CC BY
14
Артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными болезнями легких: клиникофункциональные особенности, выбор терапии
В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова, В.В. Ли, Е.В. Шилова
Московский государственный медико-стоматологический университет. Москва, Россия
Arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary diseases: clinico-functional features, and treatment choice
V.S. Zadionchenko, T.A. Adasheva, I.V. Pogonchenkova, V.V. Li, E.V Shilova
Moscow State Medico-Stomatological University. Moscow, Russia
Цель исследования. Изучить особенности течения и лечения артериальной гипертонии (АГ) у больных хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ), разработать дополнительные клинико-функциональные критерии пульмогенной АГ (ПАГ).
Материалы и методы. Обследованы 180 больных АГ в сочетании с ХОБЛ. В качестве антигипертензивной терапии применялись дигидропиридиновые антагонисты кальция, моксонидин и квинаприл. Продолжительность терапии — 12 недель. Исходно и в процессе лечения проводилось суточное мониторирование артериального давления, исследовалась функция внешнего дыхания, газовый состав крови, центральная гемодинамика, тромбоцитарный гемостаз, показатели микроциркуляции.
Результаты. Выделены дополнительные критерии диагностики ПАГ. Доказана сопоставимая клиническая эффективность моксонидина и квинаприла. Обоснована необходимость применения более высоких доз анти-гипертензивных препаратов у больных ПАГ. На основании изучения микроциркуляции разработаны дополнительные критерии эффективности и индивидуализации антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ. Заключение. Вторичная ПАГ существует. При лечении АГ у больных ХОБЛ возможно использование дигидропиридиновых антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и агонистов Ij-имидазолиновых рецепторов. Состояние тканевой перфузии является дополнительным критерием эффективности антигипертензивной терапии.
Ключевые слова: Артериальная гипертония, хронические обструктивные болезни легких, пульмогенная артериальная гипертония, микроциркуляция, лечение.
Aim. To study features of arterial hypertension (AH) clinical course and treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD); to create additional clinico-functional criteria for pulmogenic AH (PAH).
Material and methods. One hundred eighty individuals with AH and COPD were examined. Antihypertensive treatment included dihydropyridine calcium antagonists, moxonidine, and quinapril. Treatment period lasted for 12 weeks. At baseline and during the treatment, 24-hour blood pressure monitoring, lung function, blood gases, central hemodynamics, platelet hemostasis, and microcirculation parameters were assessed.
Results. The additional criteria for PAH diagnostics were formulated. Compatible clinical efficacy of moxonidine and quinapril was proved, as well as a need for higher doses of antihypertensives in PAH patients. Based on the results of microcirculation investigation, additional criteria of antihypertensive treatment efficacy and its individual adaptation in PAH subjects were proposed.
Conclusion. PAH may be regarded as a separate form of secondary AH. To treat PAH patients, dihydropyridine calcium antagonists, ACE inhibitors, and Il-imidazoline receptor agonists can be used. Tissue perfusion is another parameter of antihypertensive treatment efficacy.
Key words: Аrterial hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, pulmogenic arterial hypertension, microcirculation, treatment.
© Коллектив авторов, 2004
e-mail: adashtv@mail.ru Тел.: 095 289 61 36
В настоящее время в качестве одного из путей повышения эффективности антиги-пертензивной терапии рассматривают индивидуализацию выбора лечения с подбором антигипертензивных препаратов, исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию. С этой точки зрения представляется интересным и актуальным изучение артериальной гипертонии (АГ) у пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ).
Частота АГ у больных ХОБЛ колеблется от 6,8% до 76,3%, составляя в среднем 34,3%. Существуют различные точки зрения на патогенетические взаимоотношения ХОБЛ и АГ: оба заболевания развиваются независимо друг от друга под влиянием факторов риска (ФР); ХОБЛ служит причиной развития АГ, причем в этих случаях АГ должна рассматриваться как симптоматическая [1-6,8-10,27].
У 20-25% больных ХОБЛ через несколько лет обструктивного процесса развивается системная АГ с постепенным переходом от лабильной к стабильной форме и впервые был введен термин «пульмогенная гипертония» (ПАГ). Диагностическими критериями ПАГ служат возникновение АГ через 4-7 лет после развития легочной патологии, связь подъемов артериального давления (АД) с обострениями хронического легочного процесса [23,24].
В дальнейших исследованиях были подтверждены критерии диагностики ПАГ и отмечена связь ее развития с бронхообструкцией, гипоксией, гиперкапнией, нарушениями легочного газообмена и гемодинамики малого круга кровообращения у больных ХОБЛ [11,13,15,21].
Отмечают связь подъемов АД у больных ХОБЛ с развитием приступов затрудненного дыхания и нормализацию АД после купирования бронхообструкции, связывая это с уменьшением гипоксии и вазоконстрикторных импульсов, но при этом не выделяя АГ при ХОБЛ в самостоятельную форму [25]. Ряд авторов отрицают существование ПАГ, а системную АГ, наблюдающуюся у части больных ХОБЛ, предлагают рассматривать как гипертоническую болезнь (ГБ) [26].
