CC BY
39
Врачу первичного звена
DOI: 10.24412/2071-5315-2020-12268
Антитромботическая терапия у пациентов с хроническими коронарными синдромами и фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике
^ О.А. Кисляк, А.Н. Атаканова, Е.С. Тарас, Т.Б. Касатова
Кафедра факультетской терапии Лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
В статье представлены современные рекомендации по антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца. Анализируются результаты рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности прямых оральных антикоагулянтов, а также результаты исследований, проведенных в реальной клинической практике. Подробно обсуждаются вопросы назначения антитромбоцитарных препаратов и прямых оральных антикоагулянтов пациентам с фибрилляцией предсердий, разными вариантами хронических коронарных синдромов, а также после острых коронарных синдромов и чрескожных вмешательств.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, хронические коронарные синдромы, оральные антикоагулянты.
Несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от них всё еще остается высокой. Так, по данным Европейского кардиологического общества (2019 г.), смертность от ССЗ у женщин составила 48% от общей смертности, а у мужчин — 40% [1]. Большая часть смертей от ССЗ приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) — 20% у женщин и 19% у мужчин. Поэтому своевременная и адекватная терапия пациентов с ССЗ, в первую очередь с ИБС, включающая как интервенционные методы, так и медикаментозное лечение, остается актуальной задачей здравоохранения. В решении этой задачи важную роль должны сыграть действия врачей первичного звена, кардиологов и терапевтов амбулаторного звена, обеспечивающих наблюдение и лечение пациентов с хронической ИБС.
В 2019 г. на Европейском конгрессе кардиологов были представлены новые реко-
Контактная информация: Кисляк Оксана Андреевна, kisliakoa@mail.ru
мендации Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению хронических форм ИБС. В этих рекомендациях впервые был использован термин хронический коронарный синдром (ХКС) и выделены различные варианты ХКС [2]. Согласно этим рекомендациям, выделяют следующие клинические варианты ХКС:
• пациенты с предполагаемой ИБС и стабильной стенокардией/одышкой;
• пациенты с предполагаемой ИБС и возникшей сердечной недостаточностью (СН)/дисфункцией левого желудочка;
• бессимптомные и симптомные пациенты со стабильным течением заболевания <1 года от острого коронарного синдрома (ОКС) или реваскуляризации;
• бессимптомные и симптомные пациенты со стабильным течением заболевания >1 года от постановки диагноза или ре-васкуляризации;
• пациенты с вазоспастической стенокардией или микрососудистым поражением;
• бессимптомные пациенты с ИБС, диагностированной при обследовании.
Днтнтпомботнческая терапия
Лечение таких пациентов зависит как от варианта ХКС, так и от наличия коморбид-ной патологии или имеющихся осложнений. Среди указанных состояний важное место занимает фибрилляция предсердий (ФП), существенно влияющая на тактику ведения и выбор препаратов для медикаментозного лечения. Анализ регистра REACH, в который было включено более 60 000 пациентов со стабильными проявлениями атеро-тромбоза, показал, что у данной категории пациентов частота ФП составляет 10,7% [3]. Распространенность сочетания ХКС и ФП настолько велика, что, по оценкам, в Европе проживает 1—2 млн. пациентов с ФП, имеющих показания для пероральной анти-коагулянтной терапии, которые также являются кандидатами на проведение коронарной реваскуляризации [4]. Клинически значимый сопутствующий ХКС присутствует у 26—36% пациентов с ФП.
