} 0.98 0.84 0.54 0.24 0.86 0.95 0.83 0.48 0.71 0.71 0.92 0.91 0.59 0.82
GG СС QQ {7} 0.88 0.52 0.07 0.03 0.70 0.95 0.44 0.06 0.32 0.41 0.94 0.67 0.41 0.80
GG СС QR {8} 0.43 0.98 0.03 0.06 0.55 0.83 0.44 0.15 0.60 0.28 0.94 0.44 0.33 0.91
GG СС RR {9} 0.07 0.17 0.01 0.36 0.22 0.48 0.06 0.15 0.44 0.08 0.57 0.11 0.15 0.70
GG СТ QQ {10} 0.31 0.61 0.03 0.14 0.43 0.71 0.32 0.60 0.44 0.21 0.81 0.31 0.27 0.95
GG СТ QR {11} 0.45 0.29 0.74 0.03 0.81 0.71 0.41 0.28 0.08 0.21 0.62 0.66 0.77 0.51
GG СТ RR {12} 0.91 0.94 0.45 0.30 0.77 0.92 0.94 0.94 0.57 0.81 0.62 0.81 0.52 0.90
AA СС QQ {13} 0.74 0.46 0.33 0.04 0.91 0.91 0.67 0.44 0.11 0.31 0.66 0.81 0.55 0.68
AA СС QR {14} 0.43 0.33 0.92 0.07 0.65 0.59 0.41 0.33 0.15 0.27 0.77 0.52 0.55 0.44
AA СС RR {15} 0.77 0.91 0.36 0.38 0.66 0.82 0.80 0.91 0.70 0.95 0.51 0.90 0.68 0.44
Примечание: Заштрихованные ячейки — статистически значимые различия, серым цветом выделены группы с малым количеством пациентов, сравнение которых не является надежным; жирным цветом выделен набор аллелей с наибольшим значением показателя; курсивом — с наименьшим значением показателя.
групповых отличий выявлено не было. Пациенты этих же групп (носители RR и QR аллели PON1) имели наиболее высокие показатели диастолического АД, но из-за небольшого количества пациентов эти различия не достигали порога статистической значимости.
Кроме того, пациенты с A-75A-C+83C-QQ генотипом имели меньшую частоту сердечных сокращений по сравнению с пациентами группы G-75G-C+83C-RR: 67,0 ± 5,8 и 76,0 ± 8,0 уд/мин (Р < 0,05).
Несмотря на то, что уровень глюкозы в группах был сопоставим, были выявлены существенные межгрупповые различия уровня инсулина и индекса инсулинорезистентности. Так, максимальное значение показателя обнаружено в
группе G-75A-C+83T-QQ (35,79 ± 15,64 мЕд/л) и G-75A-C+83C-QR (20,65 ± 15,47 мЕд/л), тогда как минимальное — в группе G-75A-C+83C-RR (9,78 ± 13,1 мЕд/л). С этим обстоятельством и было связано большинство межгрупповых различий.
Данные о ген-генных взаимодействиях и нарушениях углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом представлены в таблице 4.
Сравнение уровня общего холестерина между группами пациентов с различным генотипом не выявило значимых влияний генотипа, тогда как значение липопротеинов в значительной степени различалось у пациентов в зависимости от генотипа. Так, наиболее высокий уровень ЛПНП был выявлен у пациентов с G-75A-C+83T-QQ (4,94 ± 1,02 ммоль/л) и G-75A-С+83С-QR (4,34 ± 0,91
263
пгепиальная
]
А,
гипертензия
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 3 / 2012
Таблица 5
ЗНАЧЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ (P) МЕЖГРУППОВЫХ РАЗЛИЧИЙ ПО ЛПНП МЕЖДУ ГРУППАМИ ПАЦИЕНТОВ
С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ
Генотип {1} {2} {3} {4} {5} {6} {7} {8} {9} {10} {11} {12} {13} {14} {15} 3.91 4.34 3.38 4.94 3.24 5.07 3.88 4.08 3.88 4.14 2.72 3.55 4.02 2.80 3.40
GA СС QQ {1} 0.16 0.28 0.10 0.43 0.33 0.92 0.53 0.94 0.56 0.09 0.76 0.84 0.35 0.67
GA СС QR {2} 0.16 0.05 0.33 0.19 0.54 0.08 0.33 0.29 0.62 0.02 0.50 0.53 0.19 0.42
GA СС RR {3} 0.28 0.05 0.03 0.88 0.17 0.28 0.13 0.39 0.16 0.41 0.89 0.32 0.64 0.98
