CC BY
122
Артериальная гипертензия как фактор риска развития фибрилляции предсердий
Бова А.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Bova A.A.
Be!arusian State Medica! University, Minsk
Hypertension as risk factor for atrial fibrillation
Резюме. Механизмы развития фибрилляции предсердий при артериальной гипертензии обусловлены развитием воспаления и фиброза в миокарде. Основными эффекторами этих процессов являются ангиотензин // и тканевый фактор роста TGF-fi 1. Применение сартанов для лечения этих пациентов является важнейшим принципом профилактики фибрилляции предсердий. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, сартаны.
Медицинские новости. — 2015. — №6. — С. 13—18.
Summary. The mechanisms of atrial fibriHation in hypertension caused by the development of infiammation and fibrosis in the myocardium. The main effectors of these processes are angiotensin // and tissue growth factor TGF-p 1. Application of sartans for treatment of such patients is the most important principHe of prevention of atriaH fibriHHation. Keywords: arteria! hypertension, atria! fibriHation, sartans.
Meditsinskie novosti. - 2015. - N6. - P. 13-18.
В рекомендациях Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ, 2013) есть отдельная глава, посвященная ассоциированной с артериальной гипертензией (АГ) фибрилляции предсердий (ФП). Это обусловлено широкой распространенностью АГ в популяции, которая в европейских странах и в Беларуси достигает 30-45%. АГ наряду с возрастом, сахарным диабетом, ожирением и алкогольной зависимостью является фактором риска развития ФП.
При этом ФП - наиболее распространенный вид аритмий сердца и главный фактор риска развития инсульта и смертности в целом (рис. 1). Увеличение распространенности ФП обусловлено старением населения, ростом распространенности хронических заболеваний сердца и факторов риска ФП. Частота госпитализации пациентов с ФП увеличилась за последние 20 лет на 60%. Отмечается преобладание гипертензии в популяции пациентов с ФП (рис. 2).
Фибрилляция предсердий - серьезная медико-социальная проблема не только
по причине широкой распространенности, но и в связи с частым развитием осложнений и высокой инвалидизацией больных [4, 8]. «Коварство» бессимптомной фибрилляции предсердий заключается в том, что она зачастую не ощущается пациентом, либо не обращает на себя внимания в силу своей кратковременности; не обнаруживая себя клинически, она приводит к развитию тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Истинная распространенность ФП недооценивается, так как многие ее эпизоды остаются нераспознанными из-за слабой выраженности симптомов [7, 9]. У 25% пациентов рецидивирующая форма ФП переходит в постоянную, снижая трудоспособность и повышая летальность [2, 6].
Место ФП в сердечно-сосудистом континууме представлено на рис. 3.
По общим подсчетам, распространенность ФП в общей популяции составляет около 0,4% и увеличивается с возрастом. Согласно результатам исследования ATRIA, ФП встречается у 0,1% населения моложе 55 лет, у 9% лиц - старше 80 лет.
Среди лиц старше 60 лет ФП была диагностирована приблизительно в 4% случаев. Это означает, что у 1 из 25 человек старше 60 лет есть данная патология, причем риск ее развития в этом возрасте резко возрастает [3, 10].
В связи с широкой распространенностью среди населения артериальной гипертензии (АГ) с ней связано больше случаев ФП, чем с каким-либо другим фактором риска. Риск развития ФП у пациентов с гипертензией в 1,9 раза выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД). В свою очередь ФП служит независимым фактором риска развития инсульта, при этом риск увеличивается в 3-5 раз [1, 13] (рис. 4).
Исследования общей популяции пациентов с АГ показали, что пожилой возраст и увеличение массы левого желудочка служат независимым предиктором возникновения ФП.