Как известно, ФП является устойчивым нарушением ритма сердца c распространенностью 0,5% на 5-м десятилетии жизни и ее повышением до 5—15% в последующие 20 лет, что связано со значительной заболеваемостью и смертностью [5]. Естественное развитие ФП — это прогрессирование от па-роксизмальной до персистирующей формы (когда эпизоды длятся более 7 дней или требуют проведения кардиоверсии) и далее до постоянной формы [6]. Фибрилляция предсердий связана со снижением качества жизни и переносимости физических нагрузок, 5-кратным увеличением риска кардиоэм-болического инсульта и 2-кратным увеличением смертности. Существует множество общепризнанных факторов, которые повышают риск развития ФП: гипертоническая болезнь, СН, патология клапанов сердца, ожирение, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, апноэ во сне, заболевания щитовидной железы и почечная недостаточность. Многие из этих факторов риска связаны и с ХКС. В свою очередь, наличие неклапанной ФП у больных ИБС повышает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) на 54%, смерти — на 95% [7].
Предотвращение ишемических и тром-боэмболических событий у пациентов с
ХКС и ФП является ключом к улучшению прогноза. Особая сложность заключается в балансировании между профилактикой инсульта и предотвращением тромбоза коронарных артерий или стентов с риском кровотечения, связанным с новыми комбинациями антикоагулянтной и антитром-боцитарной терапии. В связи с этим большое значение приобретает выбор антикоа-гулянтной терапии.
Выбор антикоагулянтной терапии
Для правильного подбора антитромбо-тической терапии в первую очередь необходимо оценить риск тромбоэмболических осложнений. Существует несколько факторов риска, связанных с развитием тромбоэмболии. Большими факторами риска являются перенесенная ранее тромбоэмболия и пожилой возраст старше 75 лет. Клинически значимыми (умеренными) факторами риска являются СН, особенно при фракции выброса левого желудочка <40%, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, женский пол, возраст 65—74 года и ССЗ. В реальной клинической практике пациенты с ХКС и ФП относятся к группе очень высокого риска. Мужчины имеют как минимум >1 балла, женщины — >2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc, а значит, нуждаются в антикоагулянтной терапии антагонистом витамина К или прямым оральным антикоагулянтом (ПОАК).
Также рекомендуется оценивать риск кровотечения с использованием шкалы HAS-BLED. Отдельные компоненты шкалы HAS-BLED можно изменять с помощью вмешательства в отличие от компонентов шкалы CHA2DS2-VASc. Если количество баллов по шкале HAS-BLED составляет >3, показан более тщательный мониторинг антикоагуляции и необходимо учитывать факторы риска кровотечений. Важно отметить, что не следует избегать проведения антикоагуляции на основании высокого балла по шкале HAS-BLED, поскольку высокие баллы также связаны с повышенным риском тромбоэмболии.
В настоящее время при неклапанной ФП предпочтение следует отдавать
Врачу первичного звена
Таблица 1. Характеристика новых антикоагулянтов при применении для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП на основании непрямого сравнения с варфарином [12]
Характеристика Дабигатран 150 мг Дабигатран 110 мг Ривароксабан Апиксабан
Сопоставимая с варфарином эффективность в снижении риска инсульта/системной эмболии + + ++
Эффективность, превосходящая варфарин, в снижении риска инсульта/системной эмболии + - -+
Снижение частоты внутричерепных + + ++
кровоизлияний
Снижение общей смертности - - -+
Снижение частоты больших - + -+
кровотечений
Снижение частоты больших и малых + + -+
кровотечений
Увеличение частоты желудочно- + - +-
кишечных кровотечений
Прекращение приема препарата + + +-
Эффективность, превосходящая АСК, - - -+
без увеличения риска кровотечений
Обозначения: АСК - ацетилсалициловая кислота.
ПОАК (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [6]. В 4 рандомизированных клинических исследованиях (RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy), ROCKET AF (Rivaroxaban-Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) и ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombo-lysis in Myocardial Infarction 48)) апиксабан, дабигатран, эдоксабан и ривароксабан продемонстрировали сопоставимую с варфарином способность профилактировать инсульт и тромбоэмболические осложнения, но меньший риск развития кровотечений [8-11]. Прямых исследований по сравнению ПОАК между собой не проводилось, но все они сравнивались в клинических исследованиях со стандартной терапией для профилактики инсульта/системной тром-
боэмболии у пациентов с неклапанной ФП (варфарин) (табл. 1).