GA СТ QQ {4} 0.10 0.33 0.03 0.09 0.92 0.08 0.16 0.13 0.23 0.01 0.28 0.22 0.10 0.24
GA СТ QR {5} 0.43 0.19 0.88 0.09 0.20 0.44 0.31 0.48 0.31 0.62 0.83 0.41 0.76 0.91
GA СТ RR {6} 0.33 0.54 0.17 0.92 0.20 0.31 0.40 0.33 0.44 0.08 0.35 0.40 0.17 0.31
GG СС QQ {7} 0.92 0.08 0.28 0.08 0.44 0.31 0.37 0.99 0.48 0.09 0.78 0.78 0.36 0.68
GG СС QR {8} 0.53 0.33 0.13 0.16 0.31 0.40 0.37 0.62 0.87 0.05 0.65 0.90 0.27 0.56
GG СС RR {9} 0.94 0.29 0.39 0.13 0.48 0.33 0.99 0.62 0.60 0.13 0.79 0.82 0.38 0.70
GG СТ QQ {10} 0.56 0.62 0.16 0.23 0.31 0.44 0.48 0.87 0.60 0.06 0.62 0.83 0.27 0.54
GG СТ QR {11} 0.09 0.02 0.41 0.01 0.62 0.08 0.09 0.05 0.13 0.06 0.53 0.11 0.95 0.61
GG СТ RR {12} 0.76 0.50 0.89 0.28 0.83 0.35 0.78 0.65 0.79 0.62 0.53 0.71 0.65 0.93
AA СС QQ {13} 0.84 0.53 0.32 0.22 0.41 0.40 0.78 0.90 0.82 0.83 0.11 0.71 0.33 0.62
AA СС QR {14} 0.35 0.19 0.64 0.10 0.76 0.17 0.36 0.27 0.38 0.27 0.95 0.65 0.33 0.71
AA СС RR {15} 0.67 0.42 0.98 0.24 0.91 0.31 0.68 0.56 0.70 0.54 0.61 0.93 0.62 0.71
Примечание: Заштрихованные ячейки — статистически значимые различия, серым цветом выделены группы с малым количеством пациентов, сравнение которых не является надежным; жирным цветом выделен набор аллелей с наибольшим значением показателя; курсивом — с наименьшим значением показателя.
ммоль/л) генотипами, а самый низкий - в группах G-75A-C+83C-RR (3,38 ± 0,64 ммоль/л) и G-75G-C+83T-QR (2,72 ± 0,52 ммоль/л) (табл. 5).
Максимальная концентрация ЛПВП выявлялась у пациентов с G-75A-C+83C-RR (1,53 ± 0,53 ммоль/л), а минимальная — у лиц с G-75A-C+83C-QQ и G-75G-C+83C-QQ генотипами (1,17 ± 0,38 и 1,19 ± 0,40 ммоль/л соответственно), что было значимо меньше, чем в группе G-75A-C+83C-RR.
Наиболее высокий уровень триглицеридов определялся в группе G-75G-C+83C-QR генотипом (1,74 ± 0,91 ммоль/л), а самый низкий — у носителей G-75A-C+83C-RR генотипа (1,07 ± 0,45 ммоль/л), что также не достигало порога статистически значимых различий.
Заключение
Распределение G-75A и C+83Tгенотипов гена аполипопротеина A1 и Q192R генотипа гена пара-оксоназы 1-го типа у больных абдоминальным ожирением, жителей Санкт-Петербурга, не отличалось от распределения европеоидной расы.
У пациентов с абдоминальным ожирением выявлялись сочетания генотипов генов аполи-попротеина А1 и параоксоназы 1-го типа, характеризующиеся патологическими изменениями липидного спектра и высоким уровнем АД, то есть ассоциировались с компонентами метаболического сердечно-сосудистого синдрома (например, G-75A-С+83С-QQ, G-75G-С+83С-QR). Вместе с тем у больных абдоминальным ожирением диагностировались и протективные сочетания
264
]
Том 18, № 3 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
генотипов изучаемых генов, для которых были характерны нормальные показатели липидного спектра и АД (в том числе, G-75A-C+83C-RR, G-75G-C+83T-QR).
Таким образом, формирование метаболического синдрома зависит от сочетания генетически-детерминированной наследственной предрасположенности с приобретенными неблагоприятными метаболическими и гемодинамическими изменениями, на формирование которых большое влияние оказывает нарушение здорового образа жизни.
