CC BY
42
ПРЕПАРАТЫ
5. Лаптева Л. К., Радыгина Л. В.//Ж. Биопрепараты. — 2006. —№4.—С. 21-24.
6. Матохина А.Г. Экспериментально-клиническая оценка эффективности препаратов, используемых для серотерапии дифтерии. Дисс. на соискание ученой степени к. мед. наук. — М., 1996.
7. Николаева А. М., Ефимова Н. П., Грязнова Д. В., Арсентьев А. М.//Научно-производственные проблемы повышения качества вакцинно-сывороточных препаратов. Ч. 1. — Ташкент, 1987. — С. 48-50.
8. Сапожникова В. С., Думкин И. М.//Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1994. — № 4. — С. 81-84.
9. Феклисова Л. В., Шебекова В., Щипкова Л. Г., Шкуратова А., Резепов Ф. Ф., Матохина А.//С6. науч. ст. «Клиническое применение иммуноглобулина для внутривенного введения». Вып. 2. — Н.Новгород, 1999. — С. 84-90.
10. Ющук Н. Д., Бродов Л. Е. Острые кишечные инфекции: диагностика и лечение. — М., 2001. — С. 10.
11. Karakus R., Aral A. L., Kanat D. О., Hizel К., Caglar К., Sindel S., Yetkin I., Aybay C.//Ren. Fail. — 2007. — № 7. — V. 29. — P. 829-834.
12. Svenson S. В., Larsen J.//lmmunol. Meth. — 1977. — V.17. — P. 249-256.
АНТИТЕЛА К АНТИГЕНАМ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ВИРУСНЫХ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ПРЕПАРАТАХ
ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ
Радыгина Л. А, Лаптева Л. К* Юнасова Т. Н* Мотузова Е. Мусина Е. Е.
Институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича, Москва
В работе представлены материалы изучения содержания антител к возбудителям вирусных и бактериальных инфекций в препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения, Приведены данные об использовании специфических и неспецифических иммуноглобулинов для внутривенного введения для профилактики и лечения ряда тяжелых заболеваний вирусной и бактериальной природы.
Ключевые слова: антитела, гепатит В, краснуха, корь, цитомегаловирусная, стафилококковая, стрептококковая, синегнойная инфекции
V /
В связи с тем, что клиническая эффективность коммерческих препаратов иммуноглобулинов (ИГ) зависит от наличия в них специфических антител (АТ) к различным возбудителям инфекционных заболеваний, препараты ИГ подлежат контролю на содержание тех или иных АТ. Содержание некоторых видов АТ может значительно варьировать в разных сериях ИГ в зависимости от времени, прошедшего после эпидемической вспышки или подъема соответствующих заболеваний, а также в зависимости от иммунного статуса доноров.
Целью нашего исследования являлось изучение содержания уровня АТ к возбудителям вирусных и бактериальных инфекций в препаратах ИГ человека для внутривенного введения (ИГВ).
Материалы и методы
Содержание АТ к антигенам (АГ) вирусов и бактерий изучали на основании анализа сертификатов качества 15 наименований препаратов ИГВ отечественного и зарубежного производства. Всего проанализировано 1685 сертификатов качества серий препаратов ИГВ, в том числе производства филиалов ФГУП «НПО «Микроген» (Нижегородского «ИмБио» и Хабаровского предприятий по производству бакпрепаратов, Уфимского НПО «Имму-нопрепарат»); производства фирмы Octapharma, Австрия («Октагам»); фирмы Human serum production and medicine manufacturing Co. LTD., Венгрия («Хумаглобин»); фирмы Kedrion S.p.A. Италия («ИГ-Вена»); фирмы Baxter AG, Австрия («Эндобулин»); фирмы Biotest Pharma GmbH,
€
£'Июнь 2008 г.
