CC BY
347
КАРДИОЛОГИЯ И ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ ТРОМБОЭМБОЛИЯ КОШЕК
ПРИМЕНЕНИЕ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
FELINE ARTERIAL THROMBOEMBOLISM. THE USE OF ANTICOAGULANTS
УДК 619:616.005.755:636.8
В.С. Герке V. Gerke
к.в.н., ветеринарный врач DVM, PhD ЗАО «Сеть ветеринарных клиник», «Network of veterinary clinics», г. Санкт-Петербург St. Petersburg (gerkevs@mail.ru)
ключевые слова
ТРОМБОЭМБОЛИЯ • ЭМБОЛ • ГЕМОКОАГУЛЯЦИЯ • ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ • ТРОМБОЗ • ЗАСТОЙНАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ • АНТИКОАГУЛЯНТЫ • АНТИАГРЕГАНТЫ • ТРОМБОЦИТЫ • АСПИРИН • КЛОПИДОГРЕПЬ • ВАРФАРИН
key words
THROMBOEMBOLISM • EMBOLUS • HEMOCOAGULATION • BLOOD CLOTS • THROMBOSIS • CONGESTIVE HEART FAILURE • ANTICOAGULANT DRUGS • ANTIPLATELET AGENTS • PLATELETS • ASPIRIN • CLOPIDOGREL • WARFARIN
аннотация
Тромбоэмболия (ТЭ) - синдром острого нарушения кровообращения в результате эмболизации артерии тромбом, образовавшимся в венозном русле. Характеризуется развитием острой ишемии всех тканей, расположенных ниже локализации эмбола. ТЭ является частым и наиболее опасным осложнением застойной сердечной недостаточности у кошек. Предшествует эпизоду тромбоэмболии избыточное образование тромбов в венах, где основными механизмами гемокоагуляции являются плазменные факторы формирования фибринового сгустка. В случае ТЭ артерии в месте локализации тромба добавляются и тромбоцитарные факторы, приводящие к фиксации эмбола и дополнительного тромбоза артерии ниже места окклюзии. Основой лечения кошек с ТЭ является скорейшее восстановление гемодинамики, для чего необходимо ослабить болевой синдром и провести инфузионную терапию коллоидными растворами для улучшения реологических свойств крови. Только на фоне этого лечения используют прямые антикоагулянты и, возможно, тромболитические препараты. Для профилактики ТЭ при хронической сердечной недостаточности при появлении признаков застоя, а также для профилактики рецидивов ТЭ используют непрямые антикоагулянты - ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель, варфарин. Назначение антикоагулянтов оправдано теоретическими данными, но эффективность их у кошек пока не имеет однозначных доказательств.
summary
Thromboembolism (TE) is a syndrome of acute circulatory disorders as a result of embolization of the artery. While clots are formed in the veins. An embolus leads to acute ischemia. Thromboembolism is the most frequent and serious complication of congestive heart failure in cats. Plasma fibrin clot formation factors are the main mechanism of blood coagulation, they lead to the formation of a blood clot in a vein. In the place of location of the thrombus platelet factors activated, so embolus fixed in the artery. Thus artery thrombosis develops below place of occlusion. When treating cats with TE as soon as possible need to reduce pain and restore hemodynamics. To improve the rheological properties of blood should conduct infusion therapy using colloidal solution. Together with infusion therapy can be administered direct anticoagulants and thrombolytic drugs. For the prevention of TE in patients with chronic heart failure with signs of congestion, as well as to prevent a recurrence TE use indirect anticoagulants - aspirin, clopido-grel, warfarin. Anticoagulant drugs justified theoretical data, but their benefit in cats, does not yet have definitive evidence.
34
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №3 | МАЙ-ИЮНЬ 2014
КАРДИОЛОГИЯ И ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
КОШКИ - УНИКАЛЬНЫЕ ЖИВОТНЫЕ
Валентин Герке
КОЛОНКА НАУЧНОГО РЕДАКТОРА
W
]
Около 10% всех кошек, поступающих в ветеринарную клинику на обследование, страдают сердечно-сосудистыми болезнями, из которых самая частая - гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП). Ввиду поведенческих особенностей кошек сердечную недостаточность у них обнаруживают чаще на поздних стадиях, когда проявляются признаки декомпенсации и выражены осложнения болезни.
