CC BY
172
АПОПТОЗ
И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ
APOPTOSIS AND INFLAMMATORY RESPONSE
Устьянцева И.М.
Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия
Настоящий обзор посвящен проблеме изучения апоптоза или запрограммированной гибели клеток с точки зрения влияния его на различные патологические процессы. Подробно рассмотрены новые концепции и существенная роль апоптоза в развитии ряда патологических состояний, таких как злокачественные новообразования, синдром приобретенного иммунодефицита, некоторые нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, инфекционные и посттравматические процессы, с позиций молекулярной биологии, биохимии и генетики. Особое внимание в обзоре уделено вопросам регуляции апоптоза комплексом биохимических, молекулярных, генетических факторов, большинство из которых полностью не изучены. В конечном счете, апоптоз является результатом баланса про- и противоапоптозных факторов.
Ключевые слова: апоптоз, патологические процессы, регуляция апоптоза.
Ustyantseva I.M.
Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of the miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia
This review is dedicated to the problem of study of apoptosis and programmed necrocytosis from the viewpoint of its influence on the different pathologic processes. The new conceptions and the essential role of apoptosis in development of the range of the pathologic conditions, such as malignant neoplasms, acquired immune deficiency syndrome, some neurodegenerative and autoimmune diseases, infective and posttraumatic processes from the view of molecular biology, biochemistry and genetics, have been reviewed. The special attention was given to the questions of apoptosis regulation using the complex of biochemical, molecular, genetic factors, the majority of which are not studied completely. Finally, apoptosis is a result of balance of the pro- and antiapoptotic factors.
Key words: apoptosis, pathologic processes, apoptosis regulation.
Апоптоз, или запрограмирован-ная гибель клетки (ЗГК), является естественным физиологическим процессом, представляющим собой основной компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей. Он происходит в устаревших или поврежденных клетках и необходим для поддержания нормального тканевого гомеостаза. Наряду с этим, известна существенная роль апоптоза в развитии ряда патологических состояний, таких как злокачественные новообразования, синдром приобретенного иммунодефицита, некоторые нейродеге-неративные и аутоиммунные заболевания, инфекционные процессы и пр.[25, 35]. С 1885 года по настоящее время апоптоз представляет собой предмет всестороннего и тщательного изучения. В конце IX века Флеминг [17] впервые описал явление, названное «хроматолизом». В 1972 г. Kerr и Wyllie [26] предложили термин «apoptosis», используя греческое название «листопада». В последние годы этот процесс представляет интерес с позиций молекулярной биологии, биохимии и генетики.
Традиционно известно два пути гибели клеток: апоптоз и некроз
(рис. 1). В противоположность последнему, апоптоз происходит по определенному биохимическому и морфологическому стереотипу, независимо от причины, приводящей к началу этого процесса. В мембране клетки появляются пузырьки, затем сморщиваются органеллы и цитоплазма, происходит уплотнение хроматина ядра. Вслед за этим происходит фрагментация ДНК с образованием 180-200 частей, что является отличительным признаком апоптоза [5]. Образующиеся в результате этого фрагменты клетки («апоптозные тельца») стремительно поглощаются соседними клетками или местными макрофагами без воспаления и повреждения ткани [37, 38].
Если некроз всегда сопровождается высвобождением в окружающую ткань или в системный кровоток медиаторов воспаления, то апоптоз протекает без лейкоцитарной инфильтрации и перифокального воспаления [1, 2]. Согласно исследованиям B.C. Новикова и соавт. [3], существует ряд процессов, где клеточная гибель происходит, в основном, по типу апоптоза: устранение клеток в раннем онтогенезе, физиологическая инволюция и уравнове-
шивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях, реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии, альтруистический суицид мутантных и пораженных вирусами клеток, клеточная гибель после слабого воздействия агентов, которые при массивном поражении могут вызывать некроз.