Таблица 1
Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В в препаратах иммуноглобулинов для внутривенного введения (по данным иммуноферментного анализа)
Название
Содержание АТ к поверхностному АГ вируса гепатита В Паспортные данные (т±а) по годам
2002 2003 2004 2005 2006 2007
Хумаглобин Не менее 0,5 МЕ/г белка 13,15±3,46 (п=2) 11,51+5,52 (п=7) 12,19+4,92 (п=11) 17,62+5,01 (п=14) 19,3+11,93 (п=10) 15,53+3,54 (п=20)
ИГ-Вена Не менее 0,05 МЕ/мл Нет данных 1,91(п=1) 2,32+0,14 (п= 5) 2,59+0,4 (п=5) 3,60+1,28 (п=4) 3,21 +0,08 (п=2)
Октагам Не менее 1,0 МЕ/г ИГ 30,75±8,26 (п=4) 24,15±18,36 (п=13) 44,67+33,25 (п=6) 96,77+73,05 (п=12) 103,6+54,75 (п=40) 75,90+27,48 (п=72)
Эндобулин Нет данных 34,8+2,55 (п= 2) 31,98+4,45 (п=4) 50,9(п=1) Нет данных
Интраглобин Не менее 11,10+2,0 (п=6) 11,83+2,05 (п=5) 21,13+5,1 (п=8) 6,70+3,1 (п=7) 11,24+7,32 (п=9) 14,77+7,07 (п =6)
Интратект 0,5 МЕ/г белка Нет данных 119,7(п=1)
Пентаглобин Неогепатект Цитотект
248,53±59,35( 162,30±28,15( 245,37+35,02 35,93±4,63
(п=16) (п=12)
Не менее 50 МЕ/мл
п=11) п=9)
Нет данных
Нет данных
115,32+94,33 123,10+113,91 (п=22) (п=21)
62± 1,41 (п=2) 71±7,07(п=2) 66,2+7,36(п=5) 66^=2)19
10,14±4,28 (п=2)
17,27+3,30 (п=3)
27(п=1)
Неоцитотект 0,5 МЕД^тка Нет данных
Имбиоглобулин
2,5+0,4 МЕ/г(п=8)
Нет данных Нет данных
Нет данных
28,6(п=1)
36,82± 13,92 МЕ/мл (п=4)
Примечание: ш — среднее значение, о — стандартное отклонение, п — количество исследованных серий.
Германия («Пентаглобин», «Интраглобин», «Интратект», «Неогепатект», «Цитотект» и «Неоцитотект»); фирмы Talecris Biotherapeutics, США («Гамимун Н»).
Обработка результатов проведена с помощью статистических методов, принятых в биологии и медицине с использованием программного продукта Microsoft Excel на IBM PC/AT.
Результаты и обсуждение
В соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи (ЕФ) в препаратах ИГВ должны содержаться
АТ к поверхностному АГ вируса гепатита В (НВБАд) не ниже 0,5 МЕ/г ИГ. Часть производителей указывает требование по содержанию этих АТ в МЕ/мл препарата, что в перерасчете на требования ЕФ соответствует уровню не ниже 0,025 МЕ/мл.
Выявлено, что некоторые препараты содержат АТ к НВБАд в количестве большем, чем предусмотрено требованиями ЕФ. Ряд производителей повысил требования по этому показателю. Производители препаратов «Окта-гам» и «ИГ-Вена» увеличили требования в 2 раза, препарата «Имбиоглобулин» — в 20 раз (табл. 1), несмотря на то, что эти препараты не предназначены для профилактики гепатита В. Следует отметить, что существует специ-
Антитела к вирусу краснухи в препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения (поданным РТГА)
Таблица 2
Название
препарата Требования НД
Хумаглобин инф^ации Пентаглобин
Интраглобин
Не менее i:izo
2002
1:960(п=2)
1:326(п=11) 1:469(п=6)
Среднее содержание антител к вирусу краснухи Паспортные данные по годам 2004 2005
2003
1:914(п=7)
1:370(п=9) 1:461(п=5)
1:727(п=11)
1:288(п=16) 1:512(п=8)
1:640(п=14)
1:469(п=12) 1:512(п=7)
2006
1:512(п=10)
1:500(п=22) 1:512(п=9)
2007
1:528(п=20)
1:439(п=21) 1:512(п=6)
Примечание: п - количество исследованных серий.
Е)
БИО
ПРЕПАРАТЫ
Таблица 3
Антитела к вирусу кори в препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения (по данным РИГА)
Название
Требование
Содержание антител к вирусу кори
Паспортные данные (т±о) по годам
НД 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Иммуновенин (Уфа) 25(п=77) 25(п=73) 25(п=56) 25(п=63) 25(п=78) 25(п=17)
ИГВ (Нижний Новгород) Не менее 25 (п=16) 25 (п=117) 25 (п=146) 25 (п=219) 25 (п=257) 25 (п=64)
Имбиоглобулин (Нижний Новгород) 25 МЕ/мл Нет данных 25 (п=4)
ИГВ (Хабаровск) Нет данных 25(п=7) 34,09±12,61 (п=11) 34,78±12,48 (п=23) 42,19± 11,97 (П=16) 40,97±12,18 (п=36)
Примечание: т — среднее значение, с — стандартное отклонение, п — количество исследованных серий.
