CC BY
1УДК: 616-002.5-097-08-039.76-06:616-002
Е.В. Корж
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ И СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Инициация антиретровирусной терапии (АРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к восстановлению количества CD4+T клеток и защитного иммунного ответа против широкого спектра патогенов, в результате чего снижается частота развития оппортунистических инфекций и продлевается жизнь За последние годы АРТ резко сократила смертность от ВИЧ-инфекции с 2,3 млн. человек в 2005 году до 1,6 млн. в 2012 году [28,30], что отражает улучшение доступа населения к противовирусному лечению, особенно для ВИЧ-инфицированных пациентов в странах с низким уровнем дохода. В настоящее время считается доказанным, что раннее начало АРТ способно существенно продлить жизнь и улучшить ее качество, данный подход нашел свое отражение в последних международных рекомендациях [29,30]. Туберкулез (ТБ) теперь является основанием для начала АРТ независимо от количества CD4, поскольку АРТ снижает смертность от туберкулеза и других оппортунистических инфекций (ОИ) [29,30]. Вместе с тем, инициация АРТ сопряжена с риском развития ряда осложнений, особенно в первые 6 месяцев лечения, одним из которых является воспалительный синдром восстановления иммунной системы (СВИС) [6,10,13]. Считается, что восстановление иммунитета после начала АРТ ассоциируется с патологическим воспалительным ответом, обычно направленным на микробные антигены [17,16]. Несмотря на значительную клиническую и патофизиологическую гетерогенность, ключевые особенности СВИС заключаются в клиническом ухудшении состояния пациента в период от первых дней до нескольких месяцев с возникновением локализованного участка воспалительного процесса с системным воспалительным ответом или без него [20].
По разным сообщениям, СВИС развивается у 10-32 % больных, начавших АРТ. Такие различия в частоте его регистрации объясняют различными подходами к определению понятия СВИС, и, что более важно, обследованием не однородных контингентов больных, имеющих раз-
личные факторы риска и оппортунистические инфекции [21]. В настоящее время описаны и признаются два варианта СВИС: «парадоксальный СВИС» и «СВИС со снятием маски» [6,13] В первом случае симптомы и признаки установленной и предварительно пролеченной ОИ усиливаются или возвращаются, несмотря на положительный терапевтический ответ до АРТ. При СВИС со «снятием маски» после начала АРТ возникает выраженный воспалительный процесс, связанный с развитием новой, ранее не диагностированной, оппортунистической инфекции. Основным условием при определении парадоксального СВИС является исключение других причин ухудшения состояния. В условиях ограниченного ресурса клиницистам нередко приходится диагностировать парадоксальный СВИС методом исключения после безуспешного лечения других патологий. Понятие демаскирующего СВИС определено менее четко, чем парадоксальный СВИС. Предлагается использовать более широкий термин «АРТ-ассоциированные ОИ», охватывающий все ОИ, диагностированные на ранних этапах АРТ, поскольку демаскирующий СВИС часто трудно дифференцировать с типичными клиническими проявлениями ОИ у пациента с тяжелым иммунодефицитом [6,13,15]. Международными научно-исследовательскими организациями по изучению СВИС, связанных с ВИЧ, разработаны и согласованы критерии определения случаев туберкулез-ассоциированного СВИС (ТБ-СВИС) [6,13] Подчеркивается, что такое определение подходит для использования в условиях низких ресурсов, поскольку в критерии не включены количество CD4 и динамика вирусной нагрузки. ТБ-СВИС является одной из наиболее распространенных форм СВИС, учитывая глобальное распространение туберкулезной инфекции. В настоящее время широко распространены как парадоксальные, так и демаскирующие формы ТБ-СВИС, хотя парадоксаль-
© Е.В. Корж, 2017 © Университетская Клиника, 2017
ный СВИС изучался более широко [11,24,26,27]. Частота парадоксального ТБ-СВИС колеблется от 15,7 % до 54,2 %, в случаях туберкулеза легких он проявляется появлением свежих изменений на рентгенограммах, усилением интоксикации и респираторных симптомов [5,8,11,17,25]. При ТБ-СВИС могут поражаться любые органы, включая лимфоузлы, плевру, суставы. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) проявляется развитием нового или обострением имеющегося менингита с повышением внутричерепного давления из-за воспаления мозговых оболочек или развития внутричерепных абсцессов [5,23]. СВИС также может сопровождаться развитием эпидуральных абсцессов, спондилита, радикуломиелопатии. Изменения лабораторных показателей включают обычно повышенный уровень воспалительных белков, в частности, СРБ, прогрессирующую анемию. Общая смертность от СВИС составляет от 0 % до 15 % в зависимости от географического положения, показателей заболеваемости и степени иммуно-супрессии, но наиболее высокая смертность отмечается при поражении ЦНС, которая в случае ТБ-СВИС достигает 75 %. [20,21].