Основным механизмом развития системной АГ у больных ХОБЛ является гипоксия [2-10,17,18,21,27]. Снижение напряжения кислорода в крови и тканях стимулирует хеморецепторы артериальных и венозных сосудов,
усиливает афферентные возбуждающие влияния на центральные вегетативные нейроны и эфферентную симпатическую вазоконстрик-торную активность на периферии. По мере усугубления бронхиальной обструкции и прогрессирования АГ повышается центральная а-адренергическая и дофаминергическая активности [6,22,27-29]. Повышение активности симпатоадреналовой системы (САС) способствует нарушению функционального состояния центрального адренергического аппарата ги-поталамо-гипофизарной системы и усилению модулирующего влияния адренокортикотроп-ного гормона (АКТГ), что приводит к увеличению секреции альдостерона [4,6,17,27,28]. Повышение функции ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) возможно как при непосредственном воздействии гипоксии на почки, так и опосредованно через активацию САС [6,27,30,33] (рисунок 1).
Растет число доказательств активации окислительного стресса при ХОБЛ. В патогенезе этого состояния могут играть важную роль хронический воспалительный процесс бронхиального дерева и гипоксия. Продукты окислительного стресса (супероксиданион, свободные радикалы) оказывают прямое повреждающее действие на эндотелиальные клетки и снижают активность оксида азота (N0). При гипоксии формируется метаболический ацидоз сосудистой стенки, который также ведет к эндотелиальному повреждению: повышенная выработка эндотелина, тромбоксана, снижение секреции N0 [31,32].
С 1995 года проводятся исследования по изучению АГ у больных ХОБЛ, цель которых — изучение особенностей течения АГ у больных ХОБЛ, выработка клинико-функциональных критериев эссенциальной АГ (ЭАГ) и ПАГ и возможностей
Почечные механизмы активации РААС
Активация САС
Т центральной а-адренергической активации
Гипоксемия Гиперкапния Ґ Л Системная и легочная эндотелиальная дисфункция
\
Гипоталамо-
гипофизарная
Т активности тканевого легочного АПФ
Т АКТГ, стероидный дисбаланс, Тсекреции альдостерона
Рис. 1 Патогенез артериальной гипертонии при ХОБЛ
антигипертензивной терапии [11-15,19]. Материалы и методы
Обследованы 180 пациентов с хроническим обструк-тивным бронхитом в период ремиссии, страдающих мягкой и умеренной АГ Среди обследуемых 70 мужчин и 110 женщин в возрасте от 32 до 75 лет.
Учитывая дифференцированные клинико-функциональные критерии, разработанные ранее, все больные были разделены на две группы [11-15,19]. I группа — ПАГ, в нее вошли 85 больных, у которых длительность легочного заболевания превышала продолжительность АГ: 10,2±4,7 лет и 5,6±1,9 лет соответственно, зафиксирована связь обострения бронхолегочной патологии с усилением АГ, приступов удушья с подъемом АД. II группа — ЭАГ, ее составили 95 больных, у которых продолжительность АГ превалировала над длительностью течения легочной патологии: 11,4±3,3 лет и 4,8±2,4 года соответственно, отсутствовала связь обострения ХОБЛ с усилением АГ и приступы удушья сопровождались менее выраженным подъемом АД.
Всем больным выполнено суточное мониторирова-ние АД (СМАД), определялись показатели центральной гемодинамики и вентиляционной функции легких, изучался газовый состав крови, микроциркуляция (МЦ) и агрегация тромбоцитов.
При статистической обработке использованы компьютерные программы Excel 7.
Результаты и обсуждение
При СМАД обнаружено, что в группе ПАГ превалировал тип “non dipper” (55,3%) и “night-peacker” (17,7%). Тип “dipper” имел место у 27% больных. У лиц группы ЭАГ преобладал тип “dipper” (67,3%), у 32,7% зарегистрирован тип “non dipper”, тогда как случаи “night-peacker” отсутствовали.
Вариабельность (Вар) систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) оказалась выше в группе ПАГ по сравнению с ЭАГ: 21,1% и 15,6% соответственно (р<0,01), что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для поражения органов-мишеней и о большем риске развития сердечно-сосудистых осложнений. Показатели нагрузки давлением за сутки были достоверно выше в группе ЭАГ (таблица 1).
Таким образом, в группе больных ПАГ преобладали патологические типы суточной кривой АД, характеризующиеся, прежде всего, недостаточной степенью ночного снижения АД, более значительным повышением ВарАД. По-видимому, это связано с тем, что во время сна у больных ХОБЛ имеют место более выраженные гипоксемия и гиперкапния, повышающие нейрогуморальную активность.
Выявлены и некоторые различия гемоди-намических параметров между двумя группами больных. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) в обеих группах превышало норму, причем у больных ПАГ СрДЛА было на 42,4% (р<0,001) выше, чем у больных ЭАГ.
