CC BY
9
УДК 616.12 - 008.331.1: 615.214.23
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП: МОНОТЕРАПИЯ РАМИПРИЛОМ -ОТ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ К ПРАКТИКЕ
A.B. Попова, Н.В. Сударева, Е.А. Рябихин, М.Е. Можейко
Ярославский областной клинический госпиталь ветеранов войн, Областной кардиологический центр по профилактике и лечению артериальной гипертонии
Исследован эффект ингибитора АПФ рамиприла у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертонией I и II степени, ранее не лечившихся гипотензивными препаратами. Монотерапия рамиприлом в течение 3 мес была эффективной у всех пациентов: достоверно снизилось и систолическое, и диастоли-ческое давление. Отмечено улучшение функции эндотелия и снижение жесткости артерий. Побочные явления не наблюдались.
Ключевые слова: артериальная гипертония, пожилой возраст, рамиприл, монотерапия
Key words: arterial hypertension, ramipril (amprilan), aged, enzyme inhibition therapy
Актуальность проблемы артериальной гипертонии (АГ) определяется ее высокой популяци-онной частотой, влиянием на состояние здоровья, работоспособность и продолжительность жизни населения. Распространенность АГ составляет 15—25%, а у лиц старше 65 лет она превышает 50% [9,20,21,22]. Выработка тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии. Большое количество гипотензивных препаратов различных групп создает определенные трудности при выборе оптимального лекарственного средства для коррекции АД у конкретного пациента. Особенно сложен выбор гипотензивного препарата у пожилых больных в связи с наличием множественной сопутствующей патологии и особенностями фармакокинетики лекарственных препаратов [9,20].
функций, ремоделирование сосудистой стенки с
Старение характеризуется постепенным развитием функциональных и структурных изменений многих органов со снижением приспособительных механизмов регуляции. В сердечнососудистой системе происходит возрастная перестройка архитектоники миокарда и сосудистой стенки, что создает условия для формирования патологических состояний [6,12,29].
Структурные изменения сердца и сосудов, нейрогуморальные нарушения, эндотелиальная дисфункция представляют плацдарм для развития заболеваний у лиц пожилого возраста, наиболее часто АГ и атеросклероза [6,12,14].
В свою очередь повреждающее влияние АГ реализуется через изменения структурно-функционального состояния сердца и сосудов, такие, как гипертрофия миокарда левого желудочка, нарушения его диастолической и систолической повышением ее жесткости [3,4].
Увеличение артериальной жесткости считают возможным механизмом запуска и прогрес-сирования осложнений атеросклероза. В большинстве эпидемиологических исследований для оценки центральных артерий используется скорость пульсовой волны — параметр, интегрирующий в себе структуру артерий и их эластические свойства. В Согласительном документе европейских экспертов по вопросам использования жесткости артерий в диагностическом и лечебном процессе, опубликованном в конце 2006 г., говорится, что определение жесткости артерий имеет преимущество перед классическими факторами риска, так как прямо отражает реально существующее поражение сосудистой стенки. По данным ряда исследований, жесткость артерий и эндотелиальная дисфункция являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистой и общей смертности у больных атеросклерозом, АГ, хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом. А по данным других исследований, при одном уровне АД у больных АГ наиболее часто повышена скорость пульсовой волны, а не толщина комплекса интима-медиа или индекс массы миокарда левого желудочка [8,11,17].
По мнению экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (2003), показатели состояния кровеносных сосудов можно использовать в качестве так называемых суррогатных конечных точек в рандомизированных клинических испытаниях при артериальной гипертонии. Более того, ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа и наличие атеросклеротических бляшек уже вошло в современные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ как метод оценки поражения органов-мишеней, а определение скорости пульсовой волны, отраженной волны (с расчетом индекса отражения) и эндо-телиальной дисфункции рассматриваются в качестве перспективных методов [8,17].