Возможность прогнозирования СВИС путем выделения его предикторов активно изучается в различных странах. Наличие ОИ и время инициации АРТ являются четкими факторами риска развития воспалительного СВИС. Предполагается, что в патогенезе СВИС важную роль играет также функциональный статус иммунных клеток [18,25]. Во многих исследованиях была установлена связь между продолжительностью лечения ОИ перед началом АРТ и развитием воспалительного СВИС, особенно это касалось ТБ. Более короткий интервал между началом лечения и стартом АРТ ассоциировался с более высоким риском СВИС [2,3,4]. Показано, что СВИС чаще развивался у пациентов с наличием перед началом АРТ таких диссеми-нированных инфекций, как криптококкоз и ТБ, при этом значительным усугубляющим фактором для обеих инфекций являлся низкий (ниже 50 кл/мкл) начальный уровень CD4+ лимфоцитов [21,22,24]. Данное явление объясняют высокой патогенной нагрузкой на организм в условиях иммунодефицита, что приводит к развитию чрезмерного воспалительного ответа при начале восстановления иммунной системы. Так, у больных туберкулезным менингитом выделение культуры МБТ из спинномозговой жидкости ассоциируется с более высоким риском (в 9 раз) развития СВИС после начала АРТ, чем у больных с негативной культурой, что, по мнению авторов, подтверждает важность определения концентрации возбудителя при диагностике ОИ. В
ликворе больных туберкулезным менингитом, у которых впоследствии развился СВИС, до начала АРТ наблюдались более высокое содержание тумор-некротизирующего фактора и количества нейтрофилов по сравнению с теми больными, у которых СВИС не развился. Делается вывод, что возникновению СВИС предшествует более активный воспалительный процесс до начала АРТ [8,9].
В научной литературе продолжаются активные дискуссии относительно причин СВИС. С его развитием ассоциируется быстрое увеличение под действием АРТ количества CD4 №1 в периферической крови с развитием их гиперреактивной реакции на микобактериальные антигены [25]. Однако в результате детального изучения селективных ответов CD4 на диапазон рекомбинантных антигенов МБТ было установлено, что гиперергические ответы с выделением №N-7 наблюдались как у пациентов с ТБ-СВИС, так и у пациентов, у которых СВИС не развивался, и четких различий между группами не наблюдалось [11,13,14]. Схожие результаты были получены и в других исследованиях, в которых изучались реакции №1 на микобактериальные антигены при развитии ТБ-СВИС [12]. Полученные данные ставят под сомнение причинную связь между увеличением CD4 и развитием СВИС. В своих выполненных ранее работах мы не выявили различий по интенсивности прироста CD4, как в относительном, так и в абсолютном количестве, в группах пациентов со СВИС и без него [1]. В настоящее время считается, что возникновение чрезмерного воспалительного ответа можно объяснить увеличением численности CD4 с нарушением их регуляторной функции, однако это окончательно не доказано.
Учитывая важность в обработке и презентации антигенов таких клеток иммунной системы, как моноциты, макрофаги и нейтрофилы, их роль в патогенезе СВИС в последнее время представляется все более значительной. Предполагается, что активация этих клеток приводит к выделению ими протеиназ, воспалительных цитокинов и хемокинов, повреждающих тканевые структуры [27].