Литература
1. Aekplakom W., Mo-Suwan L. Prevalence of obesity in Thailand // Obes. Rev. — 2009. — Vol. 10, № 6. — 589-592.
2. Despres J.P. Cardiovascular disease under the influence of excess visceral fat // Crit. Pathw. Cardiol. — 2007. — Vol. 6, № 2. — Р 51-59.
3. Kathiresan S. Lp(a) lipoprotein redux-from curious molecule to causal risk factor // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361, № 26. — Р. 2573-2574.
4. Lee Y.H., Choi S.H., Lee K.W., Kim D.J. Apolipoprotein B/ A1 ratio is associated with free androgen index and visceral adiposity and may be an indicator of metabolic syndrome in male children and adolescents // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2011. — Vol. 74, № 5. — Р 579-586.
5. Gupta N., Gill K., Singh S. Paraoxonases: structure, gene polymorphism and role in coronary artery disease // Indian J. Med. Res. — 2009. — Vol. 130, № 4. — Р. 361-368.
6. Mendonpa M.I., Dos Res R.P., Freitas A.I. et al. Interaction of paraoxonase-192 polymorphism with low HDL-cholesterol in coronary artery disease risk // Rev. Port. Cardiol. — 2010. — Vol. 29, № 4. — P. 571-580.
7. Primo-Parmo S.L., Sorenson R.C., Teiber J., La Du B.N. The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family // Genomics. — 1996. — Vol. 33, № 3. — Р 498-507.
8. Hegele R.A. Paraoxonase genes and disease // Ann. Int. Med. — 1999. — Vol. 31, № 3. — Р. 217-224.
9. Aviram M., Hardak E., Vaya J. et al. Human serum paraoxo-nase (PON) Q and R selectively decrease lipid peroxides in human coronary and carotid atherosclerotic lesions: PON1 esterase and peroxidase-like activities // Circulation. — 2000. — Vol. 101, № 21. — Р. 2510-2517.
10. Aviram M., Rosenblat M., Bisgaier C.L. et al... Paraoxo-nase inhibits high-density lipoprotein oxidation and preserves its functions // J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 101, № 8. — Р. 1581-1590.
11. Durrington P.N., Mackness B., Mackness M.I. Paraoxonase and atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 4. — Р. 473-480.
12. Rodrigo L., Mackness B., Durrington P.N, Hernandez A., Mackness M.I. Hydrolysis of platelet-activating factor by human serum paraoxonase // Biochem. J. — 2001. — Vol. 354, Pt. 1. — P. 1-7.
13. Billecke S., Draganov D., Counsell R. et al. Human serum paraoxonase (PON1) isozymes Q and R hydrolyze lactones and cyclic carbonate esters // Drug Metab. Dispos. — 2000. — Vol. 28, № 11. — P. 1335-1342.
14. Jakubowski H. Calcium-dependent human serum homocysteine thiolactone hydrolase. A protective mechanism against protein N-homocysteinylation // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 6. — P. 3957-3962.
L2L
гипертензия
15. Getz G.S., Reardon C.A. Paraoxonase, a cardioprotective enzyme: continuing issues // Curr. Opin. Lipidol. — 2004. — Vol. 15, № 3. — P. 261-266.
16. Aviram M., Rosenblat M. Paraoxonases and cardiovascular diseases: Pharmacological and nutritional influences // Curr. Opin. Lipidol. — 2005. — Vol. 16, № 4. — P. 393-399.
17. James R.W., Deakin S.P. The importance of high-density lipoproteins for paraoxonase-1 secretion, stability and activity // Free Radic. Biol. Med. — 2004. — Vol. 37, № 12. — P. 1986-1994.
18. Kaplan N., Aviram M. Oxidized low density lipoprotein: Atherogenic and proinflammatory characteristics during macrophage foam cell formation. An inhibitory role for nutritional antioxidants and serum paraoxonase // Clin. Chem. Lab. Med. — 1999. — Vol. 37, № 8. — P. 777-787.
19. Ticozzi N., LeClerc A.L., Keagle PJ. et al. Paraoxonase gene mutations in amyotrophic lateral sclerosis // Ann. Neurol. — 2010. — Vol. 68, № 1. — Р. 102-107.
20. Humbert R., Adler D.A., Disteche C.M., Hassett C., Omiecinski C.J., Furlong C.E. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism // Nat. Genet. — 1993. — Vol. 3, № 1. — P. 73-76.
21. Talmud P.J., Ye S., Humphries S.E. Polymorphism in the promoter region of the apolipoprotein AI gene associated with differences in apolipoprotein AI levels: the European Atherosclerosis Research Study // Genet. Epidemiol. — 1994. — Vol. 11, № 3. — P. 265-280.