Отношение пиковых скоростей диастолического кровотока в период раннего и позднего наполнений левого желудочка (УЕ/УА ЛЖ) у пациентов с ПАГ было выше на 28% (р<0,001) в сравнении с группой ЭАГ; у пациентов с ЭАГ этот показатель находился в пределах нормы. Диастолическая функция правого желудочка (ПЖ) в группе ПАГ оказалась ниже на 21%
Таблица 1
Показатели СМАД у пациентов с ЭАГ и ПАГ
Показатели ЭАГ ПАГ А %
СрСАД, мм рт.ст. 153,8±1,5 145,7±1,5*** -5,26
СрДАД, мм рт.ст. 90,7±1,44 98,7±1,44*** +8,8
СИ САД, % 10,3±1,35 5,39±1,06*** -47,6
Вар САД, мм рт.ст. 14,9±0,7 18,05±0,89** +21,1
Вар ДАД, мм рт.ст. 11,54±0,45 13,35±0,52** + 15,6
ИП САД, мм рт.ст. • ч/сут 411,6±38,2 244,4±24,1*** -40,6
ИП ДАД, мм рт.ст. • ч/сут 178,4±15 121,7±13,7** -31,8
ИВ САД, % 74,2±3,66 62,2±3,17** -16,2
ИВ ДАД, % 59,2±2,6 51,6±2,4** -12,8
ЧСС, уд/мин. 70,8±1,9 71,5±1,4 +0,98
Примечание: Ср — среднее, СИ — суточный индекс, ИП — индекс площади, ИВ — индекс времени, ЧСС — частота сердечных сокращений; достоверность различий по сравнению с группой ЭАГ: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001; А% — степень изменения показателя в %.
Показатели центральной гемодинамики Таблица 2
Показатели ЭАГ ПАГ А %
СрДЛА, мм рт.ст. 23,6±1,05 33,6±1,07*** +42,4
ФИ, % 66,7±1,51 63,9±1,81 -4,2
УЕ/Уа ЛЖ, ед 0,75±0,02 0,96±0,04*** +28
УЕ/Уа ПЖ, ед 1,0±0,03 0,79±0,02** -21
КУЕТ, мс 0,33±0,004 0,34±0,017 +3,0
LVET, мс 0,36±0,02 0,32±0,02 -11,1
ИММЛЖ, г/м2 139,3±4,0 122,6±4,0** -11,9
ММЛЖ, г 246,1±6,4 215,2±9,5* -12,5
КДР, см 5,04±0,06 5,01±0,08 -0,6
КСР, см 3,1±0,06 3,2±0,09 +3,2
ТЗСЛЖ см 1,1±0,02 0,99±0,02*** -10
Примечание: достоверность различий ПАГ по сравнению с группой ЭАГ: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001; А % — степень изменения показателя в %; ФИ — фракция изгнания, КДР — конечный диастолический размер, КСР — конечный систолический размер, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ, RVET — период изгнания правого желудочка, LVET — период изгнания левого желудочка.
(р<0,01). Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) были достоверно выше в группе ЭАГ (таблица 2).
Таким образом, диагностировано нарушение диастолической функции ЛЖ у лиц с ЭАГ, обусловленное большей степенью системной АГ. Тогда как диастолическая функция ПЖ в большей степени нарушена у больных ПАГ, что связанно со значительным повышением СрДЛА на фоне длительно текущего бронхооб-структивного процесса.
В настоящем исследовании установлены существенные различия в показателях легочной вентиляции у двух групп больных. У лиц с ПАГ имеют место более выраженные изменения объемных показателей функции внешнего дыхания (ФВД) по сравнению с больными ЭАГ.
Жизненная емкость легких (УС) была ниже на 12,6% (р<0,01), форсированная УС (РУС) — на 18,6% (р<0,001). Скоростные показатели, свидетельствующие о выраженности бронхиальной обструкции, также были меньше у пациентов ПАГ: объем фиксированного выдоха за 1-ую секунду (РЕУ1) — на 24,8% (р<0,001), максимальная объемная скорость вдоха при 25%
УС (РЕР 25) - на 23,5% (р<0,05), РЕР 50 - на 35,6% (р<0,001), РЕР 75 - на 44,7% (р<0,001), форсированный экспираторный поток между 75% и 25% РУС (ММЕР 75/25) - на 38,6%
(р<0,001) по сравнению с группой ЭАГ.
У больных ПАГ зафиксированы сущес-
твенное снижение парциального давления кислорода (рО2) и повышение парциального давления углекислого газа (рСО2) на 5,9% (р<0,001) и 6,9% (р<0,001) соответственно, иными словами имела место гипоксия и ги-перкапния, тогда как у пациентов ЭАГ эти показатели оставались в пределах нормы. Насыщение гемоглобина кислородом находилось на нижней границе нормы в группе ПАГ и было также понижено на 8,2% (р<0,001) в сравнении с больными ЭАГ.