Существует мнение, что поскольку СВИС не является причиной угнетения CD4-клеток у ВИЧ-инфицированных лиц и может возникнуть после восстановлении иммунитета при имму-носупрессии, не связанной с ВИЧ, например, после лечения TNF-a, то маловероятно, что ответные реакции со стороны CD4-клеток являются центральным патогенетическим фактором СВИС. Вместо этого авторы возлагают ответственность за СВИС на дисбаланс между врожденным и адаптивным иммунитетом и выдви-
гают гипотезу, что при ВИЧ-инфекции дефицит CD4 и, следовательно, недостаточность CD-стимуляции, угнетает эффективную активацию клеток врожденного иммунитета, особенно макрофагов при туберкулезе и атипичном мико-бактериозе. В результате накопление антигена и чрезмерное праймирование врожденных иммунных клеток приводят к усиленному воспалительному ответу как только под влиянием АРТ происходит восстановление количества и CD4 и возобновление их стимулирующего влияния [10,18]. В двух исследованиях изучена функция ЫК-клеток в патогенезе ТВ-СВИС. В случаях демаскирующего СВИС обнаружено, что эти клетки экспрессировали на своей поверхности повышенное количество маркеров активации [10,18]. В параллельном исследовании клетки, выделенные из крови больных с парадоксальным ТБ-СВИС, имели более высокую экспрессию маркера дегрануляции, чем клетки пациентов контрольной группы без СВИС [3]. Авторы предположили, что усиленный лизис МБТ, опосредованный ЫК-клетками, увеличивает содержание патогенного антигена в крови .
Время появления симптомов СВИС после начала АРТ варьирует от нескольких дней до шести месяцев. И хотя клиническая картина зависит от ассоциированного патогенного фактора, общая особенность заключается в том, что начало обычно является острым, имеются признаки активного воспаления общего (лихорадка) или локального (лимфадениты, абсцессы) характера [6,10,13,26]. Множество работ было посвящено лечению СВИС, однако единых регламентированных рекомендаций до сих пор не существует. Поскольку СВИС представляет собой антиген-опосредованную патологию, одним из факторов оптимизации лечения является максимально быстрое и эффективное устранение возбудителя. В этом аспекте ключевую роль играет АРТ, поэтому подавляющее большинство авторов рекомендуют ее не прерывать, а если имеются опасения по поводу суммарной токсичности препаратов, то АРТ следует отдавать предпочтение. Прерывание АРТ возможно в тяжелых, опасных для жизни случаях СВИС-ассоциированного поражения ЦНС, однако нежелательным эффектом при этом становятся риск дальнейшего прогрес-сирования инфекции и развитие устойчивости к АРТ [16,17,20].
До сегодняшнего дня в мире накопился опыт лечения СВИС для чего использовались различные противовоспалительные средства, включая кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты. В рандомизированном контролируемом исследовании была показана эффективность перорального приема
преднизолона при парадоксальном ТБ-СВИС [17]. Системное применение кортикостероидов связано с рядом потенциальных неблагоприятных эффектов, включая реактивацию герпеса, прогрессирование саркомы Капоши, кандидоз кожи и слизистых. [17,27]. Кроме того, возможны осложнения неинфекционного генеза: гипергликемия, гипертония, остеопороз и язва желудочно-кишечного тракта. Поэтому, кроме случаев ТБ-СВИС, системные кортикостерои-ды для лечения нетяжелых проявлений СВИС не рекомендуются.