Механизм регуляции апоптоза очень тонкий и сложный. Несмотря на это, он представлен в полной мере у примитивных организмов и практически не менялся в процессе эволюции, что дает основание судить о фундаментальной физиологической роли апоптоза в выживании клетки. Впервые о генетической регуляции апоптоза стало известно из работ Steller Н. и Ellis R. с соавт. по изучению круглого червя Caenorhabditis elegans [13, 41]. Были обнаружены 14 генов (CED 1-14), отвечающих за регуляцию программированной клеточной смерти в процессе развития С. Elegans, два из которых (CED-3 и CED-4) регулировали синтез индукторов апоптоза, один (CED-9) отвечал за торможение апоптоза, и, как минимум, 6 генов кодировали белки, участвующие в поглощении апоптозных клеток.
И
ПОЛИТРАВМА
Рис. 1. Сопоставление этапов гибели клеток по типу некроза и апоптоза
НЕКРОЗ
Митохондрии
Хроматин
Норма Обратимая фаза Необратимая фаза Дезинтеграция
АПОПТОЗ
Мембраны
Тела апоптоза
Норма
Конденсация
Фрагментация
Вторичный некроз
Процесс гибели клетки состоит из 4 отдельных стадий: начальной, эффекторной, стадии деградации и поглощения. Запуск и регуляция начальной фазы представляют собой очень сложный и запутанный механизм. Если проапоптозные сигналы преобладают над анти-апоптозными, то клетка автоматически переходит в эффекторную стадию, в которой она «пригова-
ривается» к смерти. Стадия деградации представляется типичными морфологическими и биохимическими изменениями, является неуправляемой и необратимой [43]. В конечной стадии активизированные фагоциты поглощают апоптозные тельца [40].
Нарушение регуляции каждой фазы может привести к развитию патологического процесса.
Апоптоз регулируется комплексом биохимических, молекулярных, генетических факторов, большинство из которых полностью не изучены. В конечном счете, ЗГК является результатом баланса про-и противоапоптозных факторов. К наиболее важным регуляторам этого процесса относятся рецепторы гибели клетки, каспазы, митохондрии, семейство Вс1-2 протоонкоге-
нов, отдельные опухоль-подавляющие гены (рис. 2).
После получения сигнала к апоп-тозу в клетке происходит два последовательных «события»: первое — немедленное — в мембране (с участием рецепторов гибели) и второе — в течение нескольких часов, приводящее к уничтожению клетки, заключающееся в активизации каскада внутриклеточных протеаз (каспаз).
Рецепторы гибели расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Эти сигналы подаются рецептор-специфическими лиган-дами, которые могут быть сцеплены с мембраной или находиться в
растворимой форме (рис. 3). Взаимодействие лиганд-рецептор мгновенно привлекает к зоне интереса молекулы, преобразующие сигнал к апоптозу. Рецепторами гибели являются Fas (C95, АРО-1), TNF-Ri (tumor necrosis factor receptor 1) и соответствующие им лиганды (Fas-лиганд и TNF-a) [35].
Fas-рецепторы (Fas-R) присутствуют на множестве клеток, в то время как FasL расположены, в основном, на Т-лимфоцитах. Основная функция Fas-регулируе-мого пути развития ЗГК заключается в завершении иммунного ответа посредством стимуляции делеции активированных зрелых Т-лимфо-цитов. Это также необходимо для
предупреждения воспаления в «им-мунно-заинтересованных» тканях: глазах, мозге, гонадах и т.д., где экспрессия FasL также очень высока. Другой важной функцией указанного каскада является уничтожение клеток, инфицированных вирусом, или трансформированных клеток [33]. Мутации Fas-R или FasL вызывают пролиферацию лимфоидной ткани и развитие аутоиммунных заболеваний [15]. При связывании FasL и Fas-R происходит тримеризация рецепторов и накопление внутриклеточного домена смерти [34]. Это приводит к мобилизации цитоплазменного белка FADD (Fas-associated death domain), который в последующем
Рис. 2. Внутриклеточная регуляция апоптоза посредством «киллерных протеаз»
Внутриклеточные субстанции
Внеклеточные субстанции
Bax
i
-' Каспаза-3
Ингибиторы каспазы
Апоптоз
Различные каспазы могут селективно блокироваться ингибиторами каспазы. Кроме того, при модулировании апоптоза нейтрофилов эффективными представляются специфические вмешательства, направленные против проапоптозных членов семейства Вс1-2.