При хронической сердечной недостаточности (ХСН) у кошек, в первую очередь при ГКМП, наиболее опасным и прогностически неблагоприятным осложнением является артериальная тромбоэмболия. Считается, что риск тромбоэмболии тем выше, чем больше выражены застойные явления. В связи с этим вероятность развития тромбоэмболии оценивают по расширению предсердий и магистральных вен. Однако более 50% кошек с тромбоэмболией, поступающих в клинику, не обследовались до этого по поводу сердечно-сосудистых болезней. Сложность ситуации для ветеринарного врача заключается в том, что кошки - «уникальные животные». Многие аспекты болезней кошек, реакция на лекарства и возможности самостоятельной компенсации кошек часто сильно отличаются от людей и собак и на сегодняшний день мало изучены. Так, например, диуретик торасемид, столь эффективный и удобный в применении у людей и собак, по опыту большинства кардиологов не помогает в борьбе с застоем и отеками у кошек. Патогенетически обоснованное и клинически высокоэффективное применение бета-блокаторов при
сердечной недостаточности у людей, менее эффективно у собак, но, по результатам исследований, у кошек в условиях декомпенсации эти препараты противопоказаны, а применение их как патогенетической терапии на более ранних стадиях сердечной недостаточности имеет сомнительную эффективность. В связи с этим список показаний к применению бета-блокаторов кошкам весьма ограничен. Известно, что при дилятационном ремоделировании миокарда изменения сердца необратимы, однако у кошек при тауринзависимой ДКМП при своевременном лечении сердечная мышца почти полностью восстанавливается, несмотря на явные изменения геометрии сердца в период клинической манифестации болезни.
Таким образом, кошки требуют особого внимания и тщательного изучения.
Применение антикоагулянтов в профилактике тромбоэмболии у кошек - это вопрос актуальный для широкого обсуждения. На сегодняшний день есть опыт применения антитромбоцитарных препаратов и кумариноподобных антикоагулянтов, но нет однозначных результатов, дающих возможность сформулировать конкретные рекомендации для общей ветеринарной практики. Именно для формирования таких рекомендаций необходимо собрать всю информацию, обменяться опытом применения лекарств от максимального количества врачей и ученых, сформировать на фоне имеющегося опыта оптимальную схему и провести направленные, масштабные исследования.
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
35
КАРДИОЛОГИЯ И ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
VetPharma №3 | МАЙ-ИЮНЬ 2014
Впервые в 1856 г. Р. Вирхов ввел понятие «эмболия» и теоретически обосновал эмболическую непроходимость артерий. Вирховская триада тромбообразования (замедление тока крови, изменение или повреждения внутренней оболочки сосуда и повышение свертываемости крови) до сих пор сохраняет патогенетическое значение.
Тромбоэмболия (ТЭ) - синдром острого нарушения кровообращения в результате эмболизации (полной или частичной закупорки) артерии тромбом, образовавшимся, как правило, в венозном русле. При образовании тромба в венах легких (в малом круге кровообращения) эмболизация возникает в артериях большого круга кровообращения. В свою очередь, при тромбообразовании в полых венах эмбол попадает в легочные артерии. Характеризуется развитием острой ишемии всех тканей, расположенных ниже локализации эмбола. В ишемической зоне происходит выброс биологически активных веществ, что сопровождается болевым синдромом, следом нарушения наблюдаются в нервной ткани, что характеризует формирование неврологической симптоматики.
По данным K.Borgeat, J.Wright с соавт. (2014 г.) на основании ретроспективного исследования, за период с 2004-2012 гг. эпизоды ТЭ зарегистрированы примерно в 0,3% из всех кошек, поступивших на приём в ветеринарную клинику. Смертность составила 58-73% за первые 24 часа, а среди переживших первые сутки кошек половина погибала за первую неделю. Эти цифры говорят о тяжести состояния таких пациентов и об актуальности проблемы тромбоэмболии в целом и необ-
ходимости разработки наиболее эффективных средств лечения и профилактики.
Основным предрасполагающим фактором ТЭ у кошек в клинической практике принято считать расширение левого предсердия. Это объясняется развитием застойных изменений легочных вен, что и приводит к нарушению баланса свертывающей и противосверты-вающей систем крови. Предшествует ТЭ всегда избыточное тромбообразование и накопление свободных тромбов в венозном русле и левом предсердии.
Некоторые основы гемокоагуляции
В тромбообразовании участвуют два тесно взаимосвязанных пути - тромбоцитарный и плазменный.
Активация тромбоцитов происходит при взаимодействии соответствующих рецепторов на их мембране с коллагеном субэндотелиального слоя, а также под действием тромбоксанов, синтезированных в поврежденном эндотелии и в уже активированных тромбоцитах. В свою очередь, активные тромбоциты подвергаются агглютинации, образуют тромбоцитарный сгусток.