Относительный риск (ОР) развития ФП при АГ сравнительно невелик (ОР от 1,4 до 2,1) по сравнению с другими
Рисунок 1
Артериальная гипертензия -главный фактор риска развития ФП
1 ■
1
M ■
m 1
1 Ляя 1
■ 1 Ut» l-.-l
■ Впервые
■ Пароксиз-мальная
■ Персисти-рующая
■ Постоянная
Рисунок 2
Гипертензия в популяции пациентов с ФП
80 60 40 20
86,686,3 90
m н 80 Г
топ
ni
Рисунок 3
Место ФП в сердечно-сосудистом континууме
Коронарный атеросклеро:
Субклиническое поражение органов
Факторы риска
> Гипертензия
> Диабет Курение
> Ожирение
Нейрогормональная активация
Ремоделирование
Сердечная недостаточность
Рисунок 4
ARISTOTLE: частота инсульта и тромбоэмболии при ФП (Stoke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007; АСС, 2012)
заболеваниями, такими как сердечная недостаточность (ОР 6,1-17,5) и клапанные пороки (ОР 2,2-8,3). Однако ввиду высокой распространенности в мире АГ признается наиболее частым, независимым и видоизменяемым фактором риска ФП [11]
В Северной Америке, по данным ряда когортных исследований, АГ присутствовала у 50-53% пациентов с ФП и была причиной этой тахиаритмии в 15% случаев. Частота возникновения ФП у пациентов с АГ составила 94 случая на 1000 больных в год. У пациентов с АГ у которых впоследствии развилась ФП, амбулаторно выявлялись более высокие показатели систолического АД [5] (таблица).
Анатомически ушко левого предсердия нередко служит субстратом для возникновения инсульта. Оно представляет собой остаток эмбрионального предсердия - удлиненный мешок, состоящий из трабекул гребенчатых мышц, выстланный эндотелием. Сократимость ушка левого предсердия при ФП падает, однако степень ее снижения может значительно
П р и м е ч а н и е : Исключено влияние факторов возраста, пола, курения, гипертонии, диабета, гиперхолестеринемии.
варьировать и это способствует стазу крови - основополагающему процессу формирования тромбов в ушке левого предсердия при ФП, который, как предполагают, опосредуется диастолической дисфункцией левого желудочка. Гипертензия как наиболее распространенный фактор риска инсульта ведет к прогрессивному усилению стаза [1].
Атриомегалия - независимый фактор риска развития ФП. У пожилых пациентов с этим типом тахиаритмии инсульт встречается чаще. Развитие и поддержание ФП связаны с изменениями структуры миокарда, его функционирования, а также электрических свойств - ремоделированием сердца. Патогенез ФП весьма сложен и сочетает множество факторов, однако точно известно, что данный вид аритмии предсердий ассоциирован с аномальным стазом в предсердиях, структурными изменениями в сердце и нарушением консистенции крови [14].
Длительно текущая АГ особенно неадекватно контролируемая, приводит к гипертрофии левого желудочка - наиболее показательному признаку поражения органов-мишеней при АГ. Гипертрофия левого желудочка сама по себе является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий. Вследствие постепенного снижения эластичности миокарда левого желудочка, увеличения его ригидности и изменения давления наполнения левого желудочка при его гипертрофии развиваются диастолическая дисфункция и ремоделирование левого предсердия, его дилатация и фиброзирование. Такие изменения в левом предсердии лежат в основе патогенеза ФП [10].
В ряде популяционных исследований гипертрофию левого желудочка, диасто-лическую дисфункцию и дилатацию левого желудочка использовали в качестве
маркеров, предсказывающих риск возникновения кардиоваскулярных событий и ФП. Было показано, что с высокой вероятностью диастолическая дисфункция ассоциирована с повышенным риском возникновения ФП. Во Фремингемском исследовании уровень систолического АД и длительность течения АГ выступали признаком, позволяющим предположить ремоделирование левого желудочка у таких пациентов [16]. В исследовании с участием 1655 пожилых пациентов было показано, что больные, у которых объем левого желудочка был увеличен на 30%, имели на 48% больший риск возникновения ФП [15].
Но почему? Ведь если говорить об артериальной гипертензии и ее «союзнике» и осложнении - гипертрофии левого желудочка, то можно прогнозировать, что именно желудочковые нарушения ритма будут в большей степени свойственны пациентам с этими явлениями. Однако оказывается, что в удельном весе фибрилляции предсердий и ее причин первое место отводится как раз артериальной гипертензии. У лиц с артериальной гипертензией имеется диа-столическая сердечная недостаточность (то есть одышка и сохраненная фракция выброса).
