CC BY
138
АНТИСЕКРЕТОРНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ПАНТОПРАЗОЛА (САНПРАЗА)
Курилович С. А., Черношейкина Л. Е.
Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН Новосибирск, Россия
Блокада желудочной секреции является ключевым моментом в терапии кислотозависимых заболеваний. При этом современные требования к блокатору секреции предполагают достаточный (адекватный заболеванию) антисекреторный ответ, его предсказуемость (то есть минимальную первичную резистентность), высокую безопасность и оптимальное соотношение цена — эффективность. При этом желательные уровни достижимых с помощью антисекреторного средства значений рН в теле желудка максимальны для случаев желудочного кровотечения, лечения ГЭРБ с внепищеводными проявлениями и эрадикационной терапии (pH > 6). Менее жесткие требования к блокатору предъявляются при профилактике НПВП-гастропатий, поддерживающей терапии ГЭРБ и функциональной диспепсии (pH > 3-4).
Представленный на мировом рынке перечень препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, включает группу блокаторов гистами-новых рецепторов (Н2-блокаторов — ранитидин и фамотидин) и ингибиторов протонной помпы (ИПП — омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и тенатопразол). В России не зарегистрирован только тенатопразол. При этом Н2-блока-торы, несмотря на высокий профиль безопасности, доступность цены, быстроту антисекреторного ответа и подавление ночной гиперсекреции, вытесняются ингибиторами протонной помпы (ИПП) в связи с меньшей антисекреторной активностью (то есть неадекватностью антисекреторного ответа при многих ситуациях) и наличием так называемого синдрома усталости рецепторов, приводящего к значительному снижению антисекреторной активности уже в первую неделю лечения.
ИПП (кроме тенатопразола) по химической структуре представляют собой замещенные бен-зимидазолы, отличающиеся структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия всех ИПП связан с необратимой блокадой протонных помп, однако некоторые отличия в клиническом эффекте связаны с осо-
бенностями поведения препарата на всех этапах его прохождения от приема до блокады Н+-К+-АТФ-азы. На различные стороны клинической эффективности могут влиять скорость всасывания в кишечнике, особенности первичного печеночного метаболизма, скорость прохождения в незаряженном виде (диффузия) через мембраны париетальных клеток в секреторные канальцы, протонирование, концентрация в секреторных канальцах и превращение пролекарства в активное лекарство (циклический сульфоксид), зависящие от диапазона рН, в котором происходит это активное превращение (показатель рК), и в итоге концентрация препарата в секреторных канальцах, блокирующая протонные помпы. Некоторые особенности есть и в самом обеспечении блокады протонной помпы (связывание с активными центрами фермента в разных положениях цистеина). Продолжительность кислотоснижающего эффекта зависит от длительности блокады помп, а восстановление секреции происходит после синтеза новых молекул протонного насоса. Для пантопразола это время составляет 46 часов, что больше, чем у других ИПП [1].
Пантопразол — один из последних ИПП, появившихся на российском рынке. Препарат хорошо абсорбируется (но с индивидуальными вариациями, свойственными препаратам с кишечно-растворимым покрытием). На его абсорбцию прием пищи и антацидов влияет в меньшей степени, чем на абсорбцию других ИПП. Пик плазменной концентрации (Ста) в среднем составляет 2,1 мг/л и возникает в среднем через 2,7 часа после приема 40 мг пантопразола [5].
Экскреция основных метаболитов пантопразола происходит через почки (82%) и кишечник (18%). Выведение препарата замедлено у пациентов с печеночной недостаточностью. Достоверных различий по основным фармакокинетическим параметрам (АиС, Стах, 1тХ t1/) у молодых и пожилых доброволь-
клиническая фармакология
clinical pharmacology
о
(N
цев, больных тяжелой почечной недостаточностью, не отмечено.
Пантопразол имеет фармакокинетические особенности, дающие ему некоторые клинические преимущества. Одним из существенных отличий пантопразола от других ИПП является время активации пролекарства в лекарство при различных значениях рН. Так, in vitro при кислом значении рН (1,2) это время (t 2) для рабепразола составляет 1,3 мин, для омепразола — 2,8 мин, для лан-сопразола — 2 мин, для пантопразола — 4,6 мин, то есть различия не носят драматического характера. В то же время при более высоких значениях рН (5,1) отличие пантопразола весьма существенно: 7,2 мин для рабепразола, 84 мин для омепразола, 90 мин для лансопразола и 282 мин для пантопразола [Kromer W. et al., 1998].