Для лечения АГ у лиц пожилого и старческого возраста в настоящее время чаще используют пролонгированные ингибиторы АПФ, которые можно назначать один раз в день. Наибольший интерес вызывают препараты с повышенным сродством к тканевому АПФ, которые теоретически могут иметь преимущества по ор-
ганопротективным свойствам. Одним из них является рамиприл.
Рамиприл — один из наиболее изученных ингибиторов АПФ. В рандомизированных клинических исследованиях доказана его эффективность в лечении АГ и сердечной недостаточности, а также профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных группы высокого риска, в том числе страдающих сахарным диабетом. Таким образом, спектр показаний к назначению рамиприла включает в себя, по сути дела, все наиболее распространенные заболевания сердечно-сосудистой системы и почек [10,20,23, 24,32,33].
Одним из основных показаний к применению ингибиторов АПФ остается артериальная гипертония. В 8-недельном исследовании CARE снижение диастолического АД на фоне приема рамиприла до 90 мм рт. ст. или, по крайней мере, на 10 мм рт. ст. было достигнуто у 86% (p<0,01) больных, особенно у пожилых (87,2%). Снижение систолического АД до 140 мм рт. ст. или, по крайней мере, на 20 мм рт. ст. наблюдалось у 70,4% (p < 0,01) больных с изолированной систолической гипертонией. Таким образом, монотерапия рамипри-лом привела к нормализации или значительному снижению АД у большинства больных.
В исследовании НОРЕ изучалась эффективность препарата в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у 9297 пациентов группы высокого риска без скрытой дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности в течение 5 лет [10,32]. Критерием высокого риска служили сосудистые заболевания или сахарный диабет плюс еще по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска. Терапия рамипри-лом привела к снижению суммарного риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин на 22% (p < 0,01). Сходные данные были получены и при анализе отдельных осложнений. Они показали целесообразность назначения рамиприла, по сути дела, любому больному с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, особенно при наличии дополнительных факторов риска.
Предполагаемым механизмом профилактического эффекта рамиприла является его анти-атеросклеротическое действие. В рамках НОРЕ проведено проспективное двойное слепое исследование SECURE, в котором сопоставлено вли-
яние рамиприла и плацебо на толщину интимы-медии сонной артерии с помощью ультразвукового метода [10,24]. Были рандомизированы 732 больных, которые получали рамиприл по 2,5 или 10 мг/сут или плацебо. Средняя длительность наблюдения составила 4,5 года. Терапия рамиприлом в стандартной дозе 10 мг привела к замедлению скорости прогрессирования атеросклероза примерно на 50%. В низкой дозе (2,5 мг) препарат давал менее выраженный эффект.
По данным эпидемиологических исследований, скорость пульсовой волны является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Однако данных о влиянии различных факторов риска и лекарственных препаратов на эластические свойства артерий у лиц старших возрастных групп недостаточно. В связи с этим цель нашего исследования была изучить особенности эластических свойств артериальной стенки у пациентов пожилого возраста с длительной артериальной гипертонией; определить у них эффективность монотерапии рамиприлом и оценить его влияние на показатели артериальной жесткости и функцию эндотелия.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были отобраны 25 пациентов в возрасте 70—83 лет (средний возраст 75 ± 1,9): 70—79 лет — 19, старше 80 лет — 6; мужчины — 5, женщины — 20; с диагнозом гипертонической болезни в соответствии с Российскими рекомендациями (ВНОК, 2004), длительность АГ 5—20 лет, в среднем 13,6 ± 1,53 года. Степень АГ определялась при повторных измерениях АД у пациентов. В исследование включались преимущественно пациенты, ранее не получавшие гипотензивную терапию.
В исследование не включались пациенты со стойким превышением систолического АД 1 180 мм рт. ст., диастолического АД 1 110 мм рт. ст.; с вторичной гипертонией, тяжелой печеночной, почечной или сердечной недостаточностью, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и регулярным приемом препаратов, способных повлиять на уровень АД; с повышенной чувствительностью к препарату или другим ингибиторам АПФ; с ангионевротичес-ким отеком в анамнезе; с гемодинамически значимыми пороками сердца; тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма сердца.
