CC BY
12
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» 115522, Российская Федерация, Москва, Каширское шоссе, 34а 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России 125993, Российская Федерация, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) 119991, Российская Федерация, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoye Highway, 34A 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation 125993, Russian Federation, Moscow, Barrikadnaya str., 2/1, building 1
3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health Care of Russian Federation (Sechenov University) 119991, Russian Federation, Moscow, Trubetskaya str., 8, building 2
Антитела к домену I в 2-гликопротеина 1 у пациентов с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой
ФА Чельдиева12, Т.М. Решетняк12, М.В. Черкасова1, С.И. Глухова1, А.М. Лила12, ЕЛ Насонов1,3
Цель исследования — определить клиническую значимость IgG-антител к домену I |32-гликопротеина 1 (анти-|32-ГПШ1), не входящих в классификационные критерии, при антифосфолипидном синдроме (АФС) в сочетании с системной красной волчанкой (СКВ) и при первичном АФС (пАФС). Материалы и методы. В основную группу были включены 187 пациентов, имевших пАФС, АФС в сочетании с СКВ либо СКВ без АФС: 52 пациента - с пАФС; 12 - с «вероятным» АФС; 59 - с СКВ+АФС; 64 - с СКВ без АФС. В группу сравнения вошли 49 пациентов с амбулаторного приёма с направительным диагнозом АФС, который не был подтвержден. 100 относительно здоровых лиц составили группу контроля. Пациентам с пАФС, АФС+СКВ и СКВ без АФС проводилось определение IgG/IgM-антител к кардиолипину и IgG/IgM-антител к |32-гликопротеину 1 с использованием иммуноферментного анализа. У всех пациентов и в группе контроля определялось содержание IgG анти-^-ГПШ! с помощью хемилюминесцентного анализа. Результаты. IgG анти-|32-ГПШ! выявлялись у 37 (71%) из 52 пациентов с первичным пАФС, у 6 (50%) из 12 пациентов с вероятным АФС, у 42 (71%) из 59 пациентов с СКВ+АФС, у 17 (26%) из 64 пациентов с СКВ, у 1 (2%) пациента из группы сравнения и ни у одного - из группы контроля. При пАФС и СКВ+АФС IgG анти-|32-ГПШ! встречались статистически значимо чаще, чем при СКВ без АФС (р=0,0002 и р=0,0001 соответственно). Выявлена взаимосвязь анти-|32-ГПШ! с клиническими проявлениями АФС (тромбозами (р=0,001) и акушерской патологией (р=0,04)). Позитивные значения IgG анти-|32-ГПШ! статистически значимо чаще выявлялись у пациентов с артериальными тромбозами (р=0,002) и с акушерской патологией на поздних сроках гестации (р=0,01). Отмечается высокая специфичность анти-|32-ГПШ! для диагноза и клинических проявлений АФС несмотря на низкую чувствительность: специфичность для тромбозов составила 84%, для акушерской патологии - 94%, для диагноза АФС - 89%. Изолированная позитивность по IgG анти-|32-ГПШ! выявлялась редко (в 2% случаев) и не ассоциировалась с проявлениями АФС.
Заключение. Частота выявления IgG анти-^-ГПШ! у пациентов с АФС была выше, чем при СКВ без АФС, в группе сравнения и в контроле. Позитивные значения IgG анти-|32-ГПШ! статистически значимо ассоциировались с тромботическими осложнениями и с акушерской патологией. Специфичность IgG анти-|32-ГПШ! для АФС и его клинических проявлений (тромбозов и акушерской патологии) была выше чувствительности и составляла 89%, 84% и 94% соответственно.
Ключевые слова: антифосфолипидные антитела, антифосфолипидный синдром, антитела к домену I в2-гликопротеина 1, патология беременности, тромбозы
Для цитирования: Чельдиева ФА, Решетняк ТМ, Черкасова МВ, Глухова СИ, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Антитела к домену I |32-гликопротеина 1 у пациентов с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2022;60(3):353-359.
ANTIBODIES TO DOMAIN I B2-GLYCOPROTEIN 1 IN PATIENTS WITH ANTIPHOSPHOLIPID
syndrome: and systemic lupus erythematosus
Fariza A. Cheldieva12, Tatiana M. Reshetnyak12, Mariya V. Cherkasova1, Svetlana I. Glukhova1, Alexander M. Lila12, Evgeny L. Nasonov1
The study of antiphospholipid antibodies (aPL), not included in the Sydney diagnostic criteria, in antiphospholipid syndrome (APS) and systemic lupus erythematosus (SLE) is poorly understood.
The aim of this study - to determine the clinical significance of IgG antibody testing for domain I |32-glycoprotein 1 (|32-GP1DI) - IgG anti-|32-GP1DI in patients with APS with and without SLE.