фический препарат «Неогепатект» для внутривенного введения, рекомендованный для профилактики гепатита В. Он содержит АТ к НВэАд в количестве не менее 50 МЕ/мл, при этом за период 2005-2007 гг. от 40 до 50% серий «Неогепатекта» имели титр АТ от 70 до 76 МЕ/мл. Кроме того, за исследованный период отмечается достоверное увеличение числа серий препарата «Хумаглобин», содержащих АТ от 16 до 23 МЕ/г белка, а также увеличение числа серий препарата «Пентаглобин», содержащих АТ от 100 МЕ/г белка и выше (р < 0,05).
Нами проанализировано содержание АТ к АГ вируса краснухи в препаратах ИГВ. За период 2002-2007 гг. в препаратах производства Германии и Венгрии отмечалось стабильное содержание этих АТ. При этом наблюдалось достоверное увеличение количества серий со «средними» титрами АТ (1:512-1:640) на фоне снижения серий с низкими титрами АТ (1:256-1:320) и высокими титрами (1:1280), что может свидетельствовать об устойчивой эпидемиологической обстановки в регионе (р < 0,05) (табл. 2).
Для профилактики краснухи проводится активная иммунизация с применением вакцин. Проведение пас-
сивной иммунизации против краснухи с помощью ИГ в детской практике нецелесообразно [4]. Также не рекомендуется в профилактических целях вводить ИГ беременным в случае контакта с больным краснухой, поскольку отсутствие клинических признаков краснушной инфекции у реципиентов ИГ не позволяет исключить факт инфицирования и заражения матери и плода. По данным Американской академии педиатрии от матерей, которым вскоре после контакта с инфекцией вводился ИГ, рождались дети с врожденной краснухой. Тем не менее, есть мнение, что ИГ может быть введен беременным в случае, если они не желают делать аборт по медицинским показаниям [5].
Кроме краснухи, актуальной инфекцией является корь. На фоне устойчивых показателей содержания АТ к АГ вируса кори в препаратах производства предприятий Уфы и Нижнего Новгорода отмечается тенденция к росту этих АТ в препаратах производства Хабаровского предприятия (достоверное увеличение числа препаратов с титрами 50 МЕ/мл по сравнению с препаратами с титрами 25 МЕ/мл за период 2004-2007 гг. (р < 0,05) (табл. 3). Венгерский препарат «Хумаглобин», согласно
Антитела к цитомегаловирусу в препаратах иммуноглобулинов для внутривенного введения иммуноферментного анализа)
Содержание антител к цитомегаловирусу
Паспортные данные (ш±а) по годам
Название препарата
ИГ-Вена Хумаглобин
Цитотект Неоцитотект
Требование НД
Не менее 15 П.Э.Е./мл
Не менее 25 МЕ/мл
Не менее 50 МЕ/мл
Не менее 100 Е/мл
Для информации РЕ1/мл
2002
Нет данных
54±14,14 (п=2)
2003
26,1 (п=1)
56,63±9,56 (п=7)
Нет данных
2004
17,88±2,47 (п=5)
49,2±3,58 (п=11)
112,5±14,85 (п=2)
Нет данных
2005
19,1+3,41 (п=5)
51,51 ±5,66 (п=14)
68,67±3,21 (п=3)
2006
18,55±4,70 (п=4)
50,02±4,06 (п=10)
75 (п=1)
36,75+13,60 (п=4)
34,17±15,09 (п=12)
26,67±9,65 (п=6)
26,33111,79 (п=6)
31,34±11,16 (п=32)
Октагам
Примечание: т — среднее значение, а — стандартное отклонение, п — количество исследованных серий.
Таблица 4
(по данным
2007
15,45±0,21 (п=2)
54,52+4,33 (п=20)
Нет данных
123 (п=1)
18 (п=2)
G
^Июнь 2008 г.
Антистрептолизин-0 в препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения
Таблица 5
Название
препарата Требование НД
/метод 2002
Содержание антител к антистрептолизину-О
Паспортные данные (т±о) по годам 2003 2004 2005 2006
2007
Не менее
400 МЕ/мл 570 824,291211,65 818,18±116,77 943,021329,24 809,6±159,76 673,3±116,04
лумаглооин (турбидомет- (п=2) (п=7) (п=11) (п=14) (п=10) (п=20) рический метод)
Не менее
Мц,таг .ии 200 МЕ/мл (тест 437,5±83,29 380+44,72 356,25+111,60 354+36,25 345,56+14,85 441,67+48,06
жжлцмыооин на подавление (п=6) (г>=7\ (п=6\
гемолиза)
(п=5)
(п=8)
(п=7)
(п=9)
(п=6)
Не менее
Интпатект 300 (тест
Интратект на подавление
гемолиза)
Нет данных
Примечание: ш — среднее значение, о — стандартное отклонение, п — количество исследованных серий.