Рис. 3. Пути сигнальной трансдукции, задействованные в регуляции апоптоза
Факторы роста
Цитокины
I
PD 98059
SB 203580
В настоящее время in vitro исследования проходят разные ингибиторы тирозинкиназ; используются иммунокомпетентные клетки, а также проводятся эксперименты на животных (TK = тирозинкиназа). По автору (Oberholzer A., Oberholzer C., Ertel W., 2002).
активизирует каскад каспаз, что, в конечном счете, приводит к гибели клетки [4]. Каждый элемент этого процесса очень жестко контролируется большим количеством соответствующих молекул [11].
TNF-a представляет собой растворимый цитокин, синтезируемый активированными Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на воспаление и инфекцию. После его связывания с TNF-рецепторами (TNF-И1) происходит практически то же
самое, что и при связывании Fas-R и FasL [40], с той лишь разницей, что мобилизуется белок TRADD (TNF receptor-associated death domain). Это, в свою очередь, приводит к усилению транскрипции фактора NF-kB и активатора плаз-миногена-1 (АР-1) [46].
Помимо наиболее изученных Fas-и TNF-рецепторов, в настоящее время обнаружен ряд других рецепторов гибели клеток: DR3 (death receptor 3), DR4, 5 и 6. Роль
этих соединений в иммунной регуляции и механизме апоптоза продолжает изучаться [6].
Различные рецепторы гибели клетки активируют единую для всех тканей систему «казни» клетки — каскад каспаз, что приводит, в конечном итоге, к деградации клеток. Эти белки существуют в цитоплазме в виде проферментов с низкой каталитической активностью, но, будучи активированы один раз, они, как содержимое
ящика Пандоры, вырываются на свободу и играют основную роль в начальной и эффекторной стадиях апоптоза [36]. Каспазы принадлежат к классу цистеиновых про-теиназ, ранее известных как ICE (interleukin-1ß-converting enzyme). По своей структуре они сходны с производной гена CED-3 у нематоды C. Elegans [18]. Каждая каспа-за состоит из продомена и 2 субъединиц (большой ~20 kD и малой ~10 kD), которые после активации представляют собой тетрамер [45]. Каталитический отдел фермента имеет особую специфичность к субстрату, позволяющую ему разрывать связи как Asp-X пептида, так и, возможно, третичных структур субстрата.
В настоящее время известно 13 разновидностей каспаз у млекопитающих, 11 из которых имеют аналоги у человека [23]. Каспазы могут быть объединены в несколько групп по их специфичности к субстрату и функциям [24]. Первую группу представляют «начальные» ферменты (каспазы 8, 9, 10), необходимые для начала и распространения сигнала клеточной гибели. Во вторую можно объединить аналоги CED-3 (каспазы 2, 3, 6, 7), которые вовлекаются в стремительный процесс расщепления структурных компонентов и элементов жизнеобеспечения клетки (например, PARP-поли-АДФ-рибоза-по-лимераза), участвующих в регуляции межгенных взаимодействий, восстановлении ДНК и ядерной мембраны (рис. 3). Также к этой группе относится и ряд ферментов, участвующих в ДНК-фрагментации [8]. Третья категория каспаз (1, 4, 5 и 13), именуемые ICE-подобные, могут быть вовлечены в равной степени в процесс клеточной смерти и воспаления.