Всем пациентам назначался ингибитор АПФ ра-миприл в начальной дозе 5 мг с последующим ин-
дивидуальным ее титрованием до 10 мг. Пациенты, не достигшие целевого АД (140/90 мм рт. ст.), получали комбинированную терапию и из исследования исключались.
В соответствии с протоколом исследования пациенты исходно, через 4, 8 и 12 недель применения амприлана проходили клиническое обследование, измерение АД, исходно и через 12 недель определяли скорость пульсовой волны и индекс аугментации (AIx) артериографией на артериографе TensioClinic, Венгрия; эндотелиальную функцию определяли по эндотелийзависимой вазодилатации по данным дуплексного сканирования плечевой артерии (проведение пробы с реактивной гиперемией) на ультразвуковом сканере Toshiba Aplio, Япония.
Статистическая обработка данных проводилась при помощи программ EXCEL, BIOSTAT. Рассчитывались средние значения, стандартное отклонение, медиана. Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. За уровень достоверности принят p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Из 25 обследованных АГ I степени была у 15 пациентов, II — у 10. До начала исследования среднее систолическое АД составляло 155,2 ± 3,18 мм рт. ст., диастолическое АД — 96,5 ± 0,81 мм рт. ст.
В конце исследования на фоне терапии отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического АД по отношению к исходным данным (рис. 1 и 2).
Целевое АД в конце исследования достигнуто у всех пациентов: при приеме 5 мг амприлана в сутки у 16 человек (64%), 10 мг — у 9 пациентов (36%), что подтверждает эффективность ингибитора АПФ у лиц старших возрастных групп.
160 120 80 40 0
Рис. 1. Динамика систолического артериального давления, мм рт. ст. На рис. 1—5 ** — p < 0,05, *** - p < 0,001.
- 155,2+3,18
124,7+1,85***
□ Исходно □ Через 3 месяца
100
50 0
Рис. 2. Динамика диастолического артериального давления, мм рт. ст.
Переносимость терапии как хорошую оценили все 25 пациентов (100%).
С целью дополнительной оценки влияния АГ на состояние сосудистой стенки нами был проведен корреляционный анализ значений АД и показателей эластичности артериальной стенки. Выявлена умеренная положительная корреляция систолического АД и скорости пульсовой волны (p = 0,03, г = 0,45); умеренная положительная связь систолического АД и AIx (p = 0,02, г = 0,55). Кроме того, обнаружена умеренная отрицательная корреляция систолического АД и эндотелийзависимой вазодилатации (p = 0,005, г = -0,58).
В настоящее время наиболее часто для описания неинвазивных исследований артериальной ригидности используются скорость пульсовой волны в аорте и так называемый индекс аугментации. В клинической практике под скоростью пульсовой волны обычно понимают эту скорость в аорте, поскольку именно здесь уменьшение эластичности сосудистой стенки вызывается атеросклерозом в первую очередь. Скорость пульсовой волны в аорте можно определить по временному интервалу между появлением пульсовой волны в сонной артерии и бедренной, а также исходя из того, что скорость, по определению, измеряется как отношение расстояния между двумя точками ко времени: v = s/t.
Индекс аугментации, выраженный в процентах, определяется как разница давления между первым (P1), ранним, пиком, (вызванным сердечной систолой) и вторым (P2), поздним (в результате отражения первой пульсовой волны), систолическим пиком, деленная на пульсовое давление: AIx(%) = (P2 - P1)/PP х 100. AIx дает информацию прежде всего о сопротивлении периферических сосудов. Чем больше ин-
декс аугментации, выраженный в процентах, тем выше сопротивление артериол. Периферическое сопротивление существенно зависит от состояния эндотелия.
При оценке показателей жесткости артериальной стенки и функции эндотелия полученные значения скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации были повышены по сравнению с нормальной (>9,7 м/с для СПВ и >10% для А1х), что характерно для гипертонии в старших возрастных группах и объясняется влиянием возраста, артериальной гипертонии. В настоящее время скорость пульсовой волны в аорте рассматривают как один из прогностических признаков риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, причем максимальный риск у пациентов при скорости пульсовой волны в аорте более 13 м/с [9,13].