Очевидно, что у пациентов, страдающих ПАГ, имеют место более глубокие нарушения ФВД и газового состава крови, связанные с большей длительностью бронхолегочной патологии, необратимыми структурными изменениями бронхолегочного аппарата и выраженными вентиляционными нарушениями.
У больных ПАГ обнаружено большее по сравнению с ЭАГ увеличение среднего радиуса тромбоцитарных агрегатов на 12,1% (р<0,05) при спонтанной агрегации (САТ) (2 мин), на 41,6% (р<0,05) при 0,5^кМ аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной АТ (ИАТ) (3 мин) и на 20,2% (р<0,05) 5,0^кМ АДФ-ИАТ Первая волна АТ была выше на 10,1% (р<0,01) в группе ПАГ.
У больных ЭАГ показатели вязкости крови и плазмы находились в пределах нормы, в группе ПАГ - на верхней границе нормы, и различия между двумя группами были недостоверны. В тоже время индекс агрегации
эритроцитов (ИАЭ) и индекс деформации эритроцитов (ИДЭ), которые оставались нормальными у больных ЭАГ, были изменены у больных ПАГ. ИАЭ был достоверно выше на 9,4% (р<0,01), а ИДЭ ниже на 15,7% (р<0,01) в сравнении с показателями у больных ЭАГ (таблица 3). Это свидетельствует о том, что реологический статус и тромбоцитарный гемостаз больных ПАГ характеризуется более выраженными нарушениями. Усиление агрегации эритроцитов, уменьшение их способности к деформированию в потоке увеличивают имеющиеся нарушения кислород-транспортной функции крови, в результате чего еще больше усугубляется гипоксия.
Сосудистые реакции микроциркулятор-ного русла (МЦР) — результат комплексного взаимодействия между метаболическими, нейрогуморальными, структурными и физическими факторами, влияющими на сосудистую стенку. Установлено, что повышение АД сопровождается нарушением функции эндотелия сосудов. Характер этих нарушений зависит от особенностей патогенеза АГ и сосудистого бассейна [7,16,20].
При делении больных по принципу гемо-динамических типов МЦ было установлено, что при ПАГ преобладают патологические спасти-ко-гиперемический (45%) и гиперемический (30%) типы; при ЭАГ — спастический тип МЦ (52,5%) (таблица 4).
Показатель МЦ (ПМЦ) в группе ПАГ был на 26,7% выше (р<0,001), чем в группе ЭАГ, что связанно с преобладанием гиперемии и гиперемии с явлениями спазма приносящих артериол. Снижение уровня медленных колебаний периферического кровотока на 5,6% также характе-
ризует исходно пониженный сосудистый тонус у больных ПАГ. У 30% этих больных показатель пульсовых колебаний был ниже нормы, что свидетельствует о выраженном застое крови в венулярном отделе. У 45% пациентов этот показатель был выше нормы, что свидетельствует о наличии, наряду с гиперемией, спазма приносящих артериол.
В группе ЭАГ наблюдались однонаправленные изменения МЦ, подтверждающие преобладание спазма приносящих артериол, снижение ПМЦ, достоверное повышение нейрогенной и миогенной активности на 15,2% и 26,8% соответственно (р<0,01). При ПАГ уровень тканевой перфузии страдает в большей степени, что доказывается более выраженным увеличением показателя быстрых колебаний кровотока на 13,6% (р<0,05) и большим снижением индекса эффективности МЦ на 32,7% (р<0,001) по сравнению с группой ЭАГ.
Вышеуказанные изменения нашли подтверждение при выполнении дыхательной и окклюзионной проб. В дыхательной пробе снижение ПМЦ в группе ЭАГ было более выражено, что в сочетании с повышением резерва капиллярного кровотока (РКК) на 13,2% свидетельствует о спазме артериол. В группе ПАГ зафиксировано снижение РКК на 25% (р<0,05), что указывает на явления гиперемии в венулярном звене. При окклюзионной пробе у больных ПАГ соотношение разницы между исходным и минимальным ПМЦ ^М) увеличено на 31,4% (р<0,001), а РКК снижен на 18,8% (р<0,01), что отражает увеличение числа исходно функционирующих капилляров и усиление притока в МЦР, а также явления стаза и застоя крови в венулах. У больных ЭАГ имело
Таблица 3
Особенности тромбоцитарного гемостаза и реологии крови
Показатели ЭАГ ПАГ А%
САТ ^,о.е.) 2 мин 1,24±0,05 1,39±0,05* + 12,1
САТ ^,о.е.) 6 мин 1,52±0,06 1,74±0,04** + 14,4
ИАТ 0,5^кМ АДФ ^,о.е.) 3 мин 2,4±0,36 3,4±0,27* +41,6
ИАТ 0,5^кМ АДФ ^,о.е.) 1 волна 3,48±0,08 3,83±0,09** + 10,1
ИАТ 5 йкМ АДФ (%) 49,4±3,0 59,4±2,9* +20,2
ИАЭ 1,27±0,01 1,39±0,01** +9,4
ИДЭ 1,08±0,007 0,91±0,009** -15,7
Примечание: достоверность различий па сравнению с группой ЭАГ: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001; А % — степень изменения показателя в %; R,о.е. — единица измерения.