Единственное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование лечения СВИС было проведено у 110 пациентов с парадоксальным ТБ-СВИС в Южной Африке, медиана CD4 составляла 116 кл/мм3 [19]. ТБ-СВИС диагностировали согласно критериям ЩБШ [24], были выбраны пациенты с увеличением размеров инфильтратов в легких на рентгенограммах грудной клетки, увеличением лимфатических узлов, развитием серозных выпотов или холодных абсцессов. Из исследования исключались пациенты с тяжелыми угрожающими жизни проявлениями СВИС. Назначали пред-низон по 1,5 мг/кг в день в течение 14 дней, с уменьшением дозы до 0,75 мг/кг в день еще в течение 14 дней. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, прием преднизона способствовал сокращению сроков госпитализации и продолжительности амбулаторных терапевтических процедур, у больных быстрее происходило улучшение общего состояния и рассасывание инфильтрации в легких. В группе, получавшей преднизон, регистрировали осложнения в виде орального кандидоза, но тяжелых инфекционных осложнений не наблюдали. Авторы поддерживают использование преднизона в умеренных и тяжелых случаях ТБ-СВИС, однако замечают, что симптомы могут возобновиться после отмены стероидов, что потребует более длительных курсов лечения [19].
Стратегия профилактики ТБ-СВИС направлена на оптимизацию сроков начала АРТ. Было замечено, что более короткий промежуток времени между началом лечения ТБ и присоединением АРТ достоверно увеличивал риск ТБ-СВИС. В трех рандомизированных контролируемых исследованиях изучали оптимальные сроки АРТ у больных туберкулезом [2,3,4]. Эти испытания показали, что у пациентов с числом CD4 менее 50 кл/мм3 раннее начало АРТ (через 2 недели после лечения туберкулеза) снижало смертность от туберкулеза и ВИЧ/СПИД-ассоциированных заболеваний. И хотя при этом повышался риск возникновения СВИС, эффект от улучшения выживаемости пациентов с низким количеством
CD4 перевешивал отрицательные моменты раннего начала АРТ. У пациентов с CD4 более 50 кл/ мм3 авторы рекомендовали начинать АРТ позже, между 2 и 8 неделями противотуберкулезного лечения, было замечено, что отсрочка до 8 недель не приводила к повышению смертности, но снижала риск СВИС. Недавнее плацебо-контролируемое изучение оптимальных сроков АРТ у пациентов с туберкулезом легких с положительным мазком и числом лимфоцитов CD4 более 220 кл/мм3 не выявило различий по частоте отказа от специфического лечения, развития рецидивов и смертности от туберкулеза между группами больных с началом АРТ через 2 недели противотуберкулезной химиотерапии и теми, кто начал АРТ после завершения полного курса лечения туберкулеза [7]. Также одинаковыми были показатели развития СВИС, которые не превышали 10 %. Оценка сроков инициации АРТ у больных, у которых возник СВИС-ассоциированный туберкулезный менингит, не выявила улучшения выживания при начале АРТ в первые 7 дней после лечения туберкулеза по сравнению с теми, кто начал АРТ в последующие
2 месяца. Это стало основанием для рекомендации отсрочить АРТ больным туберкулезным менингитом до 8 недель после начала антимико-бактериальной терапии.
Для профилактики демаскирующего ТБ-СВИС особое значение придается своевременной диагностике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц, для чего могут быть задействованы как методы рутинного скрининга, так и культуральные, генно-молекулярные методы исследования мокроты. Профилактическая терапия изониазидом может быть рекомендована тем лицам, у кого нет симптомов активного туберкулеза. Такая стратегия направлена на то, чтобы уменьшить распространенность недиагностированного туберкулеза у пациентов, начинающих АРТ, и, таким образом, снизить риск демаскирующего ТБ-СВИС [14,16]. В настоящее время для выявления активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц в условиях ограниченных ресурсов Всемирная организация здравоохранения рекомендует применять подход, основанный на скрининге симптомов туберкулеза, однако эффективность этой стратегии варьирует в разных клинических условиях [29,30].