Значения эндотелийзависимой вазодилатации были менее 10% у 24 пациентов (96%), в 1 случае (4%) наблюдалась вазоконстрикция, и расценивались как снижение эндотелиальной функции, что также связано с инволюционными изменениями сосудистой стенки, влиянием АГ на функцию эндотелия и подтверждается по-
10-
5
0
Рис. 3.
25 20
м/с.
15 10 5 0
□ Исходно □ Через 3 месяца Рис. 4. Динамика индекса аугментации, %.
- 96,5+0,81
79,3+1,66***
□ Исходно D Через 3 месяца
9,99+0,67
9,55+0,84*
□ Исходно □ Через 3 месяца Динамика скорости пульсовой волны,
□ Исходно □ Через 3 месяца
10
5
0
Рис. 5. Динамика эндотелийзависимой вазодилата-ции, %.
ложительной корреляцией между уровнем АД и показателями скорости пульсовой волны и А1х, отрицательной корреляцией между уровнем систолического АД и эндотелийзависимой вазо-дилатации (рис. 3, 4, 5).
На фоне 12-недельной терапии рамиприлом все показатели достоверно улучшались, что подтверждает прямой гипотензивный эффект ингибитора АПФ, а также возможное улучшение функции эндотелия за счет уменьшения вазо-констрикторных компонентов ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы и повышения ва-зодилатации.
ВЫВОДЫ
1. Для пациентов пожилого возраста характерны повышенные по сравнению с нормальными значениями скорость пульсовой волны и индекс аугментации, снижение эндотелиальной функции, что согласуется с литературными данными о влиянии возраста на состояние сосудистой стенки.
2. Выявлена тесная корреляция между уровнем систолического АД и показателями эластичности артериальной стенки.
3. У всех пациентов монотерапия ингибитором АПФ рамиприлом оказалась эффективной: у 64% пациентов (16 человек) достигнуто целевое АД при приеме 5 мг препарата, у 36% (9 человек) — 10 мг.
4. Побочные эффекты в ходе исследования не наблюдались ни в одном случае.
5. При 12-недельном лечении данным препаратом достоверно снижается систолическое и диастолическое АД.
6. По данным исследования, отмечается достоверное улучшение эндотелиальной функции
и снижение показателей жесткости артерий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Лекция IV. Кардиология 1996; 5: 86-89.
2. Бойцов С.А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертонии. Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава. М.; 2006.
3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. М.: Ньюдиа-мед; 2006.
4. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. МГМСУ им. Н.А. Семашко.
5. Иванова О.В. Состояние эндотелийзависимой вазоре-гуляции и некоторые показатели гемостаза у больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 1997. 120.
6. Ковалева О.Н. Артериальная гипертензия у пожилых. Medicus Amicus. 2002; 6.
7. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Медикаментозное лечение изолированной систолической гипертонии у пожилых. Русск. медицинск. журн. 1998; 6 (21).
8. Лопатин Ю.М., Семенова Н.В. Фиксированные низ-кодозовые комбинации антигипертензивных средств — препараты первого выбора для лечения артериальной гипертонии. Клин. фармакол. 2003; 2.
9. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Рыбкина Т.Е., Зыкова А.А., Кузьмичев И.А. Результаты многоцентровых исследований по лечению артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. Российск. кардиолог. журн. 2000; 2.
10. Моисеев В.С. Эффекты рамиприла в лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Клин. фармакол. и тер. 2005; 5: 52-58.
11. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Марченко И.В., Брель У.А., Заремба Д.В., Кретов М.А. Изменение скорости пульсовой волны при артериальной гипертензии. Кафедра терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ. Вестник ВолГМУ. 2005; 3 (15): 48-51.
12. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Киев: Морион; 2001. 527.
13. Сторожаков Г.И., Червякова Ю.Б., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Эластические свойства артериальной стенки у больных артериальной гипертонией пожилого возраста. Клин. геронтол. 2006; 10: 33-37.