Таблица 4
Гемодинамические типы микроциркуляции
Гемодинамические типы, % ЭАГ ПАГ
Спастический 52,5 17,5
Гиперемический 17,5 30
Спастико-гиперемический 22,5 45
Спастико-стазический 0 5
Стазический 0 2,5
Нормоциркуляторный 7,5 0
место снижение dM на 26,3% (р<0,001), что при увеличении РКК указывает на преобладание спастических процессов в МЦР.
Таким образом, у больных ПАГ преобладают явления застоя в венулярном отделе, а в группе ЭАГ - спастический гемодинамичес-кий тип МЦ. Для ЭАГ характерно снижение миогенной активности микрососудов, что связано с прогрессивным ухудшением МЦ. В качестве компенсаторной реакции наблюдаются рост нейрогенного компонента в регуляции микрососудов и повышение их тонуса. Для ПАГ характерны патофизиологические изменения в системе МЦ с преобладанием застойных явлений в венулярном звене, к которым присоединяются реологические расстройства, связанные с внутрисосудистой агрегацией эритроцитов, нарушением их функции и локальным стазом в микрососудах. Подавление механизмов активной модуляции тканевого кровотока сопровождается компенсаторным увеличением роли пассивной модуляции, которая, прежде всего, направлена на разгрузку венулярного звена МЦР. По-видимому, данные нарушения у больных ПАГ связаны с воздействием гипоксии и гиперкапнии на сосудистую стенку; они вызывают метаболический ацидоз и формируют эндотелиальную дисфункцию.
Обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между амплитудой высокочастотных колебаний кровотока, обусловленная периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий и рО2 (г=-0,42; р<0,05), тогда как с рСО2 наличествует положительная корреляционная связь (г=+0,49; р<0,05). В группе ПАГ имеет место положительная корреляция между рО2 и амплитудой медленных вазомоторных колебаний (г=+0,52, р<0,05), отражающая активный процесс в системе МЦ и отрицательная корреляция между этим по-
казателем и рСО2 (г =-0,38; р<0,05), что подтверждает действие гипоксии на сосудистый тонус. Эти данные доказывают зависимость тканевой перфузии от степени нарушения вентиляционной способности легких и развивающейся вследствие этого гипоксии и гипер-капнии. В группе ЭАГ, в которой показатели ФВД и газовый состав крови были изменены в меньшей степени, корреляционные связи отмечены реже и были слабо выражены.
Одновременно, установлены достоверные корреляционные связи между СМАД и ПМЦ в группах ПАГ и ЭАГ. Однако у больных ПАГ большая степень корреляционной зависимости прослеживалась с ДАД. У пациентов ЭАГ отмечены достоверные корреляционные связи с САД и ДАД. У больных ПАГ имеет место умеренная взаимосвязь ПМЦ со САТ и малыми дозами АДФ ИАТ. В группе ЭАГ эта зависимость не прослеживается.
Лечение АГ при ХОБЛ
При выборе антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ и АГ необходимо учитывать следующие обстоятельства:
/ воздействие на патогенетические звенья АГ при ХОБЛ;
/ лечение воспалительного процесса бронхиального дерева;
/ купирование бронхообструктивного синдрома;
/ ограничение использования Р2-агонистов; / адекватный контроль АД в течение суток, особенно в ночные часы;
/ снижение ДЛА;
/ отсутствие отрицательного воздействия антигипертензивных препаратов на венти-ляционно-перфузионные отношения;
/ положительное влияние на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, функцию эндотелия. Проведена комплексная оценка эффек-
тивности, переносимости и безопасности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) квинаприла (Аккупро®, Пфайзер Интернэшнл Инк., США) и агониста ^-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенз®, Солвей Фарма, Германия), их влияния на параметры суточного профиля АД, показатели центральной гемодинамики, МЦ, гемореологию, агрегацию тромбоцитов у больных АГ и ХОБЛ. Продолжительность лечения составила 12 недель.
Ранее были опубликованы результаты, доказывающие действенность применения ряда дигидропиридиновых антагонистов кальция у этой категории больных [14,19].
Для оценки клинической эффективности лечения были приняты три градации: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная с учетом самочувствия, динамики СМАД и симптомов бронхообструкции. На фоне терапии в группе ПАГ хорошая клиническая эффективность была достигнута у 75% больных на фоне Аккупро® и у 65% на фоне Физиотенза®, удовлетворительная — у 15% и 20%, неудовлетворительная — у 10% и 15% пациентов соответственно. В группе ЭАГ хорошая клиническая эффективность наблюдалась у 70% пациентов, удовлетворительная — у 20% и неудовлетворительная — у 10% больных при назначении выбранных препаратов.