При непрямом сравнении результатов исследований с апиксабаном, дабигатра-ном и ривароксабаном сопоставимая с варфарином эффективность в снижении риска инсульта/системной эмболии была установлена у всех препаратов, однако превосходили варфарин по этому признаку только дабигатран в дозе 150 мг и апиксабан. Снижение частоты внутричерепных кровоизлияний также наблюдалось при использовании всех препаратов, а снижение частоты больших кровотечений — только при лечении дабигатраном в дозе 110 мг и апиксабаном, снижение частоты больших и малых кровотечений — при лечении всеми ПОАК, кроме ривароксабана, увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) отмечено для ривароксабана и дабигатрана в дозе 150 мг. Таким образом, апиксабан (Эликвис) продемонстрировал наиболее полный набор преимуществ по сравнению с варфарином [12].
Особо следует отметить, что апиксабан оказался единственным антикоагулянтом,
Днтнтпомботнческая терапия
продемонстрировавшим преимущество перед варфарином по всем трем основным клиническим показателям. По результатам сравнения апиксабана с варфарином, проведенного в исследовании ARISTOTLE, его применение сопровождалось снижением риска развития инсульта/системной эмболии на 21%, большого кровотечения — на 31%, смерти по любой причине — на 11% [13]. В том же исследовании было отмечено, что пациенты, принимавшие апикса-бан, реже прекращали прием препарата, чем принимавшие варфарин (25,3% пациентов в группе апиксабана и 27,5% пациентов в группе варфарина; p = 0,001; медиана срока наблюдения составила 1,8 года).
В исследовании AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) у пациентов, отказавшихся от приема варфарина или имеющих противопоказания к нему, апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в день значительно и достоверно снизил риск развития инсульта и системной эмболии (на 55%), любого инсульта (на 54%) и ишемического инсульта (на 63%) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК) при сопоставимой частоте возникновения больших кровотечений, включая внутричерепные и фатальные кровотечения [14]. Это исследование имело исключительно важное значение, так как дало окончательный ответ на вопрос о целесообразности использования АСК вместо оральных антикоагулянтов для профилактики инсульта и тромбоэмболии у пациентов с неклапанной ФП. Кроме того, полученные в нем данные оказали влияние на последующие исследования, в которых анализировалась эффективность и безопасность антитромбоцитар-ной и антикоагулянтной терапии у пациентов с ИБС и ФП.
Результаты рандомизированных исследований, являясь основой для создания рекомендаций по применению препаратов, тем не менее нуждаются в проверке в условиях реальной клинической практики. Не так давно завершилось крупнейшее популя-ционное ретроспективное исследование
ARISTOPHANES по оценке эффективности и безопасности применения оральных антикоагулянтов у пациентов с неклапанной ФП в реальной клинической практике [15]. В общей сложности в исследование был включен 466 991 пациент с неклапанной ФП. Оценивали апиксабан (n = 108 852), дабигатран (n = 37 724), ривароксабан (n = 153 002) и варфарин (n = 167 413). Было установлено, что в целом ПОАК характеризуются более низкой частотой развития инсультов/системных эмболий и больших кровотечений в сравнении с варфарином. Между самими ПОАК существуют различия по эффективности и безопасности, в том числе в клинических подгруппах.
Ранее в США было проведено исследование в реальной клинической практике: было проанализировано 913165 карт пациентов с диагнозом ФП, получавших апиксабан или варфарин, из которых было отобрано 76 940 сопоставимых карт, соответствующих критериям [16]. Наблюдение продолжалось с 1 января 2012 г. по 30 сентября 2015 г. Результаты этого анализа были впечатляющими: с высокой степенью достоверности лечение апиксабаном по сравнению с варфарином привело к снижению риска инсульта/эмболии, ишемического инсульта, большого кровотечения, ЖКК и внутричерепного кровоизлияния (р < 0,0001).