Подобно тромбо- и комплемен-тообразованию, каскад каспаз действует по аутокаталитической схеме, приводя к значительному усилению начального сигнала к апоптозу. Этот процесс регулируется различными кофакторами (фактор-1 активации протеаз апоптоза — APAF-1), ингибиторами посттрансляционного уровня [47], «белок-белок» взаимодействием.
Еще одна группа протеаз, участвующая в ЗГК, относится к семейству сериновых протеаз. Наиболее значимой из них является протеаза — «гранзим В». «Гранзим В-префорин путь» является основным действующим звеном экзоци-тоза гранул и механизма апоптоза с привлечением цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров и воздействием их на клетки-мишени ЗГК [20].
Важную роль в жизнедеятельности и гибели клетки играют митохондрии, которые являются важнейшими клеточными органеллами. Считается, что они появились путем эндосимбиоза эукариотов и фиолетовых бактерий около 2 миллиардов лет назад [29]. Митохондрии являются основным действующим лицом в апоптозе и располагаются на вершине каспазного каскада
[30]. Механизм их действия заключается в следующем:
а) высвобождении специфических белков, таких как цитохром С, которые активируют прокаспазу-9, связывая ее с APAF-1 (аналогом CED-4 у человека), тем самым запуская каспазный каскад [43];
б) нарушении транспорта электронов, что является ранним этапом ЗГК;
в) изменении редокс-потенциала клетки.
Реализация перечисленных процессов начинается с уровня мито-хондриальной мембраны, когда происходит разрушение ее наружной части, набухание матрикса и последующая потеря митохондриаль-ного трансмембранного потенциала (МТР) [31]. Несколько компонентов семейства Вс1-2, находящиеся на уровне мембраны митохондрий, могут функционировать как поры после гомо- или гетеродимериза-ции, регулируя тем самым МТР
[31]. В исследованиях К1иск И.М. с соавт. и Кгоетег G. [45, 27] было показано, что Вс1-2 напрямую или опосредованно препятствует высвобождению цитохрома С. Другой представитель семейства Вс1-2, индуцирующее смерть клетки соединение Вах, может вызывать разрушение мембраны митохондрии, направляя процесс по каспазо-не-зависимому пути [7].
Процесс клеточной пролиферации и выживания клеток поддерживается множеством протоонкогенов. Наиболее важные из них относятся к семейству Вс1-2. Принято выделять соединения, способствующие выживанию клетки (Bcl-2, Bcl-xl, Bag-1, Bik) и предрасполагающие к гибели клетки (Вах, Bak, Bad) [19, 49]. Bcl-2 является структурным и функциональным аналогом CED-9 [35] и кодирует синтез мем-браноассоциированного белка, расположенного на митохондриальной и перинуклеарной мембранах [10]. Роль этого соединения заключается в поддержании процессов клеточного выживания и пролиферации. Транслокация гена Bcl-2, приводящая к его гиперэкспрессии, впервые была описана при изучении В-клеточной лимфомы [9] и объясняла, по мнению авторов, неблагоприятный прогноз некоторых форм рака и резистентность к химиотерапии [39].
Большое значение в регуляции ЗГК придается опухоль-подавляющим генам. Наиболее важным из них является р53. Его производная индуцирует клеточную гибель в качестве ответа на повреждение ДНК. Мутации этого гена, вплоть до его потери, встречаются у людей в большинстве случаев злокачественных новообразований [42]. Активация р53 приводит или к апоптозу, или к остановке клеточного цикла [12]. Во втором случае происходит вовлечение в процесс множества регулирующих белков, таких как ингибитор р21 циклин-зависимой киназы (Cdk) [21], и продукта гена ретинобластомы (Rb). Мутации указанных белков приводят к атипичному клеточному росту, например, развитию ретинобластомы у Rb-мутантных особей. Механизм влияния р53 на ЗКГ до конца не ясен, однако предполагается его триггерное влияние на транскрипцию специфических генов [14].