Плазменный механизм имеет внешний и внутренний путь активации. Активация каскада реакций свертывания крови может быть вызвана повреждением эндотелиальных клеток с выходом из них тканевого тромбопластина. Механическое повреждение и контакт крови с субэндотелиальным слоем сосуда активирует фактор Хагемана. Повреждение и гибель клеток эндотелия с выходом из них лизосомальных протеаз тоже повышает риск тромбообразования, т.к. эти протеазы имеют ферментативную активность, сходную с фактором Прауэра-Стьюарта и с тромбином (сериновые протеазы).
Взаимосвязь тромбоцитарного и плазменного механизма в следующем. Активный фактор Хагемана, тромбин и сам фибрин наряду с коллагеном вызывают активацию тромбоцитов, а тромбоциты, в свою очередь, выделяют при активации тканевой тромбопластин и мембрана активированных тромбоцитов способствует фиксации и полимеризации фибринмономеров.
По превалированию тромбоцитарного или плазменного фактора тромбообразования можно судить о месте активации свертывающей системы крови. Так, известно, что в артериальном русле в условиях активного кровотока основным механизмом является агглютинация тромбоцитов (образование «белого тромба»), а в венозном русле превалирует образование фибрина.
Патогенез тромбоэмболии и роль ХСН
Активация нейрогуморальных механизмов повышения артериального давления (симпатико-адрена-
36
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
КАРДИОЛОГИЯ И ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
VetPharma №3 | МАЙ-ИЮНЬ 2014
ловая система, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, вазопрессин-альдостероновая система и т.д.) и угнетение естественных антигипертензивных механизмов (натрийуретический пептид, эндотелин, NO и др.) являются основой патогенеза хронической сердечной недостаточности. Эти же механизмы приводят к ремоделированию сосудистой стенки. Гипертрофия и фиброз гладкомышечной оболочки сосуда нарушает трофику эндотелия. Развивается синдром эндотелиальной дисфункции, неадекватный синтез компонентов интимы сосуда, нарушения метаболизма гепаринов. Это приводит к гибели эндотелиоцитов, контакту крови с субэндотелиальным слоем, с коллагеном, это вызывает увеличение свертываемости крови с преимущественной активацией плазменных факторов гемокоагуляции. При развитии застойных процессов снижается скорость кровотока в венозном русле, что также является благоприятным фактором для спонтанного тромбообразования в венах и накопления «свободных» тромбов.
Нефиксированные «свободные» тромбы по принципу «завихрения» задерживаются, преимущественно, в ушках предсердий. Практически любые колебания
давления, даже простое изменение тела в пространстве может спровоцировать миграцию таких тромбов. Место, где тромб сформирует окклюзию артерии, зависит от размеров самого тромба.
При возникновении тромбоэмболии имеют место два патологических процесса: механическая обструкция сосудистого русла и гуморальные нарушения, возникающие в результате выброса биологически активных субстанций - тромбоксаны, серотонин, гистамин, калликреин и т.д. Расстройство кровообращения в участке, расположенном ниже окклюзии, приводит к острой гипоксии и ишемии, что вызывает дополнительный выброс биологически активных веществ из ишемизированных тканей. Все это приводит к развитию порочного круга в нарушениях свертывающей и противосвертывающей систем, глубокие ишемические повреждения, нарушения микроциркуляции, шок, кома и гибель всего организма.
Клиническая картина и прогноз
Тромбоэмболия характеризуется внезапностью. В подавляющем большинстве случаев наблюдается во-
38
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №3 | МАЙ-ИЮНЬ 2014
КАРДИОЛОГИЯ И ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
кализация, т.к. кошки испытывают сильную боль. Признаки развиваются очень быстро. Выраженное угнетение, комплекс неврологических расстройств.
В основе развития неврологических симптомов при ТЭ лежит ишемическое повреждение нервной ткани как наиболее чувствительной к недостатку кислорода. Во всех случаях ТЭ нами наблюдались парезы и параличи с симптомами поражения нижних двигательных нейронов (вялый паралич). Ослабление или отсутствие рефлексов, понижение или отсутствие болевой чувствительности. Встречаются монопарез, парапарез и тетрапарез.