507 (п=1)
инструкции по применению, рекомендован для профилактики кори после контакта с больным.
По данным литературы, от 40% до 100% взрослого населения разных стран имеют АТ к цитомегаловирусу [2]. Вероятно, поэтому, 67,19% серий препарата «Ху-маглобин», произведенных в 2002-2007 гг., содержали АТ против АГ цитомегаловируса в количестве не менее 50 МЕ/мл. Существуют специфические препараты ИГВ против цитомегаловирусной инфекции. Для профилактики цитомегаловирусной инфекции рекомендован препарат «Цитотект», содержащий не менее 50 Е/мл АТ к цитомегаловирусу, а также «Неоцитотект», в котором содержание АТ не менее 100 Е/мл. «Неоцитотект» предназначен и для лечения указанной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом (табл. 4). Следует отметить, что за исследованный период отмечается достоверный рост количества серий с уровнем АТ от 16 до 50 РЕ1/мл препарата «Октагам» и серий с уровнем АТ от 66 до 75 МЕ/мл препарата «Цитотект» (р < 0,05).
Нами было исследовано содержание антистрепто-лизина-0 в препаратах ИГВ и выявлено его стабильное содержание за период наблюдения (табл. 5). Для лечения больных с синдромом токсического шока, вызванного стрептококками группы А, возможно успешное применение ИГВ [7].
Выявлено достоверное увеличение количества серий ИГВ с содержанием анти-альфа-стафилолизина 3 МЕ/мл за период с 2002 по 2007 гг. (с 75% до 100%) среди серий ИГВ производства Нижнего Новгорода. Аналогичная тенденция наблюдается для препаратов, произведенных в Хабаровске: достоверное увеличение числа серий ИГВ с содержанием анти-альфа-стафилолизина 3 МЕ/мл за период с 2003 по 2006 гг. (с 42,86% до 75%, р < 0,05). Выявлено достоверное увеличение количества серий «Иммуновени-на» с содержанием анти-альфа-стафилолизина от 2 до 2,9 МЕ/мл за период с 2005 по 2007 гг. (с 6,35 % до 17,65%, р < 0,05) (табл. 6).
Таблица 6
Анти-альфа-стафилолизин в препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения (по реакции нейтрализации)
Название
Требование
Содержание антител к анти-альфа-стафил о лизину Паспортные данные (т+а) по годам
НД 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Иммуновенин (Уфа) 2,97+0,16 (п=77) 2,99+0,12 (п=73) 3,03+0,14 (п=56) 3,08+0,40 (п=63) 2,86+0,35 (п=78) 2,82+0,39 (п=17)
ИГВ (Нижний Новгород) Не менее 3,25+0,45 (п=16) 3,18+0,39 (п=117) 3,08+0,26 (п=146) 3,06+0,25 (п=219) 3,04+0,2 (п=257) 3 (п=64)
Имбиоглобулин (Нижний Новгород) 2 МЕ/мл 3,6+0,3 (п=8) Нет данных 3 (п=2)
ИГВ (Хабаровск) Нет данных 2,43+0,53 (п=7) 2,45+0,52 (п=11) 2,70+0,47 (п=23) 2,75+0,45 (п=16) 2,5+0,51 (п=36)
Примечание: т — среднее значение, а — стандартное отклонение, п — количество исследованных серий.
Э
ЕРЕПАРАТЫ
В Кировском НИИ гематологии и переливания крови совместно с Нижегородским НИИ эпидемиологии и микробиологии разработан препарат для лечения больных с заболеваниями стафилококковой этиологии: ИГ антистафилококковый человека для внутривенного введения. Сырьем для получения препарата является плазма крови здоровых доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином, а также плазма здоровых доноров, содержащая AT к альфа-стафилолизину, выявленные серологическим скринингом. Препарат получали методом кислотно-ферментативного гидролиза с последующим удалением фермента гелем гидроокиси алюминия. Содержание анти-альфа-стафило-лизина в препарате должно быть не менее 20 МЕ/мл, что в 10 раз выше, чем в ИГВ.
