CC BY
20
Арбовирусные менингиты у детей
О. Г. Кимирилова, А. А. Кимирилов, Г. А. Харченко
ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, ГУЗ Областная инфекционная клиническая больница им. А. М. Ничоги, Астрахань
В статье рассматриваются вопросы оптимизации диагностики и лечения арбовирусных менингитов у детей на основе собственных наблюдений за 300 больными, перенесшими данное заболевание и лечившихся в Областной инфекционной клинической больнице им. А. М. Ничоги г. Астрахани в период с 1999 по 2010 гг. Ключевые слова: дети, арбовирусный менингит, диагностика, лечение
Arboviral Meningitis in Children
O. G. Kimirilova, A. A. Kimirilov, G. A. Kharchenko
Astrakhan State Medical Academy,
Regional Infectious Clinical Hospital named after A.M. Nichoga, Astrakhan
The article presents problems of optimization of diagnostics and treatment of arboviral meningitis in children. The suggestions are based on authors' observation of 300 patients who were diagnosed with this disease and were treated in the regional infectious clinical hospital named after A.M. Nichoga, Astrakhan, in the period from 1999 till 2010.
Keywords: children, arboviral meningitis, diagnostics, treatment
Контактная информация: Кимирилова Ольга Геннадьевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекций ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121. e-mail: Olgakim@mail.ru, тел. 89086155604
УДК 616.98:579.845
Анализ эпидемиологических и клинических особенностей вспышек Лихорадки Западного Нила (1999—2010 гг.) и их сопоставление с литературными данными, полученными исследователями Румынии, Чехии, Астраханской, Волгоградской областей, Краснодарского края [1—3], показал, что по ряду признаков в современном течении Лихорадки Западного Нила (ЛЗН) имеются отличия от ранее описанной клинической картины данной инфекции. На современном этапе данная патология более чем у половины госпитализированных протекает с поражением центральной нервной системы в виде менингита или менингоэнцефалита, с преобладанием тяжелых форм, развитием неотложных состояний и возможностью неблагоприятного исхода [4, 5].
В Астраханской области наиболее напряженные очаги вируса Западного Нила располагаются в дельте реки Волги. При изучении экологии арбовирусов в 1993 г. из смеси комаров изолирован флавивирус (штамм 64), имеющий антигенные связи с вирусами Карши, Суку-лук, Западного Нила. В 2000 г. из крови лихорадящего больного был изолирован вирус «Астрахань-12», близкий по антигенной структуре к группе неклассифицированных арбовирусов [6, 7]. При этиологической расшифровке арбовирусных менингитов у детей в Астраханской области у 267 больных (89%) определялись антитела к вирусу лихорадки Западного Нила, у 19 (6,33%) отмечалось диагностическое нарастание титра иммуноглобулинов класса M и G к вирусу «913 = 64», у 14 (4,67%) к вирусу «Астрахань-12». Максимальное количество заболевших приходилось на детей в возрасте от 10 до 14 лет. Заболевание носило сезонный характер (август-ноябрь) и совпадало с пиком активности комаров Culex pipiens.
Вирус Лихорадки Западного Нила проникает в организм человека через кожу при присасывании комара или
клеща. Распространяется гематогенно, вызывая поражение эндотелия сосудов и микроциркуляторные расстройства. В связи с тропностью вируса к клеткам центральной нервной системы, ведущим в клинике является поражение оболочек и вещества головного мозга с развитием общемозговой, менингеальной и очаговой симптоматики. Ви-русемия при данном заболевании двухволновая: первичная кратковременная, а в конце инкубационного периода повторная, совпадающая по времени с размножением вируса во внутренних органах и проникновением его через гематоэнцефалитический барьер с развитием воспалительного процесса в оболочках и веществе головного мозга [8, 9].
Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения арбовирусных менингитов у детей.
Материалы и методы исследования
Проведен анализ клинико-лабораторных данных у 300 больных арбовирусными менингитами в возрасте до 14 лет, лечившихся в Областной инфекционной клинической больнице им. А. М. Ничоги г. Астрахани в период с 1999 по 2010 гг.