Materials and methods. The study included 187 patients with APS with or without SLE, 49 patients formed a comparison group, and 100 relatively healthy individuals formed a control group. IgG/IgM antibodies to cardiolipin and IgG/ IgM anti-|32-GP1 were determined by enzyme immunoassay (ELISA) in patients with or without APS, and IgG anti-|32-GP1DI was determined by chemiluminescence assay in all patients and controls. Results. IgG anti-|32-GP1DI was detected in 37 (71%) of 52 patients with primary APS (PAPS), in 6 (50%) of 12 patients with probable APS, in 42 (71%) of 59 patients with SLE+APS, in 17 (26%) of 64 patients with SLE, in 1 (2%) of comparison group and in none of control group. IgG anti-|32-GP1DI was significantly associated with PAPS and SLE+APS compared with patients with SLE ^=0.0002 and p=0.0001, respectively). The association of IgG anti-|32-GP1DI with clinical manifestations of APS (thrombosis (x2=9.69; p=0.001) and obstetric pathology (X2=4.19; p=0.04)) was detected. There was a significant association of IgG anti-|32-GP1DI with arterial thrombosis (X2=8.84; p=0.002) and with late gestational obstetric pathology (x2=6.35; p=0.01). High specificity of IgG anti-|32-GP1DI depending on the diagnosis and clinical manifestations of APS was noted despite low sensitivity: specificity for thrombosis was 84%, for obstetric pathology - 94%, for APS - 89%. Isolated IgG anti-|32-GP1DI positivity was reported in 2% of 50 aPL negative patients and was not associated with APS manifestations. Conclusion. The frequency of IgG anti-|32-GP1DI detection was higher in patients with APS compared to patients with SLE, comparison group and control (p<0.05). Positive IgG anti-|32-GP1DI values were significantly associated with thrombotic complications and with obstetric pathology (x2=8.84;p=0.002 and x2=6.35;_p=0.01). Specificity
Контакты:
Решетняк Татьяна Магомедалиевна, t_reshetnyak@yahoo.com Contacts:
Tatyana Reshetnyak, t_reshetnyak@yahoo.com
Поступила 20.02.2022 Принята 23.05.2022
of IgG anti-|32-GP1DI for APS and its clinical manifestations (thrombosis and obstetric pathology) was higher than sensitivity: 89%, 94%, and 84%, respectively.
Key words: antiphospholipid antibodies, antiphospholipid syndrome, antibodies to domain I |2-glycoprotein 1, pregnancy morbidity, thrombosis
For citation: Cheldieva FA, Reshetnyak TM, Cherkasova MV, Glukhova SI, Lila AM, Nasonov EL. Antibodies to domain I |2-glycoprotein 1 in patients with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2022;60(3):353—359 (In Russ.). doi: 10.47360/1995-4484-2022-353-359
Введение
Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, представленный рецидивирующими тромбозами (артериальными и/или венозными) и акушерской патологией (чаще — синдромом потери плода), связанный с синтезом антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов (ФЛ) и ФЛ-связывающих белков [1—4]. Для диагностики АФС разработаны классификационные критерии, включающие, наряду с клиническими проявлениями (тромбозы, акушерская патология), обнаружение антител к ФЛ (аФЛ), к которым относятся IgG/IgM-антитела к кардиолипину (аКЛ), IgG/IgM-антитела к в2-гликопротеину 1 (анти-в2-ГП1) и волчаночный антикоагулянт (ВА) [5, 6]. Определение перечисленных аФЛ имеет значение не только для подтверждения диагноза АФС, но и для оценки риска реци-дивирования тромбозов [7—9]. Для улучшения лабораторной диагностики АФС и стратификации риска развития тромбозов активно изучаются так называемые «некритериальные» аФЛ, к которым в первую очередь относятся антитела к домену I в2-гликопротеина 1 (анти-р2-штг) [10-25]. в2-гликопротеин 1 (в2-ГП1), или аполипопротеин Н, являющийся
«кофактором» при определении аКЛ, состоит из 5 доменов [23-25]. Антитела, распознающие специфический эпитоп ^40-К43) домена I, ассоциируются с развитием АФС [11-13, 15, 16, 19, 22].
Целью исследования было изучение клинического значения IgG-антител к домену I в2-гликопротеина 1 при антифосфоли-пидном синдроме в сочетании с системной красной волчанкой и при первичном анти-фосфолипидном синдроме.