В предсердиях кардиомиоциты практически не могут гипертрофироваться, они дистрофируются, это приводит к тому, что возникает фиброз в предсердиях. Это в свою очередь приводит к гетерогенности проведения электрического импульса - и сердце «готово» к фибрилляции предсердий. Сама по себе атриомегалия или, например, большой левый желудочек, способствует повышению в нем давления. Чтобы преодолеть это изменение градиента давления, повышается давление - и в левом предсердии возникает атриомега-лия, что вызывает механо-электрические
ЦщЩЦ^ Частота сердечно-сосудистых событий в течение 1 года наблюдения за больными с наличием/отсутствием ФП (%); Reach (регистр ХСН), n = 63 589
Показатель ФП (+), n = 6 814 ФП (-), n = 56 775 Р
Любая смерть 4,27 2,32 0,0001
Сердечно-сосудистые события:
Смерть 3,16 1,42 0,0001
Инфаркт 1,36 1,11 0,1205
Инсульт 2,43 1,55 0,0001
Рисунок 5
Механизмы развития ФП при АГ (Curent Medicine, 1999)
изменения также в проводящих путях - и опять фибрилляция предсердий (рис. 5).
Что же происходит на молекулярном уровне в сердце при гипертензии? Прогностический анализ пациентов с АГ основанный на массовых (скрининговых) ультразвуковых исследованиях сердец, свидетельствует о существенной роли гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Так, в некоторых обсервационных исследованиях было продемонстрировано, что выявленная при эхокардиографии ГЛЖ повышает относительный риск возникновения ИБС более чем в 2 раза, инсульта - более чем в 3 раза, сердечной недостаточности - почти в 8 раз. Столь значимая связь между наличием ГЛЖ и риском ишемических событий объясняется, прежде всего, снижением на фоне ГЛЖ коронарного резерва, сопутствующей эндотелиальной дисфункцией, относительной ишемией гипертрофированного миокарда при недостаточном его кровоснабжении. Гипертрофия миокарда независимо от ее степени потенциально аритмогенна. Гипертрофированные кардиомиоциты и разрастание соединительной ткани - это факторы электрической гетерогенности миокарда. Для гипертрофии миокарда любого происхождения характерны желудочковые эктопии, а при вовлечении в процесс левого предсердия возникают разнообразные суправентрику-лярные нарушения ритма сердца. Механизмы развития нарушений ритма при ГЛЖ окончательно не установлены, но они, очевидно, разнообразны и включают в себя как непосредственные изменения электрофизиологических свойств сердечной мышцы вследствие ее гипертрофии и фиброза, так и опосредованные причины, связанные со снижением коронарного резерва, систолической и диастолической дисфункцией, активацией симпатической нервной системы и других
нейрогуморальных систем. Фремингем-ское исследование продемонстрировало прирост частоты встречаемости ФП в 1,45 раза при увеличении ИММЛЖ на каждые 40 г/м2. В последующем было установлено, что ГЛЖ увеличивает риск ФП в 3-4 раза при одинаковом возрасте пациентов и каждые 4 мм утолщения стенки ЛЖ приводят к увеличению риска ФП на 28%. ГЛЖ сопровождается увеличением объема левого предсердия, что также вносит существенный вклад в возникновение суправен-трикулярных нарушений ритма.