Препарат имеет большую стабильность при значениях рН, близких к нейтральным, что способствует увеличению селективного накопления препарата в секреторных канальцах париетальных клеток при меньших шансах прореагировать с тиольными группами белков вне париетальной клетки. Иными словами, чем ниже скорость превращения препарата в активную форму при высоких значениях рН, тем меньше шансов воздействия на неспецифические кислые компартменты клеток мишеней (такие, как лизосомы и хромафинные гранулы). В подтверждение этому in vitro пантопразол менее активен, чем омепразол против вакуольной Н+-АТФ-азы, ответственной за лизосомальную ацидифи-кацию [5]. С этих позиций пантопразол является препаратом с максимальной селективностью.
Пантопразол связывается с цистеином не только в 813-м положении (как все ИПП), но и в 822-м, что обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибирования протонной помпы и кислотной продукции.
Основной печеночный метаболизм пантопразола связан с цитохромами CYP2C19 и CYP3A4 (как и других ИПП), однако имеет место и цитозольное сульфатирование сульфотрансферазой, что ведет к меньшим потерям активности препарата при первичном печеночном пассаже. Главный метаболит (М2) образуется в результате конъюгации
с сульфатом и деметилирования пиримидинового кольца в 4-й позиции. Еще одна особенность пантопразола заключается в меньшей, чем у других ИПП, афинности к системе цитохромов Р450, то есть отсутствии их индукции. В результате уровень взаимодействия с антипирином, дигоксином, нифедипином (CYP3A4), теофиллином и кофеином (CYP1A2), диазепамом, варфарином, диклофенаком и фенитоином (CYP2C9), метопрололом и глибенк-ламидом (CYP2D6), низкодозовыми пероральными контрацептивами (CYP3A3-5) и алкоголем (CYP2E1) либо отсутствует вовсе, либо минимален. Таким образом, пантопразол обладает наименьшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными препаратами [6, 7].
Кроме того, пантопразол обладает самостоятельной активностью в отношении Helicobacter pylori, уступая по этому свойству только рабепра-золу. АТФ-азная активность идентифицирована в клеточной мембране бактерии, и при рН 4 in vitro этот фермент сильно ингибируется пантопразолом (как и другими ИПП).
В модели алкогольного повреждения слизистой желудка пантопразол обеспечивал большую защиту слизистой от некроза, чем омепразол. При этом механизм защиты связан не только с ингибированием протонной помпы, но и с усилением защитных свойств слизистой за счет увеличения продукции простагландинов [Blandizzi C. et al., 2000].
Переносимость пантопразола (как и других ИПП) хорошая как при коротких курсах, так и длительном применении. Некоторые побочные эффекты (например, головная боль, боли в животе и диарея) наблюдаются даже реже.
Известно, что все оригинальные ИПП обладают высоким антисекреторным потенциалом, адекватным практически всем ситуациям с необходимостью подавления секреции. Что касается препаратов-дженериков, то они часто отличаются по антисекреторной активности как от оригинальных препаратов, так и между собой. Это связано не только с особенностями фармакокинетики отдельных классов ИПП, но и качеством дженериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность»
Таблица 1
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИСЕКРЕТОРНОГО ЭФФЕКТА ПЕРВОЙ ДОЗЫ САНПРАЗА (40 МГ, n = 10)
Показатели Время (час) Время (мин)
Латентный период 1,7 ± 0,17 102 ± 10,2
Время с рН > 3 14,0 ± 0,90 840 ± 54,0
Время с рН > 4 12,1 ± 1,28 726 ± 76,8
Время с рН > 5 10,6 ± 1,27 636 ± 76,2
Время с рН > 7 9,4 ± 1,32 564 ± 79,2
Среднесуточный рН 5,2 ± 0,51 312 ± 30,6
сч
¥
Таблица 2
АНТИСЕКРЕТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ПЕРВОЙ ДОЗЫ САНПРАЗА В % ОТ СУТОЧНОГО ВРЕМЕНИ (40 МГ, n = 10)
Показатели рН % времени от суток
> 3 58,1 ± 3,98
> 4 48,3 ± 5,17
> 5 41,4 ± 4,35
> 7 36,6 ± 4,82
к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы. Поэтому появление на рынке каждого нового препарата дженерика представляет интерес в плане оценки его истинной антисекреторной активности, переносимости и клинической эффективности.