Материалы и методы
В основную группу включено 187 пациентов, имевших первичный АФС (пАФС), АФС в сочетании с системной красной волчанкой (СКВ) или СКВ без АФС: 52 пациента с пАФС; 12 — с «вероятным» АФС; 59 — с СКВ+АФС; 64 - с СКВ без АФС (табл. 1). Группу контроля составили 100 здоровых доноров. В группу сравнения вошли 49 пациентов с амбулаторного приёма с направительным диагнозом АФС, который не был подтвержден: у 7 из них был тромбоз без аФЛ; у 10 - ревматоидный артрит; у 15 - болезнь Бехчета; у 12 -системная склеродермия; у 2 - беременность;
Таблица 1. Характеристика пациентов основной группы
Параметры пАФС (n=52) Вероятный АФС (n=12) СКВ+АФС (n=59) СКВ (n=64)
Возраст (лет), Ме [25-й; 75-й перцентили] 38,0 [32,5-43,0] 34,0 [29,5-44,5] 40,0 [33,0-47,0] 31,5 [24,0-40,5]*
Длительность заболевания (лет), Ме [25-й; 75-й перцентили] 8,4 [3,1-13,5] 0,9 [0,3-2,1]** 15,0 [7,3-21,0] 4,0 [1,6-8,0]***
Пол: женщины/мужчины, п (%) 29 (56)/23 (44) 10 (83)/2 (17) 47 (80)/12 (20) 56 (87,5)/8 (12,5)
Артериальный 26 (50) 1 (8) 27 (46) 4 (6)
Венозный 31 (60) 1 (8) 36 (61) 12 (19)
Акушерская патология****, п (%)/п 19 (95)/20 1 (50)/2 26 (84)/31 7 (44)/16
ДО аКЛ, п (%) 37 (71) 7 (58) 39 (66) 8 (12,5)
1дМ аКЛ, п (%) 12 (23) 3 (25) 10 (17) 7 (11)
ДО анти-р2-ГП1, п (%) 36 (69) 7 (58) 44 (75) 9 (14)
1дМ анти-р2-ГП1, п (%) 12 (23) 5 (42) 12 (20) 7 (11)
Волчаночный антикоагулянт*****, п (%)/п 7 (87,5)/8 8 (89)/9 10 (71)/14 5 (21)/24
Примечание: пАФС - первичный антифосфолипидный синдром; АФС - антифосфолипидный синдром; СКВ - системная красная волчанка; аКЛ - антитела к кардиолипину; анти-р2-ГП1 - антитела к в2-гликопротеину 1; * - р=0,01 по сравнению с СКВ+АФС; ** - р=0,01 по сравнению с пАФС и р=0,000001 по сравнению с СКВ+АФС; *** - р=0,000001 по сравнению с СКВ+АФС; **** - акушерская патология рассчитана из числа женщин, имевших беременность на фоне заболевания (до косой черты -число и % женщин с акушерской патологией, после косой черты - число женщин, имевших беременность на фоне заболевания); ***** - исследование волчаночного антикоагулянта (ВА) проводилось у пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию (до косой черты - число и % пациентов, позитивных по ВА, после косой черты - число пациентов, которым проводилось определение ВА); позитивность по ^¡дМ аКЛ и ^¡дМ анти-р2-ГП1 приведена по данным иммуноферментного анализа
у 2 — полимиозит; у 1 — эндартериит Бюргера. Диагноз СКВ соответствовал критериям Лмериканской коллегии ревматологов 1997 г. [26], диагноз AФС — международным критериям [5]. При отсутствии признаков других заболеваний у больных, соответствующих критериям AФС, ставился диагноз пAФС. При стойкой позитивности по аФЛ и/или наличии внекритериальных проявлений заболевания (ливе-до, тромбоцитопения, микроангиопатия головного мозга и др.) при исключении других ревматических заболеваний и заболеваний, способствующих выработке аФЛ, диагностировался вероятный AФС.
Всем пациентам проводилось определение IgG/ IgM аКЛ, IgG/IgM анти^2-ГШ методом иммунофер-ментного анализа (ИФA) на автоматическом анализаторе Alegria (Orgentec Diagnostika GmbH, Германия) с набором реагентов для определения антител производства «Orgentec Diagnostika GmbH» (Германия) согласно инструкции фирмы-изготовителя.
IgG анти^2-ГПШ! определяли методом хемилю-минесцентного анализа (XHA) с помощью аппарата BIOFLASH® (BiokitS.A, Испания). Для определения IgG анти-ß^TODI использовался набор реагентов QUANTA Flash® (СШ^). IgG анти^2-ГПШ! измерялись в хемилюминес-центных единицах (CU, chemiluminescent units). Позитивными, согласно рекомендации фирмы-изготовителя реагентов, считались уровни >19 CU.
Исследование ВA проводилось на автоматическом коагулометре фирмы «Siemens Healthcare» (Германия) с использованием скринингового ^Al) и подтверждающего ^A2) тестов. ВA определялся только у 55 пациентов (у оставшихся l32 пациентов определение ВA было невозможно в связи с терапией антикоагулянтами).
При статистической обработке результатов для описания количественных переменных использовалась медиана (Ме), 25-й и 75-й процентили; для качественных переменных — частота. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для количественных переменных проводили тест на нормальность распределения. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального при сравнении двух групп, использовали критерий Манна — Уитни. Для оценки различий по частоте признаков использовали х2 (критерий Пирсона). Позитивная предсказательная ценность (ППЦ) рассчитывалась по формуле [27]:
ППЦ
число истинно положительных результатов
число истинно положительных результатов + + число ложноположительных результатов
Отрицательная предсказательная ценность (ОПЦ) рассчитывалась по формуле [27]:
ОПЦ
число истинно отрицательных результатов
число истинно отрицательных результатов + + число ложноотрицательных результатов
Отношение правдоподобия (ОП) для положительного результата теста рассчитывалось по формуле [28]:
ОП
чувствительность l — специфичность
ОП, равное 1, означает, что вероятность положительного результата теста у больного такая же, как и вероятность положительного результата теста у здорового.
Использовался пакет статистического анализа данных Statistica 10.0 for Windows (StatSoft Inc., США) и SPSS Statistics 13.0 for Windows (IBM Corp., США), VassarStats (США).