Этиологический диагноз в группе исследования подтверждался выделением вирусных РНК из крови и ликво-ра методом ПЦР, серологическим исследованием — ИФА с использованием парных сывороток крови для определения антител. Из 300 больных в группе исследования у 267 (89%) заболевание было вызвано вирусом Западного Нила, у 19 (6,3%) — штаммом «913 = 64», у 14 (4,67%) — штаммом « Астрахань-12». Методом случайной выборки сформированы две группы больных. Контрольную группу составили 40 больных (20 детей средне-тяжелой и 20 — тяжелой формой арбовирусных менингитов), получавших стандартную терапию. Основную группу наблюдения составили также 40 детей (22 ребенка со
Таблица 1. Продолжительность клинических симптомов при арбовирусных менингитах у детей в зависимости от степени тяжести заболевания и проводимой терапии
Клинические симптомы Контрольная группа Основная группа
Тяжелая форма (п = 20) Среднетяжелая форма (п = 20) Тяжелая форма (п = 18) Среднетяжелая форма (п = 22)
Лихорадка, дни 4,0 ± 0,27 2,9 ± 0,11 2,9 ± 0,15* 1,7 ± 0,12*
Интоксикация, дни 5,8 ± 0,24 2,1 ± 0,27 2,2 ± 0,21* 1,7 ± 0,12*
Общемозговые симптомы, дни:
головная боль 6,5 ± 0,26 5,0 ± 0,31 3,0 ± 0,1* 1,9 ± 0,18*
гиперестезия 7,0 ± 0,14 8,0 ± 0,24 4,5 ± 0,19* 2,7 ± 0,25*
рвота 3,1 ± 0,14 2,5 ± 0,18 1,5 ± 0,1* 1,2 ± 0,1*
Длительность менингеальных симптомов, дни 9,1 ± 0,31 8,2 ± 0,27 5,9 ± 0,3* 5,1 ± 0,25*
* — различия показателей достоверны (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой
среднетяжелой и 18 — с тяжелой формой арбовирусных менингитов), получавших циклоферон дополнительно к стандартной терапии. Основной фармакологический эффект циклоферона обусловлен способностью индуцировать титры а- и у-интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы. Препарат нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК и РНК в капсиды, увеличивает количество дефектных вирусных частиц и снижает вирус-индуциро-ванный синтез белков в клетках. Он оказывает иммуно-модулирующее, противовирусное и противовоспалительное действие, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Критериями оценки эффективности циклоферо-на служили продолжительность основных клинических симптомов заболевания (температурной реакции, интоксикации и менингеального синдрома), быстрота нормализации лабораторных показателей ликвора, крови и отсутствие нежелательных реакций, связанных с приемом циклоферона. Статистическую обработку полученных данных провели с помощью сертифицированных программ «MS Excel — 2003» и «Statistica 7.0».
Результаты и их обсуждение
Клиническая картина менингита вызванного вирусом Лихорадки Западного Нила характеризовалась острым началом с повышением температуры тела до 39—40°С, симптомами обшей интоксикации (слабость, головная боль), рвотой, не связанной с приемом пищи. Можно отметить, что у 25,67% больных отмечалась продромальная симптоматика в виде выраженной слабости, которая предшествовала повышению температуры тела (до 24 часов). Температура держалась на фебрильных цифрах от 1 до 5 дней, с последующим
снижением до субфебрильных или нормальных цифр (в зависимости от степени тяжести). Длительность лихорадки составляла в среднем 8,56 дней. У 1 9,67% больных отмечалась вторая волна лихорадки, на 6—7 сутки от начала заболевания, которая была непродолжительной и в среднем составляла 3,69 дня. Головная боль отмечалась у всех больных с максимальной выраженностью на 3—5 сутки и средней продолжительностью ее 6,27 дня.
