CC BY
37
Тг Рас 11^:Тг Proba.qxd 13.12.10 16:10 Раде 9
Артериальная гипертензия и высокий риск сердечно-сосудистых осложнений: фокус на лизиноприл
А.Г.Евдокимова, В.В.Евдокимов, А.В.Сметанин, С.А.Юнко
По современным представлениям, прогноз больных артериальной гипертензией (АГ) зависит не только от уровня артериального давления (АД), но и от наличия структурных изменений со стороны органов-мишеней, других факторов риска и сопутствующих ассоциированных клинических заболеваний и состояний (табл. 1).
В соответствии с рекомендациями ВНОК (2008 г.), основанными на Европейских рекомендациях по контролю АГ, целевым для всех больных является АД менее 140/90 мм рт.ст., а для пациентов, имеющих ассоциированные клинические состояния (це-реброваскулярные заболевания, ишемическая болезнь сердца, заболевания почек, периферических артерий, злокачественная ретинопатия, сахарный диабет) АД должно быть менее 130/80 мм рт.ст.
Для достижения целевых значений АД применяются 5 классов антигипертензивных препаратов:
1) Тиазидные диуретики;
2) в-Адреноблокаторы (БАБ);
3) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
4) Блокаторы рецепторов ангиотензина-П (БРА);
5) Антагонисты кальция (АК).
Согласно результатам клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, установлены клинические ситуации по преимущественному выбору того или иного класса препаратов (табл. 2).
Как видно из табл. 2, при всех поражениях органов-мишеней (ПОМ), большинстве сердечно-сосудистых заболеваний и клинических состояний, поражении почек, сахарном диабете, метаболическом синдроме предпочтительно назначать иАПФ и БРА, которые являются мощными блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Активация РААС играет важную роль в возникновении и прогрессировании АГ, формировании атеро-генеза, развитии гипертрофии левого желудочка, инфаркта миокарда, ремоделировании сердца и сосудов, нарушении ритма, вплоть до развития терминальной хронической сердечной недостаточности,
мозгового инсульта и терминальной почечной недостаточности.
По числу назначаемых антигипертензивных препаратов на первом месте находятся иАПФ, которые обладают теми свойствами, которые необходимы при лечении АГ на современном уровне: эффективно снижают АД, уменьшают поражение органов-мишеней, обладают метаболической нейтральностью, улучшают качество жизни и прогноз, хорошо переносятся и не вызывают негативных побочных эффектов. Выделяют три группы иАПФ в зависимости от наличия в их молекуле окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору АПФ:
1-я группа: SH-содержащие иАПФ (каптоприл, зо-феноприл);
2-я группа: содержащие карбоксильную группу иАПФ (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, кви-наприл, рамиприл, бенозеприл, спираприл, моэкси-прил);
3-я группа: содержащие фосфатную группу иАПФ (фозиноприл).
Антигипертензивный эффект иАПФ основан на уменьшении образования ангиотензина-П, с последующим устранением вазоконстриктивного действия последнего, уменьшением задержки натрия и воды, снижением активности симпатоадреналовой системы. Кроме того, иАПФ контролируют каллик-реин-кининовую систему, замедляя инактивацию брадикинина, результатом чего является увеличение образования сосудорасширяющих простаглан-динов и оксида азота с последующими их положительными эффектами (вазодилатирующий, анти-агрегантный, антиоксидантный, антипролифера-тивный). Благодаря накоплению брадикинина эндо-телиальные клетки-предшественники проявляют большую способность к ангиогенезу по сравнению с клетками, не чувствительными к брадикинину, который действует как важный хемоаттрактант для эндотелиальной клетки-предшественницы. Это свойство очень важно при длительной терапии ИБС. В экспериментальных условиях было показано, что у животных увеличивалась плотность капилляров в сердце при увеличении уровня брадикини-на. Именно этот механизм действия иАПФ обуслав-
Таблица 2. Преимущественные показания к назначению иАПФ в качестве антигипертензивной терапии
Клинические показания
Сердечная недостаточность + АГ
Дисфункция ЛЖ
Перенесенный ИМ
Диабетическая нефропатия
Недиабетическая нефропатия
Гипертрофия ЛЖ
Каротидный атеросклероз
Протеинурия/микроальбуминурия
Фибрилляция предсердий
Метаболический синдром
Таблица 1. Стратификация риска для количественной оценки прогноза
Факторы, влияющие на прогноз Степень АГ
1-я 2-я 3-я
Отсутствие других факторов риска Низкий Средний Высокий
1-2 фактора Средний Средний Очень высокий
3 фактора и более или поражение органов-мишеней Высокий Высокий Очень высокий
Ассоциированные клинические состояния или сахарный диабет Очень высокий Очень высокий Очень высокий
о
00
2: о
н
е
а
.а
н
о 00 о
го
-О
ливает вазопротективный эффект, причем у БРА подобный эффект отсутствует. Следует отметить, что результаты применения иАПФ являются в целом однородными и обычно рассматриваются как класс-эффекты.