Результаты
IgG анти-Р2-ГПШ1 выявлялись у 37 (71%) из 52 пациентов с пАФС; у 6 (50%) из 12 — с вероятным АФС; у 42 (71%) из 59 - с СКВ+АФС; у 17 (26%) из 64 с СКВ; у 1 (2%) из группы сравнения (пациент с высокой активностью ревматоидного артрита); ни у одного человека из группы контроля. У пациентов с первичным АФС и СКВ+АФС позитивные значения IgG анти-Р2-ГПШ1 выявлялись статистически значимо чаще, чем у пациентов с СКВ без АФС (р=0,0002 и р=0,0001 соответственно). Уровни IgG анти-в2-rn1DI у пациентов с пАФС, вероятным АФС, СКВ+АФС, и СКВ были статистически значимо выше, чем в группе контроля (р<0,000001, р=0,03, р<0,000001 и р=0,02 соответственно) (рис. 1). У пациентов с пАФС и СКВ+АФС уровни IgG анти-Р2-ГПШ! были статистически значимо выше, чем при СКВ без АФС (р=0,001 ир=0,000005 соответственно) и в группе сравнения (р<0,05).
В зависимости от обнаружения IgG анти-Р2-ГПШ! пациенты с АФС были разделены на две группы: первая включала пациентов с положительными, вторая -
1400
1200
1000
800
600
400
200
Me [25-й; 75-й перцентили]
СКВ+АФС - 77,5 [14,0-549,5] CU ПАФС - 148,1 [6,2-469,1] CU верАФС - 71,4 [3,6-1233,9] CU СКВ - 3,6 [3,6-19,7] CU Группа сравнения - 3,6 [3,6-3,6] CU Группа контроля - 3,6 [3,6-3,6] CU
о
СКВ с АФС верАФС Тромбоз без аФЛ Другое ББ Контроль
пАФС СКВ РА ССД Беременные
В зависимости от диагноза
□ Медиана
Q Интерквартильный размах (интервал между 25-м и 75-м перцентилями)
I Диапазон без выбросов о Выбросы Экстремальные значения
Рис. 1. Уровни IgG анти-ß-rniDI: СКВ - системная красная волчанка; АФС - антифосфолипидный синдром; пАФС - первичный антифосфолипидный синдром; верАФС - вероятный антифосфолипидный синдром; аФЛ - антифосфолипидные антитела; РА - ревматоидный артрит; ССД - системная склеродермия; ББ - болезнь Бехчета; другое - 2 пациента с полимиозитом (у одного из которых был тромбоз) и 1 пациент с эндартериитом Бюргера
с отрицательными результатами определения IgG анти-Р2-ГПШ1 (табл. 2).
Таблица 2. Клинические признаки АФС в зависимости от результатов определения IgG анти-Р2-ГПЮ1
Клинические проявления
IgG анти-р2-ГПЮ! (+), n (%) (n=102)
IgG анти-р2-ГПЮ! (-), n (%) (n=85)
x2; P
ОШ [95% ДИ]
Тромбоз
есть 72 (71)
41 (48)
нет 30 (29)
44 (52)
9,69; 0,001 2,63 [1,42-4,76]
патологии - 0,814 (95% ДИ: 0,732-0,897), от диагноза АФС - 0,838 (95% ДИ: 0,787-0,889) (р=0,0001).
По данным КОС-кривых были рассчитаны чувствительность и специфичность, позитивная и отрицательная предсказательные ценности (ППЦ и ОПЦ) и отношение правдоподобия (ОП) для АФС и его клинических проявлений - тромбоза и акушерской патологии (табл. 3).
Таблица 3. Результаты ЯОО-анализа
Показатели
Тромбозы
Акушерская Диагноз патология АФС
Артериальные есть 41 (40) 17 (20) 8,84; 0,002 Чувствительность (%) 54 53 71
тромбозы нет 61 (60) 68 (80) 2,70 [1,38-5,26] IgG анти-р2- Специфичность (%) 84 94 89
Венозные есть 49 (48) 31 (36) 2,53; 0,11 ОП 3,705 12,5 5,461
тромбозы нет 53 (52) 54 (64) 1,61 [0,90-2,94] m1DI ППЦ (%) 70 86 76
Акушерская есть 32 (86); n=37 21 (66); n=32 4,19; 0,04 ОПЦ (%) 77 72 86
патология* нет 5 (14) 11 (34) 3,44 [1,02-11,11] Примечание: АФС - антифосфолипидный синдром; анти-р2-ГПЮ! - антитела
Примечание: анти-р,2-ГП1й1 - антитела к домену I в2-гликопротеина 1; п - число пациентов; х2 - критерий согласия Пирсона; ОШ - отношение шансов; 95% ДИ - 95%-й доверительный интервал; * - акушерская патология рассчитана из числа женщин, имевших беременность на фоне заболевания
Обнаружение IgG анти-Р2-ШШ1 ассоциировалось с тромбозами и акушерской патологией; риск развития клинических проявлений АФС составил соответственно 2,63 и 3,44 (табл. 2). Прослеживается статистически значимая связь между обнаружением IgG анти-Р2-ГПШ1 и развитием артериальных тромбозов, в том числе острого нарушения мозгового кровообращения (р=0,003), а также с развитием акушерской патологии (р=0,04), в первую очередь эклампсии/преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности на поздних сроках гестации (р=0,01).