В последнее время большое внимание уделяется изучению апопто-за с точки зрения влияния его на различные патологические процессы. Развитие инфекционного воспаления связано с процессами торможения апоптоза. Существуют данные о способности некоторых вирусов и микроорганизмов вы-
рабатывать вещества, похожие на естественные ингибиторы процесса клеточной гибели. Так, аденовирус синтезирует белок, похожий на Вс1-2, хламидии влияют на поступление в цитозоль митохондри-ального цитохрома C, Toxoplasma gondii, проникая в клетку, делает ее устойчивой к различным медиаторам апоптоза и т.д. [32].
Особая роль в регуляции процессов клеточной смерти принадлежит оксиду азота (NO). Известно, что NO обладает провоспалительным эффектом и воздействует на иммунную систему [28]. Результаты исследований ряда авторов свиде-
Литература:
тельствуют об участии оксида азота в ЗГК. Hortelano с соавт. показали, что NO усиливает потенциал мембраны митохондрий и изменяет химическую структуру цитохрома С. В результате этого происходит повреждение структуры цитохрома и высвобождение его из митохондрий, что, в свою очередь, активирует каспазу-3 [22].
In vitro показано разрушающее действие оксида азота на клеточную ДНК. In vivo гистохимические исследования почек при тяжелой рефлюкс-нефропатии выявили значительное нарастание интенсивности апоптоза в проксимальных
канальцах, где наиболее выражена была экспрессия iNOS [44]. Это свидетельствует о действии iNOS и провоспалительных цитокинов, вырабатываемых макрофагами, в качестве триггерного механизма развития апоптоза, что приводит к атрофии канальцев и потере функционирующей массы почечной паренхимы при РН. С другой стороны, существует мнение об анти-апоптозном эффекте оксида азота. Согласно этим исследованиям [16], оксид азота стабилизирует каспазы, препятствуя их активации и блокируя Fas-индуцированный путь развития ЗГК.
1. Галанкин, В.Н. Проблемы воспаления с позиций теории и практики /В.Н. Галанкин, A.M. Токмаков. - М.: УДН, 1999. - С. 1-120.
2. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии /А.Ш. Зайчик, Л.П. Чури-лов. - СПб., 1999. - С. 1-618.
3. Программированная клеточная гибель /под ред. В.С. Новиков.
- СПб.: Наука, 1996. - С. 1-276.
4. An induced proximity model for caspase-8 activation /M. Muzio, B.R. Stockwell, H.R. Stennicke et al. //Biol. Chem. - 1998. - V. 273.
- P. 2926-2930.
5. Arends, M.J. Apoptosis. The role of the endonuclease /M.J. Arends, R.G. Morris, A.H. Wyllie //Am. J. Pathol. - 1990. - V. 136. - P. 593608.
6. Ashkenazi, A. Death receptors: Signaling and modulation /A. Ash-kenazi, V.M. Dixit //Science. - 1998. - V. 281. - P. 1305-1308.
7. Bax directly induces release of cytochrome с from isolated mitochondria /J.M. F, Z. Xie, Q. Deveraux et al. //Proc. Natl. Acad. Sci.
- 1998. - V. 95. - P. 4997-5002.
8. Bossy, W.E. Mitochondrial cytochrome С release in apoptosis occurs upstream of DEVD-specific caspase activation and independently of mitochondrial transmembrane depolarization /W.E. Bossy, D.D. Newmeyer, D.R. Green //EMBO J. - 1998. - N 17. - P. 37-49.
9. Cleary, M.L. Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t (14; 18) translocation /M.L. Cleary, S.D. Smith, J. Sklar //Cell. - 1986.
- V. 47. - P. 19-28.
10. Crompton, M. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their role in cell death /M. Crompton /J. Physiol. - 2000. - V. 529, Pt. 1. - P. 11-21.