22. Reguero J.R., Cubero G.I., Batalla A. et al. Apolipoprotein A1 gene polymorphisms and risk of early coronary disease // Cardiology. — 1998. — Vol. 90, № 3. — Р. 231-235.
23. Pulkkinen A., Viitanen L., Kareinen A. et al. MspI polymorphism at +83 bp in intron 1 of the human apolipoprotein A1 gene is associated with elevated levels of HDL cholesterol and apolipoprotein A1 in nondiabetic subjects but not in type 2 diabetic patients with coronary heart disease // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23, № 6. — Р. 91-795.
24. Dawar R., Gurtoo A., Singh R. Apolipoprotein A1 gene polymorphism (G-75A and C+83T) in patients with myocardial infarction: a pilot study in a north Indian population // Am. J. Clin. Pathol. — 2010. — Vol. 134, № 2. — Р. 249-255.
25. Sorkin S.C., Forestiero F.J., Hirata M.H. et al. APOA1 polymorphisms are associated with variations in serum triglyceride concentrations in hypercholesterolemic individuals // Clin. Chem. Lab. Med. — 2005. — Vol. 43, № 12. — Р. 1339-1345.
26. Rice N., Bandinelli S., Corsi A. et al. The paraoxonase (PON1) Q192R polymorphism is not associated with poor health status or depression in the ELSA or InCHIANTI studies // Int. J. Epidemiol. — 2009. — Vol. 38, № 5. — P. 1374-1379.
27. Birjmohun R.S., Vergeer M., Stroes E.S.G. et al. Both paraoxonase-1 genotype and activity do not predict the risk of future coronary artery disease; the EPIC-Norfolk Prospective Population Study // PLoS One. — 2009. — Vol. 4, № 8. — P. e6809.
28. Koncsos P., Seres I., Harangi M. et al. Human paraoxo-nase-1 activity in childhood obesity and its relation to leptin and adiponectin levels // Pediatr. Res. — 2010. — Vol. 67, № 3. — P. 309-313.
29. Kougias P., Chai H., Lin P.H. et al. Effects of adipocyte-derived cytokines on endothelial functions: implication of vascular disease // J. Surg. Res. — 2005. — Vol. 126, № 1. — Р. 121-129.
30. Bajnok L., Seres I., Varga Z. et al. Relationship of endogenous hyperleptinemia to serum paraoxonase 1, cholesteryl ester transfer protein, and lecithin cholesterol acyltransferase in obese individuals // Metabolism. — 2007. — Vol. 56, № 11. — Р. 1542-1549.
31. Nishio E., Watanabe Y. Cigarette smoke extract inhibits plasma paraoxonase activity by modification of the enzyme’s free
265
■ Ml
Артериальная
гипертензия original article
thiols // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 236,
№ 2. — P. 289-293.
32. Dirican M., Akca R., Sarandol E., Dilek K. Serum paraoxo-nase activity in uremic predialysis and hemodialysis patients //
J. Nephrol. — 2004. — Vol. 17, № 6. — Р. 813-818.
33. Deakin S., Leviev I., Gomaraschi M., Calabresi L., Fran-ceschini G., James R.W. Enzymatically active paraoxonase-1 is located at the external membrane of producing cells and released by a high affinity, saturable, desorption mechanism // J. Biol. Chem. —
2002. — Vol. 277, № 6. — Р. 4301-4308.
34. van Himbergen T.M., Roest M., de Graaf J. et al. Indications that paraoxonase-1 contributes to plasma high density lipoprotein levels in familial hypercholesterolemia // J. Lipid Res. — 2005. —
Vol. 46, № 3. — Р. 445-451.
35. Agrawal S., Tripathi G., Prajnya R. et al. Paraoxonase 1 gene polymorphisms contribute to coronary artery disease risk among north Indians // Indian J. Med. Sci. — 2009. — Vol. 63,
№ 8. — P. 335-344.
36. Banerjee I. Relationship between Paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and susceptibility of stroke: a meta-analysis //
Eur. J. Epidemiol. — 2010. — Vol. 25, № 7. — P. 449-458.
37. Garin M.C., James R.W., Dussoix P. et al. Paraoxonase polymorphism Met-Leu 54 is associated with modified serum concentrations of enzyme. A possible link between the paraoxonase gene and increased risk of cardiovascular disease in diabetes //
J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99, № 1. — P. 62-66.
Том 18, № 3 / 2012
266