Безопасность апиксабана также была подтверждена в исследовании NAXOS (Evaluation of Apixaban in Stroke and Systemic Embolism Prevention) — проведенном во Франции ретроспективном анализе данных пациентов (n = 321 501) старше 18 лет с диагнозом неклапанной ФП, которым впервые были назначены оральные антикоагулянты в период с 2014 по 2016 г. Применение апик-сабана оказалось связано с более низкой частотой больших кровотечений в сравнении с варфарином (отношение рисков (ОР) 0,49; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,46-0,52), ривароксабаном (ОР 0,63; 95% ДИ 0,58-0,67) и дабигатраном (ОР 0,85; 95% ДИ 0,76-0,95) [17]. Согласно этому анализу, применение апиксабана было связано с более низким риском инсульта и системной эмболии в сравнении с варфа-
3,0 Г
120 180 Срок наблюдения, дни
240
300
---Варфарин ----Дабигатран -Ривароксабан -Апиксабан
Рис. 1. Риск большого внечерепного кровотечения в когортном исследовании в реальной клинической практике [18].
рином (ОР 0,67; 95% ДИ 0,62-0,72) и было сопоставимо с таковым при применении ривароксабана (ОР 0,97; 95% ДИ 0,89-1,05) и дабигатрана (ОР 0,92; 95% ДИ 0,81-1,06).
Еще одно исследование в реальной клинической практике — ретроспективное когортное исследование, включавшее 448 944 пациентов с неклапанной ФП, получавших варфарин (п = 183 318), стандартные дозы дабигатрана (150 мг 2 раза в день; п = 86 198), ривароксабана (20 мг 1 раз в день; п = 106 389) или апиксабана (5 мг 2 раза в день; п = 73 039) в период с 2010 по 2015 г. Было отмечено преимущество апиксабана при оценке безопасности у пациентов старше 65 лет, начавших принимать один из указанных антикоагулянтов. Когорты были скорректированы для определения относительного риска наступления исходов (кардиоэмболический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, большое экстракраниальное кровотечение и смерть от всех причин) при применении отдельных ПОАК в сравнении с варфари-ном и между собой. Оказалось, что риск
всех видов кровотечений, включая ЖКК, был ниже при применении апиксабана при сравнении как с варфарином, так и ПОАК между собой, а риск большого ЖКК, который снижался при применении апиксабана в сравнении с варфарином, при применении дабигатрана и ривароксабана был даже повышен (рис. 1) [18].
Антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия при различных вариантах ХКС в сочетании с ФП
Как отмечалось выше, трудность состоит в том, чтобы найти оптимальное сочетание антитромбоцитарной и антикоагулянт-ной терапии у пациентов с ХКС и ФП или сделать правильный выбор антитромбо-тической стратегии, сочетающий эффективность и безопасность в условиях, когда риски у пациентов суммируются. Риск ишемических цереброваскулярных событий, связанных с тромбоэмболией, не так эффективно предотвращается с помощью антиагрегантов и, следовательно, требует
Апиксабан vs варфарин ОР (95% ДИ) Р
Инсульт или системная эмболия 0,950 (0,712-1,267) 0,11
Инсульт 0,937 (0,699-1,258) 0,14
Большое кровотечение 0,784 (0,624-0,985) ■ 0,17
Внутричерепное кровоизлияние 0,364 (0,201-0,659) -■- 0,59
0,1 - Апиксабан лучше (б) -/Ал 10 -► Варфарин лучше
Ривароксабан vs варфарин ОР (95% ДИ) Р
Инсульт или системная эмболия 1,95 (0,93-4,07) ■- 0,0960
Инсульт 2,41 (1,05-5,54) ■ 0,0680
Большое кровотечение 2,23 (1,32-3,78) ■- 0,0025
ЖКК 4,80 (2,17-10,61) -■- 0,0003
1 1 1 1 1 1 1 1 1 // 1
0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 18
Ривароксабан лучше Варфарин лучше Рис. 2. Результаты субанализа эффективности и безопасности апиксабана и ривароксабана в исследованиях ARISTOTLE (6639 пациентов с неклапанной ФП и ИБС) (а) и ROCKET AF (665 пациентов с неклапанной ФП и многососудистыми поражениями; из них 90% с ИБС) (б).