11. Daxx, a novel Fas-binding protein that activates INK and apoptosis /X. Yang, F.R. Khosravi, H.Y. Chang, D. Baltimore //Cell. - 1997. - V. 89. - P. 1067-1076.
12. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent Gl arrest and long-term induction of Cipl in normal human fibroblasts /A. Di Leonardo, S.P. Linke, K. Clarkin, G.M. Wahl //Genes Dev. - 1994. - N 8. - P. 2540-2551.
13. Ellis, R.E. Genes required for the engulfment of cell corpses during programmed cell death in Caenorhabditis elegans /R.E. Ellis, D.M. Jacobson, H.R. Horvitz //Genetics. - 1991. - V. 129. - P. 79-94.
14. Evan, G. A matter of life and cell death /G. Evan, T. Littlewood //Science. - 1998. - V. 281. - P. 1317-1322.
15. Fas gene mutations in the Canale-Smith syndrome, an inherited lymphoproliferative disorder associated with autoimmunity /J. Drappa, A.K. Vaishnaw, K.E. Sullivan et al. //N. Engl. J. Med.
- 1996. - V. 335. - P. 1643-1649.
16. Fas-induced caspase denitrosylation /J.B. Mannick, A. Hausladen, L. Liu et al. //Science. - 1999. - V. 284. - P. 651-654.
17. Flemming, W. Ueber die Bildung von Richtungsfiguren in Sa'ugethi-er-eiern beim Untergang Graafscher Follikel /W. Flemming //Archiv fur Anatomic und Physiologic. - 1885. - P. 221-244.
18. Fraser, A. A license to kill /Fraser A., Evan G. //Cell. - 1996. - V. 85.
- P. 781-784.
19. Green, D. The central executioners of apoptosis: Caspases or mitochondria? /D. Green, G. Kroemer //Trends Cell Biol. - 1998. - N 8.
- P. 267-271.
20. Greenberg, A.H. Activation of apoptosis pathways by granzyme B /A.H. Greenberg //Cell Death Differ. - 1996. - N 3. - P. 269-274.
21. Hansen, R. p53 from inductive signal to cellular effect /R. Hansen, M. Oren //Curr. Opin. Genet. Dev. - 1997. - N 7. - P. 46-51.
22. Hortelano, S. Nitric oxide induces tyrosine nitration and release of cytochrome C preceding an increase of mitochondrial transmembrane potential in macrophages /S. Hortelano, A.M. Alvarez, L. Bosca //FASEB J. - 1999. - N 13. - P. 2311-2317.
23. Human ICE/CED-3 protease nomenclature /Alnemri E.S., Livingston D.J., Nicholson D.W. et al. //Cell. - 1996. - V. 87. - P. 171.
24. Humke, E.W. ERICE, a novel FLICE-activatable caspase /E.W. Hu-mke, J. Ni, V.M. Dixit //J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273. - P. 1570215707.
25. Israels, L. Apoptosis /L. Israels, E. Israels //The Oncologist. Aug.
- 1999. - V. 4, N 4. - P. 332-339.
26. Kerr, J.F. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics /J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie //Br. J. Cancer. - 1972. - V. 26. - P. 239-257.
27. Kroemer, G. The protooncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis /Kroemer G. //Nat. Med. - 1997. - N 3. - P. 614-620.
28. Li, J. The role of nitric oxide in apoptosis /J. Li, T.R. Billiar //Semin. Perinatol. - 2000. - V. 24. - P. 46-50.
29. Liaudet, L. Biology of nitric oxide signaling /L. Liaudet, F.G. Soriano, C. Szabo //Crit. Care Med. - 2000. - V. 28, Suppl. - P. N37-N52.
30. Margulis, L. Archaeal-eubacterial mergers in the origin of Eukarya: Phylogenetic classification of life /L. Margulis //Proc. Natl. Acad. Sci. - 1996. - V. 93. - P. 1071-1076.