Опубликованы работы, отражающие важность прогностического значения различных вариантов геометрии ЛЖ. Так, данные Фремингемского исследования показали, что концентрическая гипертрофия характеризуется худшим общим прогнозом по сравнению с эксцентрической ГЛЖ, концентрическим ремоделированием ЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ. J.Ghali и соавт. (1991) привели результаты девятилетнего динамического наблюдения за пациентами с ГЛЖ, имеющими и не имеющими сопутствующую ИБС. Концентрическая гипертрофия сопровождалась более высоким риском смерти, чем эксцентрическая, хотя влияние на прогноз относительной толщины стенок ЛЖ оказалось менее значительным, чем ИММЛЖ. В пятилетнем проспективном исследовании, выполненном под руководством А.О. Конради (2005), были проанализированы исходы у 450 больных неосложненной АГ. По данным экспоненциального регрессионного анализа, сроки достижения комбинированной конечной точки (смерть + инсульт + инфаркт миокарда) зависят от возраста пациентов и толщины задней стенки ЛЖ. Концентрическая ГЛЖ сопровождалась существенным увеличением риска неблагоприятных исходов по сравнению с эксцентрической. Расхождение «кривых дожития» в этих группах было также отмечено для инфаркта миокарда. Авторами отмечено, что наличие концентрической ГЛЖ у пациента с исходно неосложненным течением АГ является самостоятельным фактором риска неблагоприятного прогноза, прежде всего в отношении развития ИБС и ее осложнений.
Данные о патогенезе гипертрофии миокарда у больных АГ во многом спорные
и неполные. Невозможно объяснить выраженную вариабельность массы миокарда с позиций только лишь нагрузки давлением. Большое значение имеют активация определенных участков генома, молекулярные, клеточные, интерстициальные изменения, клинически выражающиеся в динамике размера, формы и функциональных возможностей сердца в ответ на действие патологического фактора. На процесс сердечного ремоделирования влияют гемодинамические условия, ней-рогормональная активация и ряд других активно изучаемых факторов. Модель развития ГЛЖ предполагает три основных механизма, которые могут встречаться у одного пациента одновременно: увеличение массы кардиомиоцитов, возрастание соединительнотканного компонента миокарда, расширение полости ЛЖ. При ГЛЖ происходит структурная перестройка всех компонентов миокарда: кардиомиоцитов, интерстиция, внутримиокардиальных коронарных артерий. Морфологическим субстратом ремоделирования ЛЖ являются процессы, происходящие на всех уровнях структурной организации сердца. Перестройка кардиомиоцитов изначально направлена на увеличение их сократительной способности. По мере прогрессирования ГЛЖ организация и форма кардиомиоцитов отчетливо нарушаются. Последняя фаза гипертрофии характеризуется утратой сократительных элементов, дезорганизацией мышечных волокон, образованием участков соединительной ткани, заменяющей мышечную. Развивается периваскулярный фиброз, который является специфичной реакцией на высокую постнагрузку и действие нейрогормональных факторов. Меняются электрические и механические свойства гипертрофированного миокарда.
Среди нейрогуморальных факторов, ассоциирующихся с развитием ГЛЖ, следует отметить повышение активности симпатико-адреналовой системы и РААС. Избыточное образование норадреналина и ангиотен-зина II с последующим связыванием с рецепторами приводит к вазоконстрикции, активации гипертрофии и пролиферации, а гиперальдостеронемия - к задержке жидкости, коллагенообразованию и фиброзу. Примечательно, что у некоторых больных АГ без ГЛЖ уровень карбоксиконцевого про-пептида проколлагена 1-го типа оказывается даже выше, чем у лиц с ГЛЖ. Это позволяет предположить, что процессы фиброза опережают по времени формирование ГЛЖ. Уровень ангиотензина II коррелирует с массой миокарда: чем он выше, тем
Рисунок 6
Фибробласты различного происхождения в сердце
здоровый миокард ремоделированный миокард
{щшмшшмтш^тшшшштшш
типичный фибробласт
фибробласт, производный из костного мозга фибробласт, производный из эндотелиоцита
больше вероятность развития ГЛЖ. Своеобразной яркой моделью участия РААС в ремоделировании сердца могут быть пациенты с первичным гиперальдостеронизмом. Минералокортикоидный эксцесс у таких больных реализуется формированием ГЛЖ, выраженной в значительно большей мере, чем у пациентов с эссенциальной АГ. Частота возникновения таких кардио-васкулярных осложнений, как инсульт, инфаркт, мерцательная аритмия, у больных первичным гиперальдостеронизмом в 4,2; 6,5 и 12,1 раза соответственно выше, чем у нормотензивных субъектов с нормальным минералокортикоидным обменом.