В процессе титрования доз в группе ПАГ требовалось назначение больших доз по сравнению с группой ЭАГ (р<0,05). Для достижения достаточной степени ночного снижения АД у больных ПАГ необходимо было назначить
препарат дважды в сутки (утром и вечером) в 65% случаев при обоих видах терапии.
Под влиянием лечения происходила коррекция СМАД за счет увеличения удельного веса физиологического типа “dipper”, уменьшения типа “non dipper” у пациентов с ПАГ и ЭАГ при приеме препаратов обоих видов. Полная коррекции типа “night picker” произошла в группе ПАГ.
На фоне указанной терапии снижение СрСАД и СрДАД в группе больных ПАГ составило от 16,1% до 19,5% (р<0,001); эти показатели достигли нормальных величин. В группе больных ЭАГ также отмечалось достоверное уменьшение СрСАД и СрДАД от 15,0% до 19,2% (р<0,001). Показатели нагрузки давлением: ИВСАД, ИВДАД, ИПСАД, ИПДАД сопоставимо уменьшались при обоих видах терапии. ВарАД в большей степени снижалась на фоне терапии Аккупро® у больных ПАГ и ЭАГ (таблица 5).
Поскольку терапия Аккупро® и Физио-тензом® способствовала достоверному уменьшению гипертонической нагрузки и повышенной ВарАД, то можно обсуждать не только антигипертензивный эффект препаратов, но и их органопротективные свойства.
После окончания лечения СрДЛА снизилось у пациентов с ПАГ и ЭАГ при приеме того и другого препарата; более значительная динамика имела место на фоне терапии Аккупро® у больных ПАГ. Улучшение диастолической функции ЛЖ происходило преимущественно в группе больных ЭАГ. Диастолическая функция ПЖ сопоставимо изменялась при обоих видах
Таблица 5
Динамика показателей СМАД (А%)
Показатели Физиотенз ЭАГ Аккупро ЭАГ Физиотенз ПАГ Аккупро ПАГ
СрСАД, мм рт.ст. -19 2*** -15,2*** -17,5*** -16,1***
СрДАД, мм рт.ст. -15,0*** -15,9*** -19,5*** -16,1***
СИ САД % +62.6** +23,1 +49,3 +92,6**
Вар САД, мм рт.ст. -25,8** -26,6** -26,4** -49,8***
Вар ДАД, мм рт.ст. -38,7** -35,1*** -38,8** -62,4***
ИП САД, мм рт.ст.^ч/сут -68,5*** -66,9*** -61,8** -61,0**
ИП ДАД, мм рт.ст.^ч/сут -66,7*** -66,7*** -70,8*** -70,6***
ИВ САД % -51,3*** -52,8*** -50,1*** -51,5**
ИВ ДАД % -51,3*** -55,8*** -55,2*** -60,3***
Примечание: достоверность различий по сравнению с исходом: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** изменения показателя в %.
— р<0,001; А% — степень
терапии, достоверно снизились ММЛЖ и ИМ-МЛЖ в большей степени у больных ЭАГ.
На фоне лечения показатели ФВД достоверно улучшились при назначении обоих препаратов. Несмотря на большую длительность бронхолегочного заболевания и выраженные структурные изменения бронхов и альвеол, у пациентов с ПАГ наблюдалась более положительная динамика показателей ФВД и оксиге-нации крови. В литературе практически не освещены вопросы о применении моксонидина у больных АГ на фоне ХОБЛ и его действии на показатели ФВД. В настоящем исследовании удалось установить не только отсутствие отрицательного влияния моксонидина на бронхиальную проходимость и вентиляционно-пер-фузионные отношения, но и улучшение этих показателей. При сопоставлении двух видов лечения более выраженная положительная динамика ФВД и газового состава крови получена на фоне терапии Аккупро®.
В результате лечения улучшились показатели оксигенации крови в виде увеличения рО2 и уменьшения рСО2. Положительная динамика газового состава крови связана с тем, что наряду со снижением ДЛА, происходит улучшение параметров ФВД. Таким образом, создаются условия для более эффективных вентиляции и газообмена в альвеолярной ткани.
Аккупро® и Физиотенз® не оказывают прямого влияния на показатели ФВД. Венти-ляционно-перфузионные эффекты препаратов опосредованы воздействием на центральную гемодинамику и, прежде всего, на ПАГ.
У больных ЭАГ, у которых значения вязкости крови и плазмы находились на верхней границе нормы, в процессе лечения динамика этих показателей оказалась недостоверной. С другой стороны, в группе ПАГ с исходно более значительным повышением ИАЭ и снижением ИДЭ на фоне терапии отмечено уменьшение ИАЭ на 13-14% (р<0,001) и увеличение ИДЭ на 12-13% (р<0,001) при приеме того и другого препарата.