Целью настоящего исследования явилось изучение антисекреторного эффекта первой дозы (40 мг) первого в России дженерика пантопразола (санпраз, «СанФарма», Индия), и на 7-й день лечения в составе классического варианта эрадикационной схемы (ПАНТО40 + КЛА500 + АМО1000 х 2 раза в сутки) у больных с Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью.
Суточную рН-метрию выполняли с помощью «Гастроскана-24» (НПО «Исток», Фрязино). После введения зонда натощак фиксировали базальные значения рН, время латентного периода (от приема 40 мг пантопразола до повышения рН в теле желудка выше 4), время с рН > 3, 4, 5 и 7; % времени от суток с соответствующими значениями рН, а также среднесуточное значение рН.
Всего выполнено 20 исследований (10 — после приема первой дозы 40 мг пантопразола и 10 — на 7-й день эрадикационной терапии).
Как следует из табл. 1, латентный период в среднем составил около 100 мин при очень небольшом разбросе значений. Продолжительность подавления секреции НС1 (по времени рН >3 и 4) составила в среднем половину суток при приеме первой дозы. Более того, время с рН > 5 и даже 7 составило около 10 часов, то есть двукратный прием препарата реально обеспечит высокий суточный контроль секреции. При этом среднесуточный показатель рН составил 5,5 ± 0,51, что существенно выше, чем полученные нами ранее значения при исследовании в аналогичных условиях дженериков омепразола и лансопразола. Так, среди шести исследованных торговых названий омепразолов этот показатель колебался от 3 до 4,5; среди пяти лансопразолов — от 2,5 до 5.
Кроме того, необходимо заметить во-первых, отсутствие случаев резистентности к первой дозе санпраза, в то время как при изучении дженериков омепразола и лансопразола (за исключением ланзапа) она наблюдалась в 10-40% случаев. Во-
вторых, обращает на себя внимание небольшой межиндивидуальный разброс значений, что свидетельствует о достаточно хорошей предсказуемости антисекреторного ответа санпраза.
Расчет процентного времени (от суток) с соответствующими значениями рН также подтвердил надежность препарата и возможность его использования в различных ситуациях, в том числе тех, где необходимо поддержание рН > 5 и выше в течение не менее 18 часов (то есть не менее 75% от суток), например в эрадикационных схемах, лечении эрозивной ГЭРБ, ГЭРБ с внепищеводными проявлениями и др. (табл. 2).
Таблица демонстрирует, что применение санпраза дважды в день уже в первые сутки будет гарантировать поддержание рН > 5 больше 80% времени от суток, а поддержание рН > 7 — больше 70% от суток. Соответственно поддержание рН на более низком уровне (рН > 3 и > 4) обеспечивается круглосуточно.
Необходимо заметить, что, что приведенные результаты антисекреторной активности первой дозы пантопразола (санпраза) приближаются к полученным нами ранее для оригинальных ИПП и существенно выше, чем у дженериков омепразола и лансопразола.
Обращает на себя внимание тот факт, что величины среднесуточных значений рН на фоне приема пантопразола (санпраза), полученные нами у больных язвенной болезнью, оказались выше, чем обсуждаемые в литературе при исследовании на добровольцах. Подобные более высокие результаты у больных с кислотозависимыми заболеваниями по сравнению с сообщаемыми для добровольцев мы получали ранее и для других ИПП [2-4].