Альдостерон повышает эффекты АТ II за счет увеличения транскрипции рецепторов АТ I и ангиотензинпревращающего фермента, а АТ II увеличивает системную и тканевую концентрацию альдостерона, последовательно с повышением уровня в плазме как АТ II, так и альдостерона при ФП. Вследствие увеличения АТ !-рецепторов и повышения местной концентрации ангиотензин-Н-превращающего фермента альдостерон индуцирует клеточную пролиферацию и запускает каскад синтеза коллагена с образованием фиброзной ткани. Альдосте-рон стимулирует синтез коллагена I и III и активирует фибробласты путем активации минералокортикоидных местных рецепторов, что способствует воспалительным процессам, окислительному стрессу, вегетативной дисфункции, некрозу кардиомиоцитов предсердий и повреждению сосудов.
Эти выводы способствуют пониманию клеточных электрофизиологических механизмов благоприятного влияния антагонистов минералокортикоидных рецепторов в профилактике ФП.
Значимость клеточных механизмов, присущих альдостерону, применительно к ГЛЖ доказывается наличием четкой взаимосвязи между содержанием альдостерона в плазме крови и величиной ММЛЖ у лиц с эссенциальной АГ. Пациенты, у которых уровень альдостерона относительно повышен (даже в пределах физиологического диапазона значений), склонны к развитию скорее концентрической ГЛЖ, нежели эксцентрической. Перегрузка давлением в сочетании с нейрогормональными эффектами (в частности, при стимуляции циркулирующим ангиотензином II) способствует высвобождению норадреналина из нервного окончания. Активация РААС приводит к увеличению высвобождения норадреналина в симпатических окончаниях, повышению восприимчивости адренорецепторов к медиатору, увеличению активности центрального звена симпатической регуляции.
Согласно современным представлениям, именно структурное ремоделирование
левого предсердия определено в качестве ключевого механизма для возникновения и поддержания ФП, где интерстициальный фиброз может являться доминирующим фактором, а воспаление выступает в качестве модификатора. Именно расширение левого предсердия - важный шаг в прогресси-ровании гипертонии к фибрилляции предсердий.
В ряде исследований изучался ги-стопатологический субстрат при различных формах ФП, признаки хронического воспаления миокарда, результатом которого являлся фиброз. Более выраженный интер-стициальный фиброз наблюдался при перманентной ФП, что подтверждает предположения о фиброзе как основном субстрате аритмии.
В предсердиях пациентов с ФП при гистологическом исследовании выявляются неоднородные участки фиброза, перемежаемые нормальными и патологически измененными соединительнотканными волокнами, что может способствовать гетерогенности предсердной рефрактерности. Увеличение синтеза и осаждения белков внеклеточного матрикса происходит в виде репаративного либо реактивного фиброза. Интерстициальный реактивный фиброз обнаружен в миокарде предсердий и является основным морфологическим субстратом развития ФП. Накопление фиброзной ткани во внеклеточном пространстве увеличивает время проведения импульса между кардиомиоцитами и создает благоприятные условия для инициации и поддержания риентри.
За развитие фиброза отвечают фибро-бласты - клетки, продуцирующие белки внеклеточного матрикса (белки ЕСМ). Дифференцировке фибробластов в мио-фибробласты способствует механическое растяжение, активные формы кислорода, цитокины и факторы роста, в частности трансформирующий фактор роста (transforming growth factor beta, TGFp), тромбо-цитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGf), ангиотензин II и катехоламины. Фибробласты и миофи-бробласты играют центральную роль в чрезмерном фиброзе ткани предсердий,
вызывая дезорганизацию трехмерной сетки из электрически соединенных кар-диомиоцитов.