В целом обнаружение IgG анти-Р2-ГПШ1 статистически значимо ассоциировалось с АФС (р<0,0001). Риск развития АФС у позитивных по IgG анти-Р2-ГПШ! пациентов был в 5,88 раза выше, чем у пациентов с отрицательными результатами определения этих антител.
Чувствительность и специфичность IgG анти-в2-ГПШ! была оценена по КОС-кривым (рис. 2) в зависимости от наличия тромбозов, акушерской патологии и достоверного АФС. Площадь под КОС-кривой в зависимости от тромбозов составила 0,777 (95%-й доверительный интервал (95% ДИ): 0,720-0,835), от акушерской
тивная предсказательная ценность; ОПЦ - отрицательная предсказательная ценность
Обнаружение IgG анти-Р2-ГПШ! для акушерской патологии имело более высокую специфичность, чем для тромбозов и достоверного диагноза АФС. Вероятность акушерской патологии у пациентов, позитивных по IgG анти-Р2-ГПШ!, по ОП была выше в 12,5 раза, по ППЦ - на 86%, чем при их отсутствии (табл. 3). Риск тромбоза у позитивных по IgG анти-Р2-ГПГО! пациентов был в 3,7 раза выше, чем при отсутствии этих антител. Вероятность АФС при наличии IgG анти-Р2-ШШ! была в 5,461 раза выше, чем при их отсутствии. Вероятность наличия АФС при позитивности по IgG анти-Р2-ГПШ! составляет 71%, а вероятность отсутствия АФС при отрицательных результатах определения IgG анти-Р2-ШШ! - 87%.
У 50 (29%) из 187 пациентов основной группы аФЛ, входящие в критерии АФС, отсутствовали. Изолированная позитивность IgG анти-Р2-ГПШ! у пациентов, не имеющих классических аФЛ, встречалась в 2% (у 1 пациента из 50) в ХЛА. У 1 больной СКВ с негативными результатами определения классических аФЛ в ХЛА уровень IgG анти-Р2-ГПШ! составил 36,0 Си. У нее не отмечалось клинических проявлений АФС и регистрировалась панцитопения в рамках активности СКВ.
С
AUC=0,777 />=0,0001
li
Специфичность
0.0
AUC=0,814 />=0,0001
0,0 .3
Специфичность
В 1.0-г
AUC=0,838 />=0,0001
0,0
0.0 ,3
Специфичность
Рис. 2. ROC-кривые в зависимости от тромбозов (а), акушерской патологии (б), достоверного антифосфолипидного синдрома (в): AUC - площадь под кривой (area under curve)
Обсуждение
Анти-в2-ГП1 представляют собой гетерогенную популяцию аутоантител, реагирующую с самим Р2-ГП1 или комплексом в2-ГП1 с анионными ФЛ [23, 29]. Р2-ГП1 — высоко консервативный белок плазмы (содержит 326 аминокислот, составляющих 5 доменов (short consensus repeat) и в зависимости от характера связывания с анионными ФЛ образует циркулярную или линейную формы [25, 29, 30]. Домен 5 содержит несколько гидрофобных остатков и обладает высокой гибкостью, благодаря чему имеет способность взаимодействовать с анионными ФЛ, эк-спрессирующимися на плазматической мембране. Это приводит к высвобождению «скрытого» (cryptic) эпито-па в домене I, обладающего потенциальной «аутоанти-генной» активностью [30, 31], поскольку аутоантитела, присутствующие в сыворотках пациентов с АФС, реагируют с этим эпитопом в большей степени, чем с антигенными детерминантами, присутствующими в других доменах в2-ГП1 [32—36]. По данным экспериментальных исследований, область, состоящая из глутамина 40-ар-гинина 43 (G40-R43) в домене I Р2-ГП1 является критической с точки зрения индукции синтеза антител, вызывающих тромбообразование и акушерскую патологию [10]. Предполагается, что, поскольку Р2-ГПШ1 имеет высокую гомологию с внеклеточным участком Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), патогенный потенциал анти-Р2-ГПШ1 может быть обусловлен их способностью активировать сигнальный путь, включающий TLR4 и NF-kB (nuclear factor kappa B) [37].