Ввиду того, что нервная ткань - самая чувствительная к ишемическому повреждению, именно по распространенности и степени неврологических расстройств можно судить о тяжести состояния и ближайшем прогнозе. Так, монопарез указывает на то, что произошла окклюзия одной бедренной артерии (или реже подмышечной, если поражена передняя конечность). Парапарез в основном развивается при локализации эмбола в области бифуркации аорты с окклюзией обеих бедренных артерий. Тетрапарез - самое тяжелое состояние, почти всегда с летальным исходом в первые сутки. На вскрытии в таких случаях тромб обнаруживается в грудной части аорты, это всегда крупный тромб, в некоторых случаях он частично в аорте, а часть еще не вышла из полости левого желудочка.
По степени неврологических расстройств мы выделяем три группы кошек с ТЭ:
1 группа: нарушение кровообращения - частично компенсированное, степень ишемии - легкая. Неврологические расстройства 1-3-й степени. Прогноз у таких животных скорее благоприятный. Возможно и спонтанное восстановление кровообращения.
2 группа: кровообращение - субкомпенсирован-ное, степень ишемии - средняя. Неврологические расстройства 3-4-й степени. При лечении выживаемость составляет 70-80%. До 30% могут восстановиться самостоятельно, без лечения. Восстановление функции нервной системы чаще неполное.
3 группа: кровообращение - декомпенсированное, степень ишемии - тяжелая, гангрены. Неврологические расстройства 5-й степени. Высокая летальность. Единичные случаи выживания на лечении в первые несколько суток или осложнялись тяжелой почечной недостаточностью, или рецидивом тромбоэмболии с картиной тетрапареза. Стоит отметить, что в диагностике пятой степени неврологических расстройств при ТЭ могут возникать трудности, т.к. пациент испытывает сильную боль, что может помешать в определении глубокой болевой чувствительности на пораженных конечностях.
Лечение
Лечение кошек с эпизодом тромбоэмболии должно основываться на знании патогенеза этого состояния и на клинической картине. В первую очередь необходимо ослабить боль. На фоне применения обезболивающих необходимо проведение инфузионной терапии, основываясь на применении коллоидов, т.к. эти растворы влияют на реологические свойства крови. Именно обезболивание и инфузионная терапия коллоидными растворами являются основой в лечении кошек с ТЭ.
Учитывая тот факт, что эмбол, являясь тромбом, способен активировать тромбоциты и вызывать дополнительный тромбоз в месте своей локализации, важно применение прямых антикоагулянтов - гепаринов (низкомолекулярных или нефракционированного гепарина).
В первые сутки эпизода тромбоэмболии оправдано применение фибринолитической терапии. Стрептоки-наза - болюсом внутривенно 15000-25000 ЕД на 2040 мл 5% глюкозы в течение 30 мин, затем постоянная инфузия из расчёта 5000-10000 ЕД/час.
По мере улучшения состояния пациента и стабилизации гемодинамики проводится дополнительная диагностика и формирование основного лечения осложнений и, собственно, сердечной недостаточности.
Профилактика
Для профилактики ТЭ у кошек с хронической сердечной недостаточностью и в первую очередь кошек с ГКМП, а также для профилактики рецидивов ТЭ необходимо применение непрямых антикоагулянтов. Из этой группы препаратов рассмотрим несколько представителей: кумариноподобные антикоагулянты - варфарин, анти-агреганты (антитромоцитарные препараты) - аспирин (ацетилсалициловая кислота) и клопидогрель. Все эти препараты снижают активность свертывающей системы крови, но механизм их действия принципиально различается.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) - нестероидный противовоспалительный препарат. Ее действие основано на необратимой блокаде циклооксигеназы тромбоцитов. В результате блокируется синтез тром-боксанов и снижается агглютинация тромбоцитов. В медицине человека доказана эффективность аспирина в профилактике артериальных тромбозов при атеросклерозе и после хирургических манипуляций на артериях (шунтирования). Однозначных данных об эффективности аспирина в ветеринарной практике мы не нашли. Ветеринарные кардиологи назначают аспирин для профилактики ТЭ у кошек, но направленных
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
39
VetPharma №3 | МАЙ-ИЮНЬ 2014
КАРДИОЛОГИЯ И ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
исследований на изучение его эффективности не опубликовано.
Клопидогрель (плавикс, зилт и т.д.) - как и аспирин относится к антитромбоцитарным средствам, оказывая антиагрегационное действие. Клопидогрель является ингибитором рецепторов на мембране тромбоцитов, что тормозит способность последних к взаимодействию и активации. В медицине человека клопидогрель рекомендуют назначать в сочетании с аспирином, т.к. он увеличивает эффективность последнего и про-филактирует «парадоксальную» реакцию на ацетилсалициловую кислоту (аспирин - неселективный блокатор ЦОГ вместе с выработкой тромбоксанов в тромбоцитах тормозится синтез простагландинов в эндотелии, и у людей в ответ на это зарегистрированы случаи обратной реакции на аспирин - спонтанная агглютинация тромбочитов) [2]. Как и в случае с аспирином, клопидогрель широко используется в ветеринарной практике, но направленных исследований на изучение его эффективности не опубликовано.