Согласно многочисленным исследованиям, посвященным механизмам действия иАПФ, L.Opie (1999 г.) выделяет несколько положительных свойств в отношении сердечно-сосудистой системы:
I. Кардиопротективные эффекты:
• восстановление баланса между потребностью и обеспечением О^
• снижение пред- и постнагрузки левого желудочка;
• замедление процессов ремоделирования левого желудочка;
• уменьшение объемов и массы левого желудочка;
• уменьшение симпатической стимуляции;
• антиаритмический эффект.
II. Вазопротективные эффекты:
• антиатерогенное действие;
• улучшение функции эндотелия;
• антипролиферативный, антимиграционный эффект в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов;
• антитромботический эффект;
• усиление фибринолиза;
• улучшение податливости артерий и их тонуса.
III. Нефропротективные эффекты:
• снижение внутриклубочковой гипертензии;
• увеличение скорости клубочковой фильтрации;
• повышение натрийуреза и снижение калийуреза, рост общего диуреза;
• уменьшение протеинурии;
• уменьшение внутриклубочкового матрикса;
• торможение пролиферации мезангиальных клеток и развитие склероза клубочков.
IV. Метаболические эффекты:
• повышение чувствительности рецепторов к инсулину;
• увеличивается синтез липопротеинов высокой плотности;
• снижается синтез триглицеридов;
• повышается распад липопротеинов низкой плотности.
Указанные положительные класс-эффекты иАПФ дают им полное право занимать первое место в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний.
У больных с АГ активация РААС приводит к развитию органных поражений. Ангиотензин-II, синтезирующийся в миокарде, приводит к активации проонкогенов, тем самым стимулирует гипертонию и фиброз левого желудочка. Наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с АГ ассоциируется с более высоким риском заболеваемости и смертности.
По результатам Фрамингемского исследования, было показано, что наличие ГЛЖ сопряжено с конкретным увеличением смертности в течение 5 лет наблюдения. Мета-анализ 109 исследований показал высокую эффективность иАПФ в плане влияния на регресс ГЛЖ на 13-25%.
Предполагается, что иАПФ вызывают регресс ГЛЖ благодаря следующим механизмам:
1. Уменьшение постнагрузки в результате снижения АД.
2. Снижение уровня ангиотензина-II, уменьшение симпатикотонии, уменьшение образования коллагена.
3. Уменьшение пролиферации фибробластов за счет ингибирования гидролиза N-ацетил-серил-аско-рил-медилпролина (H.Peng и соавт., 2005)
ИАПФ являются в настоящее время лидерами среди антигипертензивных средств по обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка.
Положительное влияние иАПФ выражается в улучшении коронарного кровотока. Способность этой группы препаратов вызывать артериовеноз-ную периферическую вазодилатацию способствует устранению гемодинамической перегрузки сердца и снижению давления в желудочках, тем самым оказывая непосредственную вазодилатацию коронарных сосудов. ИАПФ приводят к снижению чувствительности сосудов сердца к симпатоадренало-вой стимуляции, реализуя этот эффект через блокаду РААС.