применения антикоагулянтов [6]. В свою очередь, риск тромбоза в коронарных артериях или риск тромбоза стента, даже если он низкий при использовании стентов нового поколения, требует использования антиагрегантных препаратов, причем во многих случаях это должна быть двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) [19]. Вместе с тем тройная терапия (двойная терапия плюс антикоагулянт) сопряжена с высоким риском кровотечения. Кроме того, риск повторных ишемических событий различается у пациентов со стабильной ИБС, ОКС без подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST. Поэтому врач должен сбалансировать профилактику инсульта и предотвращение тромбоза коронарных артерий или стента с опасностью кровотечения,
связанной с антикоагулянтной и антитром-боцитарной терапией.
При большинстве ХКС (без перенесенного ОКС и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)) при наличии синусового ритма рекомендуется монотерапия антитромбоцитарным препаратом, таким как АСК 75—100 мг, клопидогрел 75 мг при непереносимости АСК, клопидогрел 75 мг при наличии заболевания периферических артерий, инсульта или транзиторной ише-мической атаки в анамнезе [2]. Если у пациентов с ХКС, нуждающихся в монотерапии антитромбоцитарным препаратом, имеется ФП, выбор делается в пользу орального антикоагулянта. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2019) указано, что у таких пациентов предпочтение следует отдавать ПОАК, а не варфарину (уровень
(а)
Подгруппа (ИБС) Апиксабан vs ривароксабан (107 236 пациентов в каждой когорте) ОР (95% ДИ) Апиксабан vs дабигатран (37 314 пациентов в каждой когорте) ОР (95% ДИ) Дабигатран vs ривароксабан (37 693 пациента в каждой когорте) ОР (95% ДИ)
Нет 0,75 (0,65-0,86) 0,66 (0,51-0,86) 1,04 (0,83-1,30)
Да 0,85 (0,75-0,97) 0,76 (0,60-0,96) 1,17 (0,94-1,45)
1 1 1 1
0 1 2 Апиксабан Ривароксабан лучше лучше
0 1 2 Апиксабан Дабигатран лучше лучше
0 1 2 Дабигатран Ривароксабан лучше лучше
(б)
Подгруппа (ИБС) Апиксабан vs ривароксабан (107 236 пациентов в каждой когорте) ОР (95% ДИ) Апиксабан vs дабигатран (37 314 пациентов в каждой когорте) ОР (95% ДИ) Дабигатран vs ривароксабан (37 693 пациента в каждой когорте) ОР (95% ДИ)
Нет 0,56 (0,51-0,61) - 0,74 (0,63-0,87) - 0,73 (0,64-0,83)
Да ш 0,55 (0,51-0,59) ■ 0,81 (0,70-0,93) ■ 0,70 (0,62-0,79)
1 1 1 1
0 1 2 0 1 2 0 1 2 Апиксабан Ривароксабан Апиксабан Дабигатран Дабигатран Ривароксабан
лучше лучше лучше лучше лучше лучше
Рис. 3. Исследование ARISTOPHANES: основные результаты для разных ПОАК в зависимости от наличия ИБС: а — риск инсульта/системной эмболии; б — риск большого кровотечения [15].
доказательности I, класс рекомендаций A). Длительная терапия оральными антикоагулянтами (ПОАК или варфарином) рекомендуется пациентам с ФП и ХКС, имеющим по шкале CHAjDSj-VASc >2 баллов для мужчин и >3 баллов для женщин (уровень доказательности I, класс рекомендаций A), пациентам с ФП и ХКС, имеющим по шкале CHAjDS2-VASc >1 балла для мужчин и >2 баллов для женщин (уровень доказательности II, класс рекомендаций В).