Кроме того, воспаление и фиброз в пе-риваскулярных областях может уменьшить приток кислорода и питательных веществ с увеличением патологической реакции ремоделирования. В нормальном сердце выделяют 4 основных типа клеток: миоциты, эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц (в пределах сосудов) и фибробла-сты. В рабочем миокарде предсердий и желудочков фибробласты имеют более низкую плотность, чем в области сино-атриального узла. Интересный факт -миокард предсердий особенно склонен к фиброзному ремоделированию. В предсердиях этот процесс характеризуется пролиферацией и дифференцировкой фибробластов в миофибробласты с последующим увеличением синтеза коллагеновых волокон с образованием фиброзной ткани.
Большую роль в образовании фиброзной ткани играют процессы миграции фибробластов в межклеточный матрикс. На рис. 6 представлены изменения количественного состава фибробластов при ремоделировании миокарда.
Источники фибробластов - эндотели-альные клетки и клетки костного мозга. Количество кардиомиоцитов и плотность микрососудов уменьшаются при ремоде-лировании. Есть предположение, что треть фибробластов миокарда при фиброзном изменении происходит из эндотелиальных клеток (рис. 7).
В ответ на повреждение миокарда фибробласты миокарда начинают размножаться и мигрировать к месту повреждения. Фибробласты мигрируют в
поврежденные участки также из трансформированных эпикардиальных клеток, клеток эндотелия костного мозга [9]. Фибробласты составляют около 75% всех клеток сердца, но из-за небольшого размера их доля в общем объеме сердца только около 10-15%.
В норме миокард предсердий по сравнению с миокардом желудочков содержит значительно больше фибробластов. Следовательно, профибротический потенциал предсердий выше желудочкового. Активный фенотип фибробласта после дифферен-цировки называют миофибробластом. Это основные клетки внеклеточного матрикса. Миофибробласты существенно отличаются от фибробластов и являются основным типом клеток в миокарде, которые производят факторы роста, цитокины, матриксные металлопротеиназы (ММР и белки внеклеточного матрикса). Предсердный фиброз представлен коллагеном I и III типов. За его синтез ответственны, кроме фибробластов и миофибробластов, в меньшей степени кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. В нормальном сердце существует баланс между синтезом и деградацией коллагена. Этот тонкий баланс достигается за счет организованной продукции цитоки-нов, факторов роста и ММР. Со временем баланс медленно сдвигается в сторону синтеза, что создает условия для прогрес-сирования фиброза миокарда. Разрушение белков внеклеточного матрикса происходит в основном благодаря ММР.
ММР - это семейство протеолитиче-ских ферментов с различными свойствами. Они синтезируются в виде неактивных проферментов главным образом фибро-бластами, а также кардиомиоцитами и лейкоцитами, активируются путем расщепления их пропептида. В свою очередь ингибирование ММР осуществляется тка-
невыми ингибиторами ММР (tissue inhibitors of metallo-proteinases, TIMPs) [5]. Образование фиброзной ткани регулируется каскадом фи-брозно-пролиферативных сигналов, включая TGF -р1 и AT II, работающих в связке для увеличения синтеза коллагена. Коллаген I и III типов синтезируется из проколла-геновых предшественников PIP TIMP-1, содержащих С-терминальный пептид из проколлагена I типа (procollagen I С-terminal propeptide, PICP) и N-терминальный пептид из проколлагена III типа (procollagen IIIN-terminal propeptide, PIIINP). Уровень про-пептидов коррелирует с темпами синтеза коллагена. Пока полезность определения этих пептидов в качестве предикторов развития фиброза в предсердиях изучена не до конца. Внеклеточный матрикс -динамическая структура, он постоянно подвергается процессу структурного ремоделирования.
Трансформирующий фактор роста (TGF -р1) - один из основных профибротиче-ских цитокинов, он контролирует производство и состав внеклеточного матрикса. TGF -р1 относится к основным профиброз-ным молекулам, которые активируют MMPs. Главные эффекты TGF -р1 в миокарде - это гипертрофия, фиброз и апоптоз. TGF-p1 стимулирует рост фибробластов путем стимуляции специфических рецепторов (TGF -pR). TGF -р1 ускоряет прогрессирование пред-сердного фиброза посредством влияния на сигнальную систему SMAD (индукция фосфорилирования SMAD2). Активная экспрессия TGF -р1 усиливает синтез белков внеклеточного матрикса и стимулирует прогрессирование органного фиброза. Установлено, что уровень TGF -р1 у больных ФП выше, чем у пациентов с синусовым ритмом. Стимуляция TGF-pl-рецепторов также приводит к экспрессии фактора CTGF который высвобождается локально, что еще больше стимулирует синтез белков внеклеточного матрикса и усиливает прогрессирование предсердного фиброза. В результате накопления фибриллярного и нефибриллярного коллагена создается морфологический субстрат для поддержания ФП.