В.И.Маколкин (2009 г.) выделяет следующие анти-ишемические эффекты иАПФ:
• нормализация функции эндотелия и усиление эн-дотелийзависимой коронарной вазодилатации;
• новообразование капилляров в миокарде;
• стимуляция высвобождения оксида азота и про-стациклина;
• цитопротекторный эффект, опосредованный бра-дикинином через р2-рецепторы;
• уменьшение потребности миокарда в кислороде в результате обратного развития ГЛЖ у больных АГ;
• торможение миграции тромбоцитов и усиление фибринолитической активности крови;
• указанные антиишемические эффекты позволяют рекомендовать иАПФ больным с ИБС.
Среди большого количества иАПФ особое место занимает лизиноприл.
Особенности клинической фармакологии лизиноприла
Лизиноприл является длительнодействующим иАПФ, представляя собой активное вещество. В отличие от большинства других иАПФ он оказывает действие без предварительной биотрансформации в печени. Анигипертензивный эффект лизинопри-ла проявляется в течение 30-60 мин после приема внутрь, достигая максимальной эффективности через 4-10 ч и продолжительностью до 36 ч. Препарат принимается 1 раз в сутки, что обеспечивает большую приверженность к лечению АГ. Лизино-прил не метаболизируется в организме, полностью выводится почками в неизмененном виде, поэтому более безопасен, чем другие иАПФ, у больных с тяжелыми заболеваниями печени, благодаря своей гидрофильности. Связь с белками плазмы в незначительной степени (5-10%), что не позволяет меняться его фармакодинамике при гипопротеине-мии, при совместном назначении с препаратами, способными вытеснять другие лекарственные средства из связи с плазменными белками (например, амиодарон).
Биодоступность лизиноприла после приема внутрь составляет в среднем 25-50%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Плазменные концентрации лизиноприла после приема внутрь достигают максимума в течение 6 часов. В крови препарат циркулирует вне связи с плазменными белками.
При почечной недостаточности элиминация ли-зиноприла замедляется и требуется назначение более низких начальных доз препарата. Выведение лизиноприла имеет двухдневный характер. Эффективный период полувыведения составляет около 13 ч, а терминальный - около 30 ч, что обеспечивает его антигипертензивное действие более 24 ч.
Лизигамма®
Отличная работа!
/ \ Ц)Щ ИМ 04
30 Таблеток ££
Лизи гамма®
Лнэиноприл 10 мг
ф Артериальная гипертензия
ф Хроническая сердечная недостаточность
ф Раннее лечение острого инфаркта миокарда
ф Диабетическая нефропатия
ft Иг
PHARMA
www.woerwagpharma.ru
о 00 о
го
-О
IS
Антигипертензивный эффект лизиноприла
Благодаря продолжительному гипотензивному эффекту, составляющему более 24 ч, что отвечает современным требованиям к антигипертензив-ным препаратам, лизиноприл нашел широкое применение среди больных АГ. Антигипертензив-ная активность лизиноприла хорошо изучена как в плацебо-контролируемых, так и в сравнительных международных исследованиях, в том числе в России.
В рандомизированных исследованиях двойным слепым методом показано, что курсовое применение лизиноприла (10-40 мг/сут) снижает АД в среднем на 15-20/10-15 мм рт.ст.
При монотерапии хороший клинический эффект наблюдается у 50-80% больных с АГ I-II степени тяжести. В многочисленных исследованиях (ALLHAT, TROPHY, STOP-2, HYVET, HOT-Study, APTH и др.) было показано, что лизиноприл не уступает по эффективности другим иАПФ (в том числе и энала-прилу), тиазидным диуретикам (гидрохлороти-азид), БАБ (метопролол, небиволол), антагонистам кальция (амлодипин, верапамил ретард, нифедипин ретард, фелодипин ретард), БРА (вальсартан, телми-сартан). Показано также, что диуретики усиливают антигипертензивное действие лизиноприла, равно как других иАПФ.
Считается, что величина отношения остаточного эффекта (ОЭ) к наибольшему эффекту (НЭ) у анти-гипертензивных препаратов должна быть не менее 50%. У лизиноприла ОЭ/НЭ для диастолического АД составляет в среднем 56%, что означает эффективный контроль АД на протяжении суток с хорошим контролем подъема АД в ранние утренние часы.