Специальных исследований по изучению использования ПОАК у пациентов с ХКС без перенесенного ОКС/ЧКВ не проводилось. Однако субанализы ряда исследований позволяют косвенно судить об эффективности и безопасности разных вариантов антитромботической терапии у таких пациентов и имеющихся различиях отдельных ПОАК. Так, в исследовании ARISTOTLE, в котором участвовали как пациенты с перенесенным ИМ (14,2% от
общей популяции), так и пациенты со стабильной ИБС без ИМ в анамнезе (36,5% от общей популяции), апиксабан убедительно продемонстрировал лучшую безопасность и сопоставимую эффективность у пациентов с неклапанной ФП и ИБС по сравнению с варфарином (6639 пациентов) (рис. 2) [7, 20]. В то же время по результатам субанализа исследования ROCKET AF, в которое вошло 665 пациентов с многососудистым атеросклеротическим поражением, 90% из которых имели ИБС (с ИМ в анамнезе — 17,3% от общей популяции и со стабильной ИБС без ИМ — 23,6% от общей популяции), ривароксабан продемонстрировал тенденцию к повышению риска инсульта/системной эмболии и большого кровотечения у пациентов с многососудистым атероскле-ротическим поражением (см. рис. 2) [7, 21].
Важную информацию об эффективности и безопасности ПОАК у пациентов со стабильной ИБС удалось получить в иссле-
Днтнтпомботнческая терапия
Характеристики исследования PIONEER AF-PCI RE-DUAL PCI AUGUSTUS
Количество пациентов, абс. 2124 2725 4614
Популяция, основные критерии включения/ исключения Неклапанная ФП и ЧКВ с установкой стента. Не включались пациенты с инсультом и ТИА в анамнезе; с клинически значимым ЖКК в течение 12 мес до рандомизации Неклапанная ФП и ЧКВ с установкой стента. Не включались пациенты с биологическим или механическим клапаном; с КК <30 мл мин; с инсультом в анамнезе за 1 мес до скрининга Неклапанная ФП и ОКС и/или ЧКВ. Не включались пациенты, перенесшие ВЧК; с КК <30 мл/мин
Дизайн исследования Рандомизированное открытое в параллельных группах Рандомизированное открытое в параллельных группах Рандомизированное открытое в параллельных группах, с факториальным дизайном 2 х 2
Группа/режим лечения Ривароксабан 15 мг 1 раз в день + OT2Y12 (1-я группа) Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день + ДАТ (2-я группа) Варфарин + ДАТ (3-я группа) Варфарин + ДАТ Дабигатран 110 мг 2 раза в день + MP2Y12 Дабигатран 150 мг 2 раза в день + MP2Y12 Варфарин + ДАТ Апиксабан 5 мг 2 раза в день + ДАТ Варфарин + OT2Y12 + + плацебо Апиксабан 5 мг 2 раза в день + OT2Y12 + плацебо
Обозначения: ВЧК - внутричерепное кровоизлияние, OT2Y12 - ингибиторы P2Y12-pe^m«poB, КК - клиренс креатини-на, ТИА - транзиторная ишемическая атака.
довании ARISTOPHANES [15]. Как уже отмечалось, в этом исследовании были выявлены различия в эффективности и безопасности между разными ПОАК, в том числе в клинических подгруппах. Так, апиксабан по эффективности и безопасности превзошел варфарин и другие ПОАК у пациентов с неклапанной ФП как при наличии ИБС, так и без нее (рис. 3).