Возможности проведения предсерд-ной биопсии в клинической практике весьма ограничены, поскольку требуют высокого мастерства, а процедура часто вызывает осложнения. Поэтому важную роль для стратификации рисков возник-
новения и поддержания аритмии играет неинвазивная и атравматичная оценка степени структурного ремоделирования левого предсердия с помощью сывороточных маркеров.
В качестве показателей кардиофи-броза могут быть использованы количественное определение матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и С-концевого пропептида проколлагена I типа (PICP) в сыворотке крови.
Выявлено, что группы с «идиопатиче-ской» ФП, ФП на фоне АГ и изолированной АГ достоверно отличались от практически здоровых только по уровню PICP. При этом его концентрация в крови в группах с патологией была значимо выше, чем у практически здоровых (51 нг/мл). Наибольшая концентрация PICP в сыворотке крови определялась при ФП на фоне АГ (131 нг/мл), у пациентов с идиопатической ФП уровень PICP был достоверно ниже (84 нг/мл) [13].
Таким образом, у пациентов с ФП повышается уровень PICP при этом в большей степени при сочетании аритмии с АГ.
То есть повышение уровня PICP при «идиопатической» ФП по сравнению со здоровыми пациентами позволяет предположить возможную взаимосвязь данного маркёра именно с наличием ФП. Однако наличие более высоких значений PICP при артериальной гипертензии, даже вне зависимости от наличия ФП, указывает на значительное влияние и самой АГ на уровень PICP. Надо отметить, что ассоциация PICP с кардиальным фиброзом более изучена при артериальной гипертензии и представлена в виде аномального повышения уровня PICP в крови при изолированной АГ что подтверждается рядом исследований [11].
Установлено, что у больных с некомпенсированной АГ дилатация левого предсердия увеличивает риск возникновения ФП в 2,15 раза, диастолическая дисфункция - в 1,9 раза; гипертрофия левого желудочка - в 2,9 раза.
Достижение целевых цифр артериального давления у больных АГ с рецидивирующей ФП способствует уменьшению риска возникновения ФП [9]: при дилатации левого предсердия - в 1,8 раза; при гипертрофии левого желудочка - в 1,2 раза; при диастолической дисфункции - в 1,6 раза.
У больных с ФП обнаружена повышенная активность тромбоцитов. При накоплении тромбоцитов в местах сосудистого повреждения они выделяют значительные количества серотонина, вызывая вазоконстрикцию. Кроме того, выделяются PDGF и TGF-ß1, фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor,
VEGF), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF). Взаимодействуя с другими профибротиче-скими факторами, At II и другие молекулы стимулируют митотическую активность фибробластов. В результате пролиферации и дифференцировки происходит увеличение синтеза коллагеновых волокон с развитием фиброзной ткани. Несомненно, что сигнализация 5-НТ оказывает влияние на развитие фиброза миокарда.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая
система и предсердный фиброз
AT II активирует фибробласты и стимулирует синтез TGF -pi. Это приводит к накоплению коллагена и дальнейшей структурной перестройке сердца. Прогрес-сированию накопления интерстициальной фиброзной ткани способствует дальнейшая активация MAPKs (MAP-киназы), что увеличивает риск развития ФП.
AT II обладает несколькими провос-палительными свойствами и увеличивает продукцию провоспалительных цитоки-нов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей), молекул адгезии (сосудисто-клеточной адгезии молекулы 1-го типа, хемоаттрактанта, моноцитов белка 1-го, а также Р-селектина).