Известно, что ИПП наращивают свою антисек-реторную активность в процессе лечения от первой дозы к последующим, что связано с участием в их метаболизме цитохрома Р450 (изоферментов CYP2C19 и CYP3A4), что особенно явно показано для омепразола. С другой стороны, известно, что в схемах эрадикационной терапии в комбинации с кларитромицином также происходит более
клиническая фармакология
clinical pharmacology
(N
(N
Таблица З
АНТИСЕКРЕТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ САНПРАЗА В СОСТАВЕ СТАНДАРТНОЙ ЭРАДИКАЦИОННОЙ СХЕМЫ (ПАНТО40 + КЛА500 + АМО1000 х 2, 7-Й ДЕНЬ ЛЕЧЕНИЯ, n = 10)
Показатели Время (час) Время (мин)
Латентный период 1,4 ± 0,14 84 ± 8,4
рH > 3 17,2 ± 0,64 * 1032 ± 38,4
рH > 4 15,9 ± 0,70 * 954 ± 42,0
рH > 5 14,6 ± 0,61* 876 ± 36,6
рH > 7 12,9 ± 0,90 * 774 ± 54,0
Среднесуточный рH 5,8+0,28 348 ± 16,8
* p < 0,05 по сравнению с эффектом первой дозы.
активное подавление секреции соляной кислоты за счет конкурентных отношений ИПП (особенно омепразола) и кларитромицина за изофермент CYP3A4.
Поэтому для нас представляла интерес анти-секреторная активность санпраза в условиях эра-дикационной терапии. Результаты не оказались неожиданными. H 7-й день лечения санпразом в составе стандартной схемы эрадикационной терапии (ПАHТО40 + КЛА500 + АМО1000 х 2 раза в сутки) в среднем отмечено некоторое уменьшение латентного периода и разброса его межиндивидуальных значений (табл. 3).
Время поддержания рH выше 3, 4, 5 и 7 возросло, достигнув степени достоверности различия, несмотря на небольшое число наблюдений. Кроме того, несколько увеличились среднесуточные значения
рН, что, видимо, связано как с некоторым повышением биодоступности повторных доз препарата, так и с потенцирующим влиянием кларитромицина. Этот результат совпадает с данными И. Г Пахомовой (2007), изучавшей антисекреторный эффект санпраза в процессе лечения ГЭРБ. В этом исследовании на 7-й день лечения среднесуточное значение интрагастрального рН составило 5,6 ± 1,83.
Таким образом, дженерический пантопразол — санпраз в пилотном исследовании первой дозы и при включении его в стандартную эрадикационную схему показал достаточно высокий антисекреторный потенциал, отсутствие первичной резистентности и предсказуемость результата. Это дает основание рекомендовать его использование практически при всех ситуациях, требующих подавления кислотной продукции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства, и применение в гастроэнтерологии/В. А. Исаков. — М.: ИКЦ «Академкнига», 2QQ1. — 3Q4 с.
2. Курилович, С. А. Суточное мониторирование внутрижелудочного р№ место в практической и научной гастроэнтерологии/С. А. Курилович, О. В. Решетников, Л. Г. Шлыкова и др.//Сиб. журн. гастро-энтерол. и гепатол. — 1998. — № 6-7. — С. 313-314.
3. Курилович, С. А. ^вые возможности антисекреторной терапии / С. А. Курилович, Л. Е. Черношейкина,Т. А. Копычко / / Клиникоэпидемиологические и этноэкологические проблемы заболеваний органов пищеварения/Материалы 8-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции. — Красноярск, 2QQ8. — С. 54-59.
4. Решетников, О. В. Почему необходимо суточное мониторирование внутрижелудочного рН?/О. В. Решетников, С. А. Курилович, Л. Г. Шлыкова//Консилиум. — 1999. — Т. 4. — С. 37-40.
5. Fitton, A. Pantoprasol. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in acid-related disorders/A. Fitton, L. Wiseman//Drugs. — 1996. — Vol. 51, № 3. — P. 460-482.
6. Radhofer-Welte, S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprasole in man / S. Radhofer-Welte/ / Drugs today. — 1999. — Vol. 35, № 10. — P. 765-772.
7. Pantoprasol: pharmacokinetics and drug interaction in
man /V. W. Steinijans (ed.)/ / Clin. Pharm Therapeutics. — 1996. — Vol. 34, Suppl. 1. — P. 1-85.
СЧ