Особое место среди ХКС занимают варианты, при которых стабильное течение (бессимптомное или симптомное) наблюдается в срок <1 года от ОКС или реваскуляриза-ции или >1 года от постановки диагноза или реваскуляризации. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2017) приводятся алгоритмы лечения, в которых пациентам с синусовым ритмом после ЧКВ со стабильной ИБС без ОКС рекомендуется назначать ДАТ (в большинстве случаев АСК + клопидогрел) в зависимости от риска кровотечений на 1, 3, 6 мес и более [15]. Пациентам с синусовым ритмом после ОКС и ЧКВ при низком риске кровотечений
рекомендуется назначать ДАТ (АСК + ти-кагрелор, или прасугрел, или клопидогрел) на срок 12 мес и более. Пациентам с синусовым ритмом после ОКС и ЧКВ при высоком риске кровотечений рекомендуется назначать ДАТ (АСК + тикагрелор, или прасугрел, или клопидогрел) на срок 6 мес.
На сегодняшний день существует ряд исследований, в которых целенаправленно изучались группы пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ (табл. 2) [22-24].
Среди этих исследований выделяется исследование AUGUSTUS (Apixaban versus Warfarin in Patients with AF and ACS and/or PCI) [22]. Наиболее важными отличиями этого исследования являются наибольшее количество включенных пациентов, включение разных групп пациентов (ОКС + консервативное лечение, только ЧКВ, ОКС + ЧКВ) и изучение монотерапии ингибитором PlYjj-рецептора (OT2Y12) и ДАТ в обеих группах антикоагулянтов: тройную антитромботическую терапию с ПОАК (апиксабан полная доза + ИP2Y12 +
30
25
« ñ 20
15
S ю
Добавление АСК не влияет на частоту конечной точки эффективности
н
а
у
60 90 120
Срок от начала вмешательства, дни
-АСК -Плацебо
Рис. 4. Субанализ исследования AUGUSTUS: влияние АСК и плацебо на госпитализацию по сердечно-сосудистым причинам (ОР 0,99; 05% ДИ 0,86—1,14; p = 0,862).
+ АСК) сравнивали с тройной стандартной терапией (варфарин + ИP2Y12 + АСК) и двойную антитромботическую терапию с ПОАК (апиксабан полная доза + ИP2Y12) сравнивали с двойной стандартной терапией (варфарин + ИP2Y12). Важно и то, что в исследовании AUGUSTUS использовался стандартный дозовый режим апиксабана для неклапанной ФП — полная доза 5 мг 2 раза в сутки, в то время как в исследовании PIONEER AF-PCI доза ривароксабана была 2,5 мг 2 раза в сутки (доза не зарегистрирована для неклапанной ФП) или 15 мг 1 раз в сутки (доза зарегистрирована только для ФП при скорости клубочковой фильтрации <50 мл/мин). В отличие от исследования PIONEER AF-PCI в исследование AUGUSTUS включались пациенты, перенесшие инсульт.
В исследование AUGUSTUS включались пациенты с показаниями к проведению постоянной антикоагулянтной терапии, обусловленными ФП, которые перенесли ОКС и/или ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы приема апи-
ксабана (стандартная доза для пациентов с ФП — 5 мг 2 раза в день) или варфарина, а также получали АСК 81 мг/сут или плацебо. Всего в исследование было включено 4614 пациентов. Длительность наблюдения составила 6 мес. В 92,6% случаев в качестве ИP2Y12 назначался клопидогрел (на усмотрение врача). Первичная конечная точка исследования — частота больших и небольших клинически значимых кровотечений — была зарегистрирована у 10,5% пациентов, получавших апиксабан, и у 14,7% пациентов, принимавших варфарин (отношение шансов 0,69; 95% ДИ 0,58-0,81; р < 0,001). Независимо от использованного антикоагулянта (апиксабан или варфарин) добавление АСК к ИP2Y12 для антиагрегантной терапии приводило к увеличению риска большого и клинически значимого кровотечения на протяжении 6 мес лечения почти в 2 раза (16,1 и 9,0% соответственно; ОР 1,89; 95% ДИ 1,59-2,24; р < 0,001).