Использование антистафилококкового ИГ человека для внутривенного введения в комплексной терапии больных с обострениями хронического бронхита, осложненного стафилококковой инфекцией (4 введения по 25-50 мл в/в капельно с интервалом 1-2 дня) приводит к значительному улучшению состояния пациентов, а также ускоряет купирование воспалительного процесса и бронхоспастического синдрома с приступами удушья. У этих больных отмечена положительная динамика фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного индекса, активация системы комплемента по классическому пути. Уровень анти-альфа-стафилоли-зина в сыворотке больных, получавших ИГ, был достоверно выше, чем у пациентов, леченных традиционными средствами [6].
Нами проведено изучение содержания AT к АГ Pseudomonas aeruginosa. Поскольку AT к грамотрица-тельным бактериям относятся, в основном, к IgM [3], содержание этих AT исследовали в препарате «Пен-таглобин» за период 2002-2007 гг. (препарат содер-
жит помимо IgG еще и IgM и IgA). Выявлено, что содержание AT к Pseudomonas aeruginosa составляло от 1:320 до 1:640 (в РПГА) и соответствовало требованиям нормативной документации. При этом 95,6% исследованных серий (87 серий из 91 серии) имели титр AT 1:640. В литературе имеются сообщения о получении специфических антипсевдомонадных ИГВ из плазмы доноров, иммунизированных синегнойной вакциной [1, 3].
Таким образом, проведенный нами анализ показал, что среди препаратов ИГВ имеется широкий арсенал эффективных средств для профилактики и лечения ряда тяжелых заболеваний вирусной и бактериальной природы. Увеличение выпуска специфических иммуноглобулинов является важной перспективной задачей для производственных предприятий нашей страны.
Литература
1. Васильев Ч. Л., Велева К. В., Текелиева P. X., Пен-чева П. И.//ЖМЭИ. — 1991. — № 2. — С. 54-56.
2. Виноградарская Г. Р., Горышин И. Ю., Новикова Л. Н. и др.// Биополимеры и клетка. — 1991. — № 3. — С. 31-35.
3. НазарчукЛ. В.//Врачебное дело. — 1992. — № 2. — С. 15-20.
4. Семенов В. М., Астапов А. А., Дмитраченко Т. И.// Краснушная инфекция. — Минск. — 1994. — С. 92.
5. Учайкин В. Ф., Слученкова Л. Д., ШамшеваО. В.// Педиатрия. — 1998. — № 2. — С. 52-54.
6. Шарыгин С. Л., Синицына Г. М., Кардовский А. Г. и др.// Сб. научных статей «Клиническое применение иммуноглобулина для внутривенного введения. Вып. 2. — Н.Новгород, 1999. — С. 91-95.
7. Norrby-Teglund A., Muller M. P., Mcgeer A. et al.// Scand. J. Infect. Dis. - 2005. — № 3. — V. 38. — P. 742-743.
КОНГРЕССЫ, СЪЕЗДЫ, КОНФЕРЕНЦИИ
2008 г.
II Международная конференция «ЕСТЕСТВЕННЫЙ ИММУНИТЕТ В ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ»
Сентябрь. Рязань
НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина РАМН
Факс: + 7 (495) 203-54-32
Рязанский медицинский университет
Рязань, ул. Полонского, д. 13
Тел.:+ 7 (0912) 98-40-67
Музей И. И. Павлова
XIV ANNUAL REGIONAL CONFERENCE
of the EUROPEAN SOCIETY of GENERAL FAMILY
PRACTICE/FAMILY MEDICINE (WONCA)
September, 4-7. Istanbul, Turkey Interium Organization
Slraselviler Cad. No:10/8. Beyoglu. Istanbul. Turkey Tel.: + 90-212-292-88-08; fax: + 90-212-292-88-07 E-mail: [email protected]
III EUROREAN INFLUENZA CONFERENCE
September, 14-17. Vilamoura, Portugal
Global Conference Organisers
Parabol 160. 3364 DM Sliedrecht. The Netherlands
Tel.: + 31-184-496-999; fax: + 31-184-421-065
E-mail: [email protected]
VIth WORLD CONGRESS on VACCINES, IMMUNISATION & IMMUNOTHERAPY
September, 23-26. Milan, Italy Prof. Edouard Kurstak
Faculty of Medicine, University of Montreal, Canada E-mail: [email protected] www3. sym patico. ca/ku rstak
Научно-практическая конференция «ХАНТАВИРУ-СЫ, ХАНТАВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ»
Сентябрь, 27-28. Владивосток
НИИ эпидемиологии и микробиологии Сибирского от-делния РАМН
690087, Владивосток, ул. Сельская, д. 1