В исследовании отмечено дезагрегаци-онное действие Аккупро® и Физиотенза®, проявляющееся стабильным уменьшением относительного среднего размера агрегатов при САТ и низкими дозами АДФ ИАТ. Это связано с корригирующим влиянием препаратов на эндотелий и функцию тромбоцитов.
На фоне терапии Аккупро® при САТ
уменьшилась величина относительного среднего радиуса клеточных агрегатов на 15,4% (р<0,05) в группе больных ЭАГ и на 14,3% (р<0,05) в группе ПАГ. При применении Фи-зиотенза® достоверная динамика данного показателя произошла лишь в группе ПАГ — 21,6% (р<0,01). При 0,5 цкМ АДФ-ИАТ недостоверно уменьшился относительный средний радиус клеточных агрегатов на фоне терапии Аккуп-ро®, и зафиксирована достоверная динамика этого показателя при терапии Физиотензом®. Отмечалось примерно одинаковое изменение типа кривой агрегации — снижение первой волны агрегации у пациентов ПАГ и ЭАГ при лечении и тем и другим препаратом в среднем на 12-13% (р<0,001).
Под влиянием Аккупро® произошла коррекция спастического, стазического и спасти-ко-стазического типов МЦ с формированием нормоциркуляторного типа. Увеличение удельного веса гиперемического типа было также благоприятно для исходных стазических явлений. У больных с гиперемическим типом МЦ на фоне терапии Аккупро® наблюдалось достоверное увеличение уже исходно повышенного ПМЦ и снижение показателя вазомоторных колебаний, что свидетельствовало об еще большем притоке крови в МЦР. У пациентов со спастико-гиперемическим типом МЦ произошло увеличение уровня пульсовых колебаний, что доказывает уменьшение выраженности спастических процессов; одновременно произошло увеличение исходно повышенного ПМЦ.
Таким образом, на фоне терапии, особенно в группе ПАГ, усугубилась гиперемия, указывающая на чрезмерную вазодилатацию. При ретроспективном анализе группы с гипереми-ческим гемодинамическим типом МЦ установлено: у этих больных имела место малая клиническая эффективность терапии, что позволяет рассматривать данный тип МЦ в качестве неблагоприятного прогностического критерия. Следовательно, нецелесообразно назначать иАПФ при гиперемическом типе МЦ.
Под влиянием Физиотенза® наблюдалась разнонаправленная динамика активных и пассивных механизмов МЦ. Выявлено улучшение составляющих МЦР при патологических типах с уменьшением явлений спазма и разгрузкой венулярного звена МЦ. Следовательно, можно сделать вывод о корригирующем действии пре-
парата на МЦ с уменьшением ишемии и увеличением перфузии тканей у больных ПАГ и ЭАГ. /
Полученные результаты дают основание для дифференцированного подхода в назначении Аккупро® и Физиотенза® больным АГ и ХОБЛ в зависимости от исходного типа нарушения МЦ. Больным со спастическим, спастико-стазическим и стазическим гемо-динамическими типами МЦ целесообразно назначать Аккупро®, учитывая его влияние на пассивный механизм регуляции МЦ. При гиперемическом и спастико-гиперемическом типах МЦ применять Аккупро® следует с осторожностью во избежание чрезмерной ва-зодилатации. Моксонидин можно применять / при любом типе МЦ, т.к. он положительно действует на активные и пассивные механизмы регуляции кровотока у больных АГ и ХОБЛ.
Заключение
/ Несомненно, существует вторичная, симптоматическая ПАГ у больных ХОБЛ. Развитие ПАГ связанно с гипоксией, гиперкап-нией, изменениями состояния САС, РААС, особенностями центральной и перифери-
Литература
1. Абидов А.Д. Артериальная гипертензия при хрони- 8. ческих обструктивных заболеваниях легких. Азерб мед ж 1984; 8: 57-9.
2. Александров А.И. Легочная гемодинамика и функциональное состояние сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. Автореф дисс 9. докт мед наук. Санкт-Петербург 1992.
3. Бобров В.А., Поливода С.Н., Фуштейн И.М. Системная артериальная гипертензия при хронических 10
обструктивных заболеваниях легких и некоторые вопросы ее патогенеза. «Актуальные вопросы патологии сердечно-сосудистой системы и органов дыхания». Тез докл XII республиканской науч конф.
Киев 1981; 2: 13. 11
4. Бобров В.А., Фуштейн И.М., Боброва В.И. Сис-
темная артериальная гипертензия при хроническом обструктивном бронхите: современные взгляды и новые понимания. Клин мед 1995; 3: 1-24. 12
5. «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия». Сов-
местный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Москва 1996; 161 с. 13
6. Волков В.Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия. Тер архив 1985; 57(3): 53-4.
7. Егоршин В.Ф., Троцюк В.В. Состояние микроцир- 14
куляторного русла у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Тер архив 1978;
65(4): 102-5.