В настоящее время для определения анти-Р2-ГПШ1 используют ИФА и ХЛА [38, 39]. По нашим данным, при использовании ХЛА IgG анти-Р2-ГПШ1 выявлялись у 71% пациентов с первичным АФС, у 50% — с вероятным АФС и у 26% — с СКВ. В исследованиях других авторов IgG анти-Р2-ГПШ1 обнаружены у 31—48,6% пациентов с первичным и у 46% — с вероятным АФС [38, 40]. Еще в одном исследовании анти-Р2-ГПШ! были выявлены у 69% пациентов с первичным и у 56% — с вероятным АФС. По данным систематического обзора, в 4 из 5 исследований была обнаружена статистически значимая ассоциация между обнаружением IgG анти-Р2-ГПШ! и развитием тромбозов [16]. По данным метаанализа, частота обнаружения IgG анти-Р2-ГПШ1 у пациентов с АФС составляет 44,0% [41]. Материалы проспективного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с АФС увеличение концентрации IgG анти-Р2-ГПШ! является независимым фактором риска тромбоза [42]. Данные, касающиеся связи между наличием IgG анти-Р2-ГПШ1 и развитием акушерской патологией, противоречивы. S. Zhang и соавт. [40], наблюдавшие 229 пациентов (35 — с первичным АФС; 51 — с вторичным АФС; 30 — с тромбозами, не связанными с АФС; 32 — с патологией беременности, не связанной с АФС; 42 — с СКВ; 39 — из группы контроля), связи между обнаружением IgG анти-Р2-ГПШ1 и акушерской патологией не наблюдали. В то же время, согласно материалам нашего исследования, акушерская патология в анамнезе у женщин, позитивных по IgG анти-Р2-ГПШ!, выявлялась чаще,
чем при отсутствии этих антител (р=0,04). Связь между обнаружением IgG анти-Р2-ГПШ! и акушерской патологией на поздних сроках гестации подтверждена в исследованиях других авторов [43]. Кроме того, по данным ретроспективного анализа результатов обследования 135 женщин с акушерской патологией со стойко позитивными средними или высокими уровнями IgG анти-Р2-ГПШ! без сопутствующих системных аутоиммунных заболеваний и как минимум с одной беременностью в анамнезе, обнаружение IgG анти-Р2-ГПШ! было предиктором преэклампсии (отношение шансов - 2,4; 95% ДИ: 1,2-5,0; _р=0,017) [18]. Выявленная нами ассоциация между обнаружением IgG анти-Р2-ГПШ! и развитием акушерской патологии на поздних сроках геста-ции свидетельствует о целесообразности динамического исследования этих антител во второй половине гестации для своевременной профилактики осложнений.
Вопрос о чувствительности и специфичности анти-р2-ГПШ! для диагностики АФС остается открытым. Высокие титры анти-р2-ГПШ! часто обнаруживаются у пациентов с «тройной позитивностью» по аФЛ [11-15] и ассоциируются с тромбозом и акушерской патологией [16-18]. В то же время, по данным Т. Liu и соавт. [44], анти-р2-ГПШ! являются перспективным биомаркером для диагностики АФС с высокой специфичностью (97%) и умеренной чувствительностью (64%). Чувствительность и специфичность анти-р2-ГПШ!, по нашим данным, для диагностики АФС составили 71% и 89% соответственно. При оценке клинических проявлений АФС специфичность была выше чувствительности: для тромбозов - 84% и 54%, для акушерской патологии - 94% и 53% соответственно. Предполагается также, что определение анти-р2-ГПШ! может быть полезным тестом «второй линии» у пациентов с изолированным увеличением концентрации анти-р2-ГПШ! или «двойной позитивностью» по аФЛ для выявления «патогенной» популяции анти-р2-ГП1 [9, 45], поскольку изолированное увеличение концентрации этих антител не ассоциируется с развитием тромбозов [22]. Однако, по данным ряда авторов, обнаружение анти-р2-ГПШ! не является независимым фактором риска АФС, по сравнению с аФЛ, входящими в критерии АФС [11, 12, 14, 19].
В целом результаты нашего исследования свидетельствуют о потенциальном значении определения анти-Р2-ГПШ! для выявления пациентов с АФС с высоким риском тромбоза и акушерской патологии.
Прозрачность исследования
Статья подготовлена в рамках темы ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой № 122040400024-7. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010;376(9751):1498-1509. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60709-X
2. Насонов ЕЛ (ред.). Антифосфолипидный синдром. М.:Литтерра;2004. [Nasonov EL (ed.). Antiphospholipid syndrome. Moscow:Litterra;2004 (In Russ.)].
3. Решетняк ТМ, Чельдиева ФА, Нурбаева КС, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром: диагностика, механизм развития, вопросы терапии. Тромбоз, гемостаз
и реология. 2020;(4):4-21. [Reshetnyak TM, Cheldieva FA, Nurbayeva KS, Lila AM, Nasonov EL. Antiphospholipid syndrome: Diagnosis, development, therapy. Tromboz, gemostaz ireologia. 2020;(4):4-21 (In Russ)]. doi: 10.25555/ THR.2020.4.0940
4. Решетняк ТМ. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):56-71. [Reshetnyak TM. Antiphospholipid syndrome: Diagnosis and clinical manifestations (a lecture). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):56-71 (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2014-56-71
5. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306.
doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
6. Devreese KMJ, Ortel TL, Pengo V, de Laat B; Subcommittee
on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(4):809-813. doi: 10.1111/jth.13976
7. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8(2):237-242.
doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x
8. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory diagnosis of antiphos-pholipid syndrome: Insights and hindrances. J Clin Med. 2022;11(8):2164. doi: 10.3390/jcm11082164
9. Devreese KMJ, Zuily S, Meroni PL. Role of antiphospholipid antibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. J Transl Autoimmun. 2021;4:100134. doi: 10.1016/j.jtauto.2021.100134
10. de Laat B, Derksen RH, Urbanus RT, de Groot PG. IgG antibodies that recognize epitope Gly40-Arg43 in domain I of beta 2-gly-coprotein I cause LAC, and their presence correlates strongly with thrombosis. Blood. 2005;105(4):1540-1545. doi: 10.1182/ blood-2004-09-3387
11. Yin D, de Laat B, Devreese KMJ, Kelchtermans H. The clinical value of assays detecting antibodies against domain I of ^-glycoprotein I in the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2018;17(12):1210-1218. doi: 10.1016/j.autrev.2018.06.011
12. De Craemer AS, Musial J, Devreese KM. Role of antidomain 1-|32 glycoprotein I antibodies in the diagnosis and risk stratification of antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2016;14(9):1779-1787. doi: 10.1111/jth.13389
13. Pengo V, Ruffatti A, Tonello M, Cuffaro S, Banzato A, Bison E, et al. Antiphospholipid syndrome: antibodies to domain 1
of |32-glycoprotein 1 correctly classify patients at risk. J Thromb Haemost. 2015;13(5):782-787. doi: 10.1111/jth.12865
14. Yin D, Chayoua W, Kelchtermans H, de Groot PG, Moore GW, Gris JC, et al. Detection of anti-domain I antibodies by chemilu-minescence enables the identification of high-risk antiphospholipid syndrome patients: A multicenter multiplatform study. J Thromb Haemost. 2020;18(2):463-478. doi: 10.1111/jth.14682
15. Nascimento IS, Radin M, Gândara APR, Sciascia S,
de Andrade DCO. Global antiphospholipid syndrome score and anti-B2-glycoprotein I domain I for thrombotic risk stratification in antiphospholipid syndrome: A four-year prospective study. Lupus. 2020;29(7):676-685. doi: 10.1177/0961203320916527
16. Radin M, Cecchi I, Roccatello D, Meroni PL, Sciascia S. Prevalence and thrombotic risk assessment of anti-ß2 glycoprotein I domain I antibodies: A systematic review. Semin Thromb Hemost. 2018;44(5):466-474. doi: 10.1055/s-0037-1603936
17. Zuily S, de Laat B, Guillemin F, Kelchtermans H, Magy-Bertrand N, Desmurs-Clavel H, et al. Anti-domain I ß2-glycoprotein I antibodies and activated protein C resistance predict thrombosis in antiphospholipid syndrome: TAC(I)T study.
JAppl Lab Med. 2020;5(6):1242-1252. doi: 10.1093/jalm/jfaa072
18. Chighizola CB, Pregnolato F, Andreoli L, Bodio C, Cesana L, Comerio C, et al. Beyond thrombosis: Anti-ß2GPI domain 1 antibodies identify late pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome. J Autoimmun. 2018;90:76-83. doi: 10.1016/j.jaut.2018.02.002
19. Iwaniec T, Kaczor MP, Celihska-Löwenhoff M, Polahski S, Musiai J. Clinical significance of anti-domain 1 ß2-glycoprotein I antibodies in antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2017;153: 90-94. doi: 10.1016/j.thromres.2017.02.019
20. Pignatelli P, Ettorre E, Menichelli D, Pani A, Violi F, Pastori D. Seronegative antiphospholipid syndrome: refining the value
of "non-criteria" antibodies for diagnosis and clinical management. Haematologica. 2020;105(3):562-572. doi: 10.3324/haematol. 2019.221945
21. Bradacova P, Slavik L, Ulehlova J, Skoumalova A, Ullrychova J, Prochazkova J, et al. Current promising biomarkers and methods in the diagnostics of antiphospholipid syndrome: A review. Biomedicines. 2021;9(2):166. doi: 10.3390/biomedicines9020166
22. Jiang D, Lim W, Crowther M, Garcia D. A systematic review of the association between anti-ß-2 glycoprotein I antibodies and APS manifestations. Blood Adv. 2021;5(20):3931-3936. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005205
23. Meroni PL, Borghi MO, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis
of antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(6):330-339. doi: 10.1038/nrrheum.2011.52
24. Палькеева МЕ, Сидорова МВ, Кузнецова ТВ, Кобылянский АГ, Тищенко ВА, Насонов ЕЛ, и др. Синтез и исследование антигенных свойств пептидных фрагментов бета2-гликопротеина-1. Биоорганическая химия. 1996;9:678-685. [Pal'keeva ME, Sidorova MV, Kuznetsova TV, Kobylyanskii AG, Tishchenko VA, Nasonov EL, et al. Synthesis and antigenic properties of peptide fragments of ß2-glycoprotein-I. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 1996;9:678-685
(In Russ.)].
25. McDonnell T, Wincup C, Buchholz I, Pericleous C, Giles I, Ripoll V, et al. The role of beta-2-glycoprotein I in health and disease associating structure with function: More than just APS. BloodRev. 2020;39:100610. doi: 10.1016/j.blre.2019.100610
26. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythemato-sus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928
27. Корнеенков АА, Рязанцев СВ, Вяземская ЕЭ. Вычисление и интерпретация показателей информативности диагностических медицинских технологий. Медицинский совет. 2019; (20):45-51. [Korneenkov AA, Ryazantsev SV, Vyazemskaya EE. Calculation and interpretation of indicators of informativeness
of diagnostic medical technologies. Medical Council. 2019;(20):45-51 (In Russ)]. doi: 10.21518/2079-701X-2019-20-45-51
28. Флетчер Р, Флетчер С, Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.:МедиаСфера;1998. [Fletcher R, Fletcher S, Wagner E. Clinical epidemiology. Fundamentals of evidence-based medicine. Moscow:MediaSfera; 1998 (In Russ.)].