Менингеальный синдром отмечался у 71% больных в виде ригидности мышц затылка, симптомов Кернига и Брудзинского. Брюшные рефлексы быстро истощались, кремастерный у мальчиков становился отрицательным. Можно отметить наличие диссоциации между выраженностью ригидности мышц затылка и симптомами Кернига и Брудзинского. Длительность менингеального синдрома варьировала в широких пределах, составляя при менингите в среднем 6,91 дня, при менингоэнцефалите 8,96. Частота определения отдельных менингеальных симптомов имела коррелятивную связь с тяжестью заболевания. При исследовании спинно-мозговой жидкости (СМЖ) цвет жидкости прозрачный или слабо опалесцирующий, цитоз до 400 клеток и более в 1 мкл смешанного нейтро-фильно-лимфоцитарного характера, ликворное давление повышено. Количество белка нормальное или повышено, не более чем в 2 раза. Уровень глюкозы и хлоридов СМЖ в пределах нормы или незначительно превышал ее. К концу первой недели заболевания, у большей части больных цитоз становился лимфоцитарным. Нормализация показателей ликвора наблюдалась в конце 2—3 недели заболевания.
В гемограмме при поступлении чаще отмечался лейкоцитоз до 10,86 ± 1,54 х 109/л — в 78%. У 22%
больных количество лейкоцитов составляло от 4,4 до 7,6 x 109/л.
У 87 (29%) больных, преимущественно среднетяже-лыми формами заболевания, менингеальный синдром отсутствовал, и на первый план выступала общемозговая симптоматика. В первые сутки заболевания температура тела повышалась до 38—39,5°С, беспокоили резкая головная боль, рвота, не связанная с приемом пищи, отмечались катаральные изменения в ротоглотке. Лихорадка на фебрильных цифрах сохранялась в течение 1—3 суток, затем снижалась до нормальных или субфебрильных цифр при сохранении головной боли, рвоты, что являлось основанием для проведения люм-бальной пункции и исследования СМЖ при поступлении больного в стационар. Основным направляющим диагнозом у данной группы больных была острая респираторная вирусная инфекция. При проведении люмбаль-ной пункции ликворное давление было повышенным. Цвет ликвора неизменен. Цитоз ликвора от 20 до 30 клеток в 1 мкл, смешанного нейтрофильно-лимфоци-тарного характера. При исследовании ликвора в динамике (5—6 день заболевания) цитоз увеличивался в 2— 5 раз, сохраняя нейтрофильно-лимфоцитарный характер. Средняя величина показателя цитоза в данный период составляла 132,7 ± 30,5 клеток в 1 мкл. Клинически на фоне увеличения цитоза нарастали симптомы интоксикации и неврологическая симптоматика (головная боль, рвота). Заболевание носило волнообразный характер, пролонгируя сроки санации ликвора и длительность нахождения больного в стационаре. Другим вариантом течения заболевания у данных больных было быстрое исчезновение симптомов интоксикации и неврологической симптоматики, при сохранении изменений в ликворе в виде небольших показателей цитоза (до 30 клеток в 1 мкл) в течении 3 и более недель, при удовлетворительном самочувствии больного и отсутствии клинических признаков заболевания. При схожести клинической симптоматики и данных лабораторного обследования арбовирусные менингиты, вызванные штаммами «913 = 64» и «Астрахань-12», в 87,8% случаев протекали тяжело, сопровождаясь в 21,2% клиникой менингоэнцефалита, закончившегося у одного больного летально.
Нами апробирована и внедрена в практику областной инфекционной клинической больницы им. А. М. Ничоги г. Астрахани схема лечения арбовирусных менингитов и менингоэнцефалитов с применением цикло-ферона.
Препарат «Циклоферон» является низкомолекулярным индуктором интерферона и обладает иммуномоду-лирующим и противовоспалительным действием, преодолевает гематоэнцефалический барьер, что практически значимо при лечении вирусных менингитов. Препарат эффективен в отношении ряда вирусов (гриппа, гепатита, герпесвирусов и т. д.), сочетается со всеми лекарственны-
ми препаратами, применяемыми при лечении вирусных менингитов, хорошо переносится больными, используется в комплексной терапии детей, начиная с 4 лет.
Включение больных в исследование происходило после получения письменного согласия от родителей на проведение медицинских вмешательств (проведение люм-бальной пункции, взятие крови, прием препарата), выполнено в дизайне рандомизированного контролируемого исследования в соответствии с критериями Хельсин-ской декларации по этике.