31. Mitochondria and programmed cell death: Back to the future /P.X. Petit, S.A. Susin, N. Zamzami et al. //FEES Lett. - 1996. - V. 396. - P. 7-13.
32. Mitochondrial control of nuclear apoptosis /N. Zamzami, S.A. Susin, P. Marchetti et al. //J. Exp. Med. - 1996. - V. 183. - P. 1533-1544.
33. Modulation of apoptosis during infection with Chlamydia /J.L. Perfet-tini, M. Gissot, P. Souque, D.M. Ojcius //Methods Enzymol. - 2002.
- V. 358. - P. 334-344.
34. Nagata, S. Apoptosis by death factor /S. Nagata //Cell. - 1997. - V. 88. - P. 355-365.
35. Nagata, S. The Fas Fdeath factor /S. Nagata, P. Golstein //Science.
- 1995. - V. 267. - P. 1449-1456.
36. Nicholson, D.W. Apoptosis. Life and death decisions /D.W. Nicholson, N.A. Thornberry //Science. - 2003. - V. 299, N 5604. - P. 214-215.
37. Nicholson, D.W. Caspases: Killer proteases /D.W. Nicholson, N.A. Thornberry //Trends Biochem. Sci. - 1997. - V. 22. - P. 299-306.
38. p53 is required for radiation-induced apoptosis in mouse thymocytes /S.W. Lowe, E.M. Schmitt, S.W. Smith et al. //Nature. - 1993.
- V. 362. - P. 847-849.
39. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis [review] /J. Savill, V. Fadok, P. Henson, C. Haslett //Immunol. Today. - 1993.
- N 14. - P. 131-136.
40. Savill, J. Corpse clearance defines the meaning of cell death /J. Savill, V. Fadok //Nature. - 2000. - V. 407. - P. 784-788.
41. Uren, A.G. Conservation of baculovirus inhibitor of apoptosis repeat proteins (BIRPs) in viruses, nematodes, vertebrates and yeasts
/A.G. Uren, E.J. Coulson, D.L. Vaux //Trends Biochem. Sci. - 1998.
- V. 23. - P. 159-162.
42. Smith, C.A. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: Activation, costimulation, and death /C.A. Smith, T. Farrah, R.G. Goodwin //Cell. - 1994. - V. 76. - P. 959-962.
43. Steller, H. Mechanisms and genes of cellular suicide /H. Steller //Science. - 1995. - V. 267. - P. 1445-1449.
44. The Ink4a tumor suppressor gene product, p19Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2's inhibition of p53 /J. Pomerantz, A.N. Schreiber, N.J. Liegeois et al. //Cell. - 1998. - V. 92. - P. 713-723.
45. The release of cytochrome C from mitochondria: A primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis /R.M. Kluck, E. Bossy-Wetzel, D.R. Green, D.D. Newmeyer //Science. - 1997. - V. 275. - P. 1132-1136.
46. The role of nitric oxide in reflux nephropathy /B. Chertin, U. Rolle, N. Farkas, P. Puri //Pediatr. Surg. Int. - 2002. - N 18. - P. 630634.
47. The three-dimensional structure of apopain/CPP32, a key mediator of apoptosis /J. Rotonda, D.W. Nicholson, K.M. Fazil et al. //Nat. Struct. Biol. - 1996. - N 3. - P. 619-625.
48. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways /H. Hsu, H.B. Shu, M.G. Pan, D.V. Goeddel //Cell. - 1996. - V. 84. - P. 299-308.
49. Tsujimoto, Y. Bcl-2 family: Life-or-death switch /Y. Tsujimoto, S. Shimizu //FEES Lett. - 2000. - V. 466. - P. 6-10.
50. Simonian, P.L. Bcl-2 and Bel-XL can differentially block chemotherapy-induced cell death /P.L. Simonian, D.A. Grillot, G. Nunez //Blood.
- 1997. - V. 90. - P. 1208-1216.
nO^MTPABMA