Частота ишемических событий (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт, подтвержденный тромбоз стента,
Днтнтпомботнческая терапия
экстренная повторная реваскуляризация) оказалась сопоставимой в группах апикса-бана и варфарина. Но частота инсультов у пациентов, получавших апиксабан, была в 2 раза ниже, чем у принимавших варфа-рин. Исключительно важным результатом исследования AUGUSTUS, существенно повлиявшим на формирование современных рекомендаций по антитромботической терапии у пациентов с ИБС и ФП, следует считать установление того факта, что добавление АСК к терапии ИP2Y12, т.е. проведение ДАТ, не влияло на частоту конечной точки эффективности при назначении орального антикоагулянта (рис. 4).
Таким образом, в исследовании AUGUSTUS у пациентов с ФП и показаниями к ДАТ (ОКС и/или ЧКВ) применение апиксабана (в сочетании с двойной терапией или монотерапией ИP2Y12) сопровождалось достоверно меньшим количеством кровотечений, смертей и госпитализаций в сравнении с варфарином (в сочетании с двойной терапией или монотерапией ИP2Y12), а монотерапия ИP2Y12 в сочетании с антикоагулянтом сопровождалась достоверно более низкой частотой кровотечений по сравнению с ДАТ в комбинации с антикоагулянтом при сходном количестве смертей, госпитализаций и ишемических событий. Значение этого исследования трудно переоценить, тем более что в настоящее время пациенты со стабильным течением заболевания, перенесшие ОКС и/или ЧКВ, относятся к группе с ХКС и наблюдаются в амбулаторных условиях.
Несмотря на то что на сегодняшний день требуется проведение дополнительных рандомизированных исследований в когорте пациентов с ХКС и ФП, а подбор
терапии остается сложной задачей и требует от практикующего врача постоянного обновления знаний, в настоящий момент очевидно, что пациентам с неклапанной ФП после ОКС и/или ЧКВ с сочетанным риском ишемического инсульта/системной эмболии, коронарных ишемических событий и риском кровотечений, обусловленным антитромботической терапией, рекомендовано следующее [6, 25—27].
• Должен быть назначен короткий курс (<1 нед) тройной терапии (АСК + + ИP2Y12 + оральный антикоагулянт (предпочтителен ПОАК)).
• В первые 12 мес после ЧКВ при ОКС следует проводить двойную антитромбо-тическую терапию (ИP2Y12 (предпочтителен клопидогрел) + оральный антикоагулянт).
• Пациентам с ХКС без ОКС после ЧКВ двойную антитромботическую терапию (ИP2Y12 (предпочтителен клопидогрел) + + оральный антикоагулянт) следует проводить в течение 6 мес.
• После этих сроков следует проводить монотерапию оральным антикоагулянтом (предпочтителен ПОАК) в течение длительного времени.
• При высоком риске кровотечений в составе двойной и тройной антитромботи-ческой терапии только ПОАК апиксабан может использоваться в полной дозе.
• При стабильном течении ИБС без ЧКВ следует проводить монотерапию оральным антикоагулянтом (предпочтителен ПОАК) в течение длительного времени.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Antithrombotic Therapy in Patients with Chronic Coronary Syndromes
and Atrial Fibrillation in Real Clinical Practice
O.A. Kislyak, A.N. Atakanova, E.S. Taras, and T.B. Kasatova
The article presents current guidelines for antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and ischemic heart disease. The authors analyze the results of randomized clinical trials on the efficacy and safety of direct oral anticoagulants, as well as the results of studies carried out in real clinical practice. The article discusses the issues of prescribing antiplatelet drugs and direct oral anticoagulants to patients with atrial fibrillation, various types of chronic coronary syndromes, as well as after acute coronary syndromes and percutaneous interventions. Key words: atrial fibrillation, ischemic heart disease, chronic coronary syndromes, oral anticoagulants.