Учитывая вышеизложенное, мы использовали препарат «Циклоферон» в таблетках у 22 детей со среднетя-желыми формами, а при тяжелых формах внутримышечно или внутривенно — у 18 больных. Группа сравнения была репрезентативной по возрасту, полу, срокам, формам тяжести заболевания, проводимой базисной терапии и состояла из 40 детей (20 средней тяжести, 20 тяжелых). При тяжелых формах менингита циклофе-рон применяли внутримышечно или внутривенно, один раз, в суточной терапевтической дозе 6— 10 мг/кг массы тела. Курс лечения 10 дней (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 сутки). При среднетяжелых формах менингита назначалась таблетированная форма циклоферона по схеме (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 сутки) в возрастной дозе: 4—7 лет 150—300 мг, 8—12 лет 300— 450 мг, старше 12 лет 450—600 мг, 1 раз в день, за 30 мин. до еды.
Контрольная группа (40 больных) получала только патогенетическую и симптоматическую терапию, назначаемую и больным получавшим циклоферон. Критериями оценки лечебной эффективности препарата являлись: продолжительность основных клинических симптомов заболевания (температурной реакции, интоксикации, ме-нингиального синдрома), быстрота исчезновения сдвигов лабораторных показателей ликвора, крови, развитие или отсутствие тех или иных нежелательных реакций в ответ на прием циклоферона.
Эффективность препарата считалась отличной, если температурная реакция исчезала через 1—2 дня, а самочувствие больного заметно улучшалась, несмотря на сохранение менингеальных симптомов и при отсутствии каких-либо побочных реакций на его введение. Хорошей — при условии нормализации температуры через 2—3 дня от начала лечения. Удовлетворительной — при условии ликвидации указанных симптомов позже 4 дня от начала лечения. Неудовлетворительной — при условии сохранения указанных симптомов в течение 5 дней и более или при наличии побочных эффектов (клинических или лабораторных).
Анализ результатов наблюдения показал, что использование препарата «Циклоферон» в ранние сроки заболевания (1—2 день) способствует более быстрой ликвидации симптомов острого инфекционного поражения мозговых оболочек, клиническому восстановлению нарушенных функций организма и выздоровлению. В целом,
выявленные различия по средней продолжительности указанных симптомов у детей сравниваемых (опытной и контрольной) групп были статистически достоверны (р < <0,05) (табл.1).
Показательно влияние препарата на температурную реакцию. Если до начала лечения ее структура у детей в сравниваемых группах была одинаковой, с преобладанием случаев с повышением температуры тела более 38°С, то через сутки от начала лечения число случаев с феб-рильной лихорадкой сокращалось, с максимальным уменьшением числа больных на 3 день от начала приема препарата. Так в контрольной группе повышенная температура сохранялась в 37,5% случаев, а на фоне приема препарата в 17,5% (р < 0,001). При использовании препарата существенных сдвигов в динамике гематологических показателей, отражающих фазность развития инфекционного процесса у детей исследуемых групп, не регистрировалось. В целом, при оценке критериев лечебной эффективности препарата «Циклоферон» были получены следующие результаты: отличная оценка имела место — у 3 детей (7,5%), хорошая — у 21 (52,5%) и удовлетворительная — у 16 (40%).
Применение циклоферона не вызывало появления каких-либо субъективных жалоб у ребенка или его родителей и не сопровождалось развитием побочных клинических эффектов, в том числе и аллергических.
Положительный эффект лечения циклофероном подтверждается определением концентрации интерлейкина — 10 (ИЛ-10) и ферритина (ФР) в контрольной и опытной группах. Так концентрация ИЛ-10 снижалась в группе больных получавших препарат с 4,58 ± 0,24 до 3,6 ± ±0,35 мкг/мл, а в контрольной группе увеличивалась с 4,27 ± 0,16 до 4,72 ± 0,33 мкг/мл. Изменения ФР также сопровождались снижением величины показателя в группе, получавшей циклоферон, с 46,37 ± 4,2 до 37,5 ± ±3,9 нг/мл, и увеличением показателя в контрольной с 45,8 ± 3,96 до 69,8 ± 1 1,4 нг/мл. Динамика приведенных показателей у больных, получавших циклоферон, может быть связана с уменьшением концентрации интер-лейкинов супрессоров, способствующих аутоантитело-образованию и увеличению цитокинов Th-1 с иммуностимулирующей активностью.