29. Weaver JC, Krilis SA, Giannakopoulos B. Oxidative post-transla-tional modification of ßeta 2-glycoprotein I in the pathophysiology of the anti-phospholipid syndrome. Free Radic Biol Med. 2018;125:98-103. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.048
30. de Groot PG, Meijers JC. ß(2)-glycoprotein I: Evolution, structure and function. J Thromb Haemost. 2011;9(7):1275-1284. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04327.x
31. de Laat B, Derksen RH, van Lummel M, Pennings MT,
de Groot PG. Pathogenic anti-beta2-glycoprotein I antibodies recognize domain I of beta2-glycoprotein I only after a conformational change. Blood. 2006;107(5):1916-1924. doi: 10.1182/ blood-2005-05-1943
32. Iverson GM, Victoria EJ, Marquis DM. Anti-beta2 glycoprotein I (beta2GPI) autoantibodies recognize an epitope on the first domain of beta2GPI. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95(26): 15542-15546. doi: 10.1073/pnas.95.26.15542
33. Mahler M, Norman GL, Meroni PL, Khamashta M. Autoantibodies to domain 1 of beta 2 glycoprotein 1: A promising candidate biomarker for risk management in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2012;12(2):313-317. doi: 10.1016/ j.autrev.2012.05.006
34. Chighizola CB, Gerosa M, Meroni PL. New tests to detect antiphospholipid antibodies: Anti-domain I beta-2-glycoprotein-I antibodies. Curr Rheumatol Rep. 2014;16(2):402. doi: 10.1007/ s11926-013-0402-7
35. Ioannou Y, Romay-Penabad Z, Pericleous C, Giles I, Papalardo E, Vargas G, et al. In vivo inhibition of antiphospholipid antibody-induced pathogenicity utilizing the antigenic target peptide domain I of beta2-glycoprotein I: Proof of concept. J Thromb Haemost. 2009;7(5):833-842. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03316.x
36. Pericleous C, Ruiz-Limón P, Romay-Penabad Z, Marín AC, Garza-Garcia A, Murfitt L, et al. Proof-of-concept study demonstrating the pathogenicity of affinity-purified IgG antibodies directed to domain I of ß2-glycoprotein I in a mouse model
of anti-phospholipid antibody-induced thrombosis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(4):722-727. doi: 10.1093/rheumatology/keu360
37. Colasanti T, Alessandri C, Capozzi A, Sorice M, Delunardo F, Longo A, et al. Autoantibodies specific to a peptide of ß2-glyco-protein I cross-react with TLR4, inducing a proinflammatory phe-notype in endothelial cells and monocytes. Blood. 2012;120(16): 3360-3370. doi: 10.1182/blood-2011-09-378851
38. Mondejar R, González-Rodríguez C, Toyos-Sáenz de Miera FJ, Melguizo-Madrid E, Zohoury N, Mahler M, et al. Role
Чельдиева ФА ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5217-4932 Решетняк Т.М. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3552-2522 Черкасова М.В. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3246-1157 Глухова С.И. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4285-0869 Лила А.М. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6068-3080 Насонов Е.Л. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1598-8360
of antiphospholipid score and anti-|32-glycoprotein I domain I autoantibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Clin Chim Acta. 2014;431:174-178. doi: 10.1016/ j.cca.2014.01.047
39. Zhang S, Wu Z, Li P, Bai Y, Zhang F, Li Y. Evaluation of the clinical performance of a novel chemiluminescent immunoassay
for detection of anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein 1 antibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Medicine (Baltimore). 2015;94(46):e2059. doi: 10.1097/ MD.0000000000002059
40. Zhang S, Wu Z, Chen S, Li J, Wen X, Li L, et al. Evaluation of the diagnostic potential of antibodies to beta2-glycopro-tein 1 domain 1 in Chinese patients with antiphospholipid syndrome. Sci Rep. 2016;6:23839. doi: 10.1038/srep23839
41. Rodríguez-García V, Ioannou Y, Fernández-Nebro A, Isenberg DA, Giles IP. Examining the prevalence of non-criteria anti-phospholipid antibodies in patients with anti-phospholipid syndrome: A systematic review. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):2042-2050. doi: 10.1093/rheumatology/kev226
42. Tonello M, Mattia E, Del Ross T, Favaro M, Calligaro A, Hoxha A, et al. Clinical value of anti-domain I-|2Glycoprotein
1 antibodies in antiphospholipid antibody carriers. A single centre, prospective observational follow-up study. Clin Chim Acta. 2018;485:74-78. doi: 10.1016/j.cca.2018.06.037
43. Liu T, Gu J, Wan L, Hu Q, Teng J, Liu H, et al. Anti-|32GPI domain 1 antibodies stratify high risk of thrombosis and late pregnancy morbidity in a large cohort of Chinese patients with antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2020;185:142-149.
doi: 10.1016/j.thromres.2019.11.029
44. Liu T, Gu J, Wan L, Hu Q, Teng J, Liu H, et al. "Non-criteria" antiphospholipid antibodies add value to antiphospholipid syndrome diagnoses in a large Chinese cohort. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):33. doi: 10.1186/s13075-020-2131-4
45. Pengo V. Additional laboratory tests to improve on the diagnosis of antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2020;18(8):1846-1848. doi: 10.1111/jth.14896