Лизиноприл и регресс гипертрофии левого желудочка
Современная антигипертензивная терапия может приводить не только к нормализации АД, но и способствовать улучшению ремоделирования сердца за счет уменьшения гипертрофии кардиомиоцитов, восстановления структуры миокарда и улучшения коронарного резерва. Лизиноприл вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Так, в исследовании SAMPLE уменьшался индекс массы миокарда ЛЖ на 15,8% при лечении лизиноприлом в дозе 20 мг/сут в сочетании с гидрохлоротиазидом (12,5-25 мг/сут) и без него.
Наряду с регрессией ГЛЖ лизиноприл вызывает обратное развитие мелконодулярного фиброза, что способствует улучшению систолической и диастоли-ческой функции ЛЖ.
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензи-на I. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий рези-стивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Ренопротективные эффекты лизиноприла при АГ и сахарном диабете
Лизиноприл оказывает такое же влияние на функцию почек как и другие иАПФ. Лизиноприл уменьшает альбуминурию, уменьшается почечно-сосудистое сопротивление, а почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации увеличивается.
Важно отметить, что указанные положительные эффекты сохраняются у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, уменьшая экскрецию альбуминов с мочой в среднем на 35-60%. Наличие ренопротек-тивного действия существует независимо от антиги-пертензивного эффекта. Как и другие иАПФ, лизи-ноприл повышает чувствительность тканей к инсулину, что делает его препаратом выбора для лечения АГ у больных сахарным диабетом.
Влияние длительной (2-летней) терапии лизино-прилом на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа с нормотензией показано в исследовании EUCLID. По окончании лечения лизиноприлом в дозе 10-20 мг/сут отмечено замедление прогресси-рования не только нефропатии, но и ретинопатии. В исследовании BRILLIANT лизиноприл достоверно уменьшал экскрецию альбуминов с мочой на 40% у больных сахарным диабетом 2 типа.
Следует подчеркнуть тот факт, что лизиноприл является единственным гидрофильным иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Это свойство позволяет считать его препаратом выбора при наличии ожирения. Так, в исследовании TROPHY лизино-прил применяется у больных с АГ и ожирением. Отмечен хороший антигипертензивный эффект у 57% больных при лечении в дозе 10 мг в сутки.
Таким образом, наряду со снижением АД иАПФ лизиноприл оказывает благоприятное влияние на поражение основных органов-мишеней у больных АГ - сердце, сосуды, почки.
Согласно современным представлениям, общепризнанным показанием к назначению иАПФ считаются:
1. Длительное лечение АГ.
2. Лечение диабетической нефропатии.
3. Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
4. Вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ).
Следует отметить, что не все иАПФ изучались в клинических исследованиях при этих заболеваниях. В настоящее время имеется доказательная база для эналаприла, каптоприла, лизиноприла, рамиприла и трандолаприла.
ЛИЗИГАММА (Woerwag Pharma GmbH, Германия)
Лизиноприл Таблетки 5, 10, 20 мг
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертензия (в т.ч. симптоматическая, в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами), хроническая сердечная недостаточность, раннее лечение острого инфаркта миокарда у больных со стабильной гемодинамикой (в составе комбинированной терапии).
Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
Tr Pac 11.qxd:Tr Proba.qxd 13.12.10 16:10 Page 13
Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным иАПФ длительного действия, который благоприятно влияет на течение и исход АГ, СД, ХСН, ИМ.
В настоящее время на фармацевтическом рынке в России зарегистрирован лизиноприл компании «Вёрваг Фарма» - Лизигамма®. Препарат обладает всеми свойствами иАПФ и может применяться у больных с АГ и ее осложнениями.
Рекомендуемая литература
1. Маколкин В.И. Возможности ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. РМЖ. 2005; 13: 1721-1724.
2. Преображенский Д.В. Лизиноприл - гидрофильный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: особенности клинической фармакологии и диапазон клинического применения.
3. Цветкова О.А. Эффективность и безопасность лизиноприла. РМЖ. 2007; 14: 3-7.
4. Opie L H Angiotensin converting enzyme ihhibitors. 3rd edition. New York, 1999.
О c^
00 о
X
J
ro
-O X