На сегодняшний день судить об эффективности аспирина и клопидогреля можно практически только по результатам ретроспективного анализа K. Borgeat, J. Wright с соавт. (2014 г.), в котором авторы отмечают, что при эпизодах ТЭ на фоне лечения аспирином и клопидогрелем прогноз был лучше. Хотя сами авторы отмечают низкую статистическую достоверность [6]. Возможная эффективность комбинации аспирина и клопидогреля при ТЭ может быть основана на том, что после задержки эмбола в артерии антитромбоцитар-ные препараты препятствуют фиксации этого эмбола и профилактируют вторичный тромбоз артерии ниже места окклюзии.
Аспирин кошкам назначают в дозе 4-5 мг/кг (т.е., по 20-25 мг на кошку) 1 раз в 3 дня. Клопидогрель -3-4 мг/кг 1 раз в день. Основанием для назначения этих препаратов считается наличие признаков застойной сердечной недостаточности (увеличение левого предсердия, расширение легочных вен и т.д.).
Кумариновые антикоагулянты (варфарин, финилин) являются антивитаминными веществами. Вызывают инактивацию витамин-К-зависимых факторов свертывания крови, тем самым, блокируют плазменные механизмы гемокоагуляции. Именно эти препараты будут эффективны в профилактике венозного тромбообразования, накопления тромбов, а значит, и тромбоэмболии. Недостатком этих лекарств является необходимость строго регулярного контроля гемокоагуляции. Слишком велик риск спонтанных кровотечений. У нас был неоднократный опыт успешного применения вар-фарина для профилактики рецидивов ТЭ. Эпизодов тромбоэмболии на фоне применения варфарина мы
не наблюдали. Состояние гемокоагуляции оценивали по времени тромбообразования по методу Ли-Уайта. Но стоит отметить, что из 5 пациентов, находящихся на лечении варфарином больше 1 года, у трех были эпизоды с кровотечениями (недостаточный контроль и корректировка дозы препарата). Варфарин мы применяли по следующей схеме: начало приёма варфарина за сутки до отмены гепаринов после эпизода ТЭ; первые три дозы по 0,2 мг/кг 1 раз в сутки. На третьи сутки лечения - обязательно проверить свертываемость. Как правило, с четвертого дня дозу надо уменьшать в 2 раза. Контроль гемокоагуляции проводится раз в неделю до стабилизации дозы, затем 1 раз в месяц.
Из всего вышесказанного следует вывод, что применение кумариновых антикоагулянтов для профилактики рецидивов ТЭ у кошек имеет теоретические обоснования и должно быть наиболее эффективным. У нас есть положительный опыт применения варфарина. Но ввиду опасности и сложности применения этого лекарства в ветеринарии мы не можем рекомендовать варфарин для применения в широкой практике.
Назначение аспирина и клопидогреля в комбинации или по отдельности оправдано информацией об увеличении выживаемости в случае возникновения ТЭ, но эффективность этих лекарств в профилактике самой тромбоэмболии сомнительна даже теоретически, т.к. снижение активности тромбоцитов не уменьшает венозную гемокоагуляцию. Надеюсь, что практика и статистика опровергнет мои сомнения и докажет хоть небольшую, но эффективность в профилактике ТЭ, потому что применение этих лекарств достаточно удобно и сравнительно безопасно. ■
Литература
1. Мартин М.В.С., Коркорэн Б.М., Кардиореспираторные заболевания собак и кошек. М., «Аквариум-Принт», 2004, 496 с.
2. Метелица В.И., Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - 2-е изд., СПб., 2002 - 926 с.
3. Патологическая физиология. Под редакцией Адо А.Д., Новицкого В.В., Томск, 1994, 468 с.
4. Современный курс ветеринарной медицины Кирка./ Пер. с англ.. - М., «Аквариум-Принт», 2005., 1376 с.
5. Сотников В.В., Герке В.С., Андреев А.А., Тромбоэмболия. - Сборник статей «Актуальные проблемы ветеринарной медицины», СПб, 2004 г., с. 66.
6. Arterial Thromboembolism in 250 Cats in General Practice 2004-2012 - Borgeat - Journal of Veterinary Internal Medicine. Volume 28, Issue 1, pages 102-108, January/February 2014.
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
41