14. Чаяло П.П. Патофизиология сосудистой стенки при артериальной гипертензии: роль гемодинамических факторов и апоптоза (возрастные особенности). Пробл. старения и долголетия 2002; 3: 221-233.
15. Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Dal Paly C. et al. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertel1sion. Results of the RACE (ramipril cardiopro-
8,82+0,53
9,8+0,45*
□ Исходно □ Через 3 месяца
tective evaluation) study. J. Hypertens. 1995; 13: 1325-1334.
16. AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1999; 342: 821-828.
17. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B.M. et al. Circulation 1999; 99: 2434-2439.
18. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D. et al. For the PREVENT Investigators Rationale, design and baseline characteristics of the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial. Ann. J. Cardiol. 1997; 80: 1087-1090.
19. Determination of the optimal oral dose of perindopril (2, 4 or 8 mg) in combination with indapamide (0.635, 1.25 or 2.5 mg) for 8 weeks in patients with mild to moderate essential hypertension. Randomized double blind, parallel group, placebo controlled study. Expert report. May? 1996.
20. Kaplan N. от группы Clinical Altace Real-Wor1d Efficacy (CARE). The CARE Study: A postmarketing evaluation of ramipril in 11 000 patients. Clin. Ther. 1996; 18 (4): 658-670.
21. Kjoller-Hansen L., Steffensen R., Grande P. Extended follow-up of patients randomly assigned in the Angi-otensin-converting enzyme inhibition post-revasculariza-tion study (APRES). Amer. Heart J., 2004; 148: 475480.
22. Kjoller-Hansen L., Steffensen R., Grande P. The angi-otensin-converting enzyme inhibition post revasculariza-tion study (APRES). JACC. 2000; 35 (4): 881-889.
23. Lievre M., Gueret P., Gayet C. et al. Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individual Hypertension. 1995; 25: 92-97.
24. Lonn E., Yusuf S., Dzvik V. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919-925.
25.Marre M., Lievre M., Chatelier G. et al. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ. 2004; 328: 495-499.
26. Pfeffer M., Greaves S., Arnold M. et al. Early versus delayed angiotensin-converting enzyme inhibition therapy in acute myocardial infarction. The healing and early afterload reducing therapy trial. Circulation 1997; 95: 2643-2651.
27. Pilote L., Abrahamowics M., Rodrigues E. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angi-otensin-converting enzyme inhibitors after acute myo-
cardial infarction: a class effect? Ann. Intern. Med. 2004; 141: 102-112.
28. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of Amlodipine on the Progression of Atherosclerosis and the Occuraence of Clinical Events. Circulation. 2000; 102: 1503-1510.
29. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renopro-tective properties of ACE inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354: 359-364.
30. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up. Lancet 1998; 352: 1252-1256.
31. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the eldery: meta-analysis of outcome trials. The Lancet. 2000; 355: 865-872.
32. The ATLANTIS Study Group. Low-dose ramipril reduces microalbuminurtia in type 1 diabetic patients without hypertension. Results of a randomized controlled trial. Diabetes Care 2000; 23: 1823-1829.
33. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemio-logici in Nefrologia). Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 18571863.
34. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl. J. Med. 2000; 342: 145-153.
35. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and mi-crovascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE sub-study. Lancet 2000; 355: 253-59.
36. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. New Engl. J. Med. 2004; 351: 2058-2068.
37. Toutouras P., Vlachopoulos C. Pressure — diameter relationship of thehuman aorta: a new method of determination by the application of a specialultrasonic dimension catheter. Circulation 1995; 92: 2210-2219.
38. Wienbergen H., Schiole R., Gitt A. et al. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST -elevation myocardial infarction. Amer. J. Cardiol. 2002; 90: 1045-1048.
39. Wright J., Bakria O., Green T. et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progress of hypertensive kidney disease. Results from the AASK Trial. JAMA. 2002; 288: 2421-2431.
Поступила 06.12.2007