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система вовлечена в активацию различных ММР и тромбоксана А2 (протромботиче-ской сигнальной молекулы, продуцируемой активированными тромбоцитами). Получены положительные результаты применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов АТ I к AT II для снижения абсолютного риска развития ФП в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях TRACE, SOLVD, Val-HeFT CHARM, LIFE.
Проаритмические эффекты AT II документированы в экспериментальных исследованиях, и они несут ответственность за структурное, нейрогормональное и электрическое ремоделирование предсердий. AT II стимулирует синтез альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников с помощью альдостеронсинтазы. Синтез альдостерона также стимулирует серото-нин, оксид азота, адреналин, эндотелии, кортикотропин и концентрацию калия в сыворотке крови.
Проаритмическое действие AT II:
- активация кальциевого тока через каналы L-типа;
- ингибирование калиевых токов;
- увеличение выброса норадреналина из предсердных и симпатических нервных окончаний;
- уменьшение плотности бета-адре-нергических рецепторов;
- системные провоспалительные и тромбогенные эффекты;
- активация фибробластов, увеличение синтеза коллагена;
- гипертрофия миокарда и фиброз;
- структурное ремоделирование предсердий и желудочков;
- дилатация предсердий и желудочков.
Вклад предсердного фиброза в инициацию и поддержание ФП не подлежит сомнению. Схема взаимодействия регулирующих систем в развитии предсердного фиброза при фибрилляции предсердий представлена на рис. 8.
Вмешательства, которые предотвращают фиброз предсердий, могут быть полезны для предотвращения возникновения ФП. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов АТ II, статины, блокаторы ми-нералокортикоидных рецепторов и другие неаритмические агенты привлекательны в качестве средств для профилактики и лечения ФП, так как воздействуют на морфологический субстрат возникновения аритмии. Однако патогенез развития данного патологического процесса часто является многофакторным и связан с сопутствующей патологией (артериальная гипертензия, хроническая ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность). Механизмы, лежащие
в основе фиброза при ФП, сложные и не вполне изучены.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Alberto Z. et al. Meta-analyses: first-rank evidence or second-hand information? // Nat. Rev. Gardiol. -2011. - Vol.8. - P.249-251.
2. Artham S.M. // Cardiovasc. Dis. - 2009. - Vol.52, N2. - P.153-167.
3. Barsukov A, ShoustovS, ResvantzevM, Pronina E. // J. Hypertens. - 2007. - Vol.25 (Suppl.2). - P.99.
4. Budoff M.J., Ahmadi N, Sarraf G. et al. // Acad. Radiol. - 2009. - Vol.16, N6. - P.726-732.
5. Devereux R.B., VakiH B.A., Okin P.M. // Am. Heart J. - 2001. - Vol.141, N3. - P.334-341.
6. European Society of Hypertension-European of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2013. - Vol.31, N7. -P.1281-1357.
7. Fagard R.H., Ceiis H, Thijs L, Wouters S. // Hypertension. - 2009. - Vol.54. - P.1084-91.
8. Gueyffier F et al. // Circulation. - 1999. - Vol.100, N18. - P.88-94.
9. Kohara K. // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol.17. -P.1277-1282.
10. Krumhoiz H.M., Larson M, Levy D. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol.25. - P.884-897.
11. Navairo-Lopez F et al. // Eur. Heart. J. - 1993. -Vol.14 (Suppl.1). - P.38-41.
12. RoseiE.A. et al. // G. Ital. Cardiol. - 2008. - Vol.9, N6. - P.427-454.
13. Барсуков А.В., Багаева З.В, Пронина Е.В. и др. // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т.15, №4. - С.436-439.
14. Евдокимова А.Г. // Трудный пациент. - 2008. -Т.10. - С.4-10.
15. Шальнова С.А. // Артериальная гипертензия. -2008. - Т.2, №2. - С.5-10.
16. Шляхто Е.В, Конради А.О., Захаров Д.В., Рудо-манов О.Г. // Кардиология. - 1999. - Т.2. - С.49-55.
Поступила 09.12.2014 г.