Таким образом, включение циклоферона в комплексную терапию больных арбовирусными менингитами способствует уменьшению выраженности и длительности симптомов интоксикации, менингеального синдрома, сокращает сроки пребывания больного в стационаре. Положительный эффект лечения циклофероном подтверждается снижением концентрации ИЛ-10 и ФР.
Заключение
Полученные в результате исследования данные дают основание считать, что менингиты арбовирусной этиологии, вызванные вирусом Западного Нила, штаммами «913 = 64» и « Астрахань-12», являются эпидемиоло-
гически значимой патологией для Астраханской области и регионов юга России, что должно учитываться при лабораторной диагностике нейроинфекций в период сезонного повышения заболеваемости серозными менингитами. С клинической точки зрения необходимо обращать внимание на нейтрофильно-лимфоцитарный плеоцитоз и лейкоцитоз гемограммы при этих менингитах, что затрудняет дифференциальную диагностику между вирусными и бактериальными менингитами, а так же на наличие атипичных форм, основными проявлениями которых являются лихорадка и общемозговая симптоматика.
Представленные в работе клинико-лабораторные данные свидетельствуют так же о том, что циклоферон обеспечивает более быструю ликвидацию клинических симптомов заболевания (лихорадки, токсикоза, менинге-ального синдрома), влияет на концентрацию ИЛ-10 и ФР в сыворотке крови.
Полученные данные позволяют рекомендовать включение циклоферона в комплексную терапию арбовирус-ных менингитов у детей.
Литература:
1. Львов Д.К. Эпидемия менингоэнцефалита в Краснодарском крае и Волгоградской области, вызванная вирусом Западного Нила / Д.К. Львов, А. . Бутенко, С.Я. Гайдамович // Вопр. ви-русол. — 1998. — № 1. — С. 37—38.
2. Львов Д.К. Выделение вируса лихорадки Западного Нила от больных людей в период эпидемической вспышки в Волгоградской и Астраханской областях / Д.К. Львов, А.М. Бутенко, О.П. Вышемирский // Вопр. вирусол. — 2002. — № 3. — С. 9—12.
3. Путилина Н.Г. Экологические аспекты мониторинга арбовирусных инфекций на Юге России за период 1990—2000 г. / Н.Г. Путилина, С.В. Андросова, А.К. Рогаткин // Природно-оча-говые особо опасные инфекции на юге России, их профилактика и лабораторная диагностика: сборник науч. трудов. — Астрахань, 2001. — С. 139—142.
4. Петров В.А. Лихорадка Западного Нила у детей: клинико-диагностические аспекты и вопросы лечения // Педиатрия. — 2002. — № 5. — С. 152—158.
5. Львов Д.К. Лихорадка Западного Нила / Д.К. Львов, В.Б. Писарев, В.А. Петров, Н.В. Григорьева. — Волгоград, 2004. — 101 с.
6. Гришанова А.П. Серологическая диагностика арбовирусных инфекций в Астраханской области в 1999—2000 годах / А.П. Гришанова, А.Р. Азарян, Т.Е. Инкина, А.И. Ковтунов, А.М. Бутенко, А.Ф. Джаркенов, А.В. Гненюк // Природно-очаговые особо опасные инфекции на Юге России их профилактика и лабораторная диагностика: сборник науч. трудов. — Астрахань, 2001. — С. 313—315.
7. Онищенко Г.Г. Современные аспекты изучения лихорадки Западного Нила на юге России / Г.Г. Онищенко, В.А. Петров, Н.Г. Тихонов // Природно-очаговые инфекции в Нижнем Поволжье: Сб. науч. Тр. Под ред. Н. Г. Тихонова. — Волгоград, 2000. — С. 152—158.
8. Львов Д.К. Лихорадка Западного Нила // Вопросы вирусол. — 2002. — № 2. — С. 4—10.
9. Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации. Эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика: Метод. рек. — Волгоград: ГУ «Издатель», 2002. — 40 с.