ческой гемодинамики, функции эндотелия. Определены и дополнены критерии дифференциальной диагностики АГ при ХОБЛ. Клинико-функциональными особенностями ПАГ служат: превалирование типов “non dipper” и “night picker”, тенденция к меньшим среднесуточным значениям САД с повышением ВарАД, более значимое повышение СрДЛА, более глубокие нарушения ФВД и газового состава крови, увеличение агрегации тромбоцитов и реологии крови, наличие гиперемических и застойных явлений в венулярном отделе микроциркуляторного русла.
При лечении АГ у больных ХОБЛ, возможно использование дигидропиридиновых антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и агонистов 11-имидазолиновых рецепторов. У больных ПАГ требуется назначение больших доз антигипертензивных препаратов. Исследование ПМЦ дает возможность прицельного назначения препаратов с учетом гемодинамического типа МЦ для более эффективной коррекции нарушений тканевой перфузии.
Жданов В.Ф. Клинико-статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией. «Актуальные проблемы пульмонологии». Сб науч тр. Ленинград 1991; 89-93.
Жданов В.Ф. Системная артериальная гипертензия у больных бронхиальной астмой. Автореф дисс докт мед наук. Санкт-Петербург 1993.
Жданов В.Ф., Амосов В.И., Синицина Т.М. и др. Особенности легочной микроциркуляции и функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой с системной артериальной гипертензией. Тер архив 1991; 63(10): 144-6.
Задионченко В.С., Волкова Н.В., Копалова С.М. Системная и легочная артериальная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких. РМЖ 1996; 4(12): 12-7.
Задионченко В.С., Волкова Н.В., Свиридов А.А. и др. Антагонисты кальция в лечении системной и вторичной легочной артериальной гипертонии. Клин фарм 1998; 4: 32-6.
Задионченко В.С., Волкова Н.В., Свиридов А.А. и др. Системная и вторичная легочная артериальная гипертония. РКЖ 1997; 6: 28-37.
Задионченко В.С., Волкова Н.В., Свиридов А.А. и др. Применение норваска при системной и вторичной легочной артериальной гипертонии. Тезисы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва 1996; 120.
15. Задионченко В.С., Волкова Н.В., Свиридов А.А. и др. Системная и вторичная легочная артериальная гипертония у больных хроническими обструктивны-ми заболеваниями легких. Тезисы IV Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва 1997; 47.
16. Конради Г.П. Регуляция сосудистого тонуса. Ленинград «Наука» 1973; 325 с.
17. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Беленький А.И. Гуморальные механизмы пульмонологической гипертензии. Тр Крымского мед института 1985; 108: 50-2.
18. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Коновалов В.И. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией. Тер архив 1985; 57(2): 114-6.
19. Кузьмичева Н.В. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у больных с хроническим бронхообструктивным синдромом. Дисс канд мед наук. Москва 1999.
20. Маколкин В.И., Бранько В.В., Богданова Э.А и др. Метод лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии. Пособие для врачей. Москва 1999; 48 с.
21. Меметов К.А., Бойков М.П. Особенности гемодинамики большого и малого кругов кровообращения у больных бронхиальной астмой во время приступа удушья. «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней». Москва «Медицина» 1992; 367 с.
22. Михайлов А.М., Серебрякова В.И., Литвинов А.С. Бета-адренергическая блокада как системный повреждающий фактор у больных бронхиальной астмой. Сборник-резюме международ конгресса «Интераст-ма-98». Москва 1998; 37(122).
23. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. Москва «Медицина» 1973; 263 с.
24. Мухарлямов Н.М., Сатбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Кардиология 1974; 346(12): 55-61.
25. Ольбинская Л.И., Белов А.А., Опаленков Ф.В. Суточный профиль артериального давления при хронических обструктивных заболеваниях легких и при сочетании с артериальной гипертензией. РКЖ 2000; 2(22): 20-5.
26. Палеев Н.Р, Распопина Н.А., Федорова С.И. и др. Существует ли «пульмогенная гипертензия»? Кардиология 2002; 6: 51-3.
27. Серебрякова В.И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкции бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений. Авт дисс докт мед наук. Санкт-Петербург 1998.
28. Серебрякова В.И., Литвинов А.С., Михайлов А.М. Состояние центральной и периферической адренергической активности при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертензии. Сборник-резюме VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва 1998; 156: 94.
29. Серебрякова В.И., Федотов А.И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией. Сб. научных трудов СПбГСГМИ «Достижения медицины — практическому здравоохранению». Ленинград 1990; 50-1.
30. Федорова ТА., Химочко Т.Г., Ройтман А.П. и др. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы у больных хроническими обструк-тивными болезнями легких с легочным сердцем. Моск мед ж 2001; 1: 23-5.
31. Baylis C, Vallance P Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5(1): 80-8.
32. Taddei S, Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996; 18(3-4): 323-35.
33. Ulfendahl HR, Aurell M. Renin-Angiotensin. Portland Press. London 1998; 305.
Поступила 29/06-2004