Е.В. Корж
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ И СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
В статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы за последние годы, в котором отражены и проанализированы современные данные о назначении антиретровирусной терапии и синдроме восстановления иммунной системы. Освещены современные взгляды на такие понятия, как туберкулез-ассоциированный синдром восстановления иммунной системы, демаскирующий воспалительный синдром восстановления иммунной системы, подчеркнуто, что приведенные выводы и дефиниции не являются окончательными и еще нуждаются в подтверждении в клинической практике. Проанализированы данные об иммунных механизмах, лежащих в основе этих явлений. Показано, что при развитии воспалительного синдрома восстановления иммунитета играют роль такие факторы, как начальный уро-
вень СБ4-лимфоцитов, наличие диссеминированных оппортунистических инфекций, время от начала лечения этих инфекций и стартом антиретровирусной терапии. Приведены современные представления о роли врожденного иммунитета, нарушений в регуляции клеточного звена иммунной системы и функции иммунных клеток в развитии синдрома восстановления иммунной системы. Приведены данные об эффективности коррекции воспалительного синдрома восстановления иммунной системы путем назначения стероидных гормонов. Делается вывод о целесообразности проведения последующих научных исследований в данном направлении.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретрови-русная терапия, синдром восстановления иммунной системы.
E. Korzh
M. Gorky Donetsk national medical university
ANTIRETROVIRAL THERAPY AND IMMUNE RECONSTITUTION INFFLAMMATORY SENDROME: MODERN REPRESENTATIONS
There is the review of literature for the last few years in the article. Access to antiretroviral therapy is improving worldwide. Immune reconstitution inflammatory syndrome is a common complication of antiretroviral therapy initiation. The researches opinions
on such definition as Tuberculosis-Associated Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, the Unmasked Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome are presented. It is underlined, that these definitions are not final and still need confirmation in clinical
practice. Data about immune mechanisms that are in the basis of these phenomena are analyzed. It is shown, that antiretroviral therapy initiation in HIV-infected patients leads to recovery of CD4+T cell numbers and restoration of protective immune responses against a wide variety of pathogens, resulting in reduction in the frequency of opportunistic infections and prolonged survival. In a subset of patients, dysregulated immune response after initiation of antiretroviral therapy leads to the phenomenon of immune reconstitution inflammatory syndrome In this review, we provide an overview of clinical and epidemiological features of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome, current understanding of
ЛИТЕРАТУРА
1. Корж Е.В. [и др.]. Влияние антиретровирусной терапии на течение туберкулеза у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: Вестник гигиены и эпидемиологии. 2015;. 19 (2): 41-44
2. Havlir DV, Kendall MA, Ive P. [et al.]. AIDS Clinical Trials Group Study: Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Eng J Med. 2011; 365 (16): 14821491
3. Pean P, Nerrienet E, Madec Y. [et al.]. Cambodian Early versus Late Introduction of Antiretroviral Drugs (CAMELIA): study team Natural killer cell degranulation capacity predicts early onset of the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) in HIV-infected patients with tuberculosis. Blood. 2012; 119 (14): 3315-3320
4. Blanc FX, Sok T, Laureillard D [et al.]. CAMELIA (ANRS 1295-CIPRA KH001): Study Team Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Eng J Med. 2011; 365 (16): 1471-1481
5. Bahr N, Boulware DR, Marais S. [et al.]. Central nervous system immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr Infect Dis Rep. 2013; 15(6): 583-593.
6. Haddow LJ, Easterbrook Pj, Mosam A. [et al.]. Defining immune reconstitution inflammatory syndrome: evaluation of expert opinion versus 2 case definitions in a South African cohort. Clin Infect Dis. 2009; 49 (9): 1424-1432
7. Mfinanga SG, Kirenga BJ, Chanda DM [et al.]. Early versus delayed initiation of highly active antiretroviral therapy for HIV-positive adults with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (TB-HAART): a prospective, international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014; 14 (7): 563-571
8. Marais S, Meintjes G, Pepper DJ [et al.]. Frequency, severity, and prediction of tuberculous meningitis immune reconstitution inflammatory syndrome. Clin Infect Dis. 2013; 56 (3): 450-460
9. Tadokera R, Meintjes G, Skolimowska KH [et al.]. Hypercy-tokinaemia accompanies HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome. Eur Respir J. 2011; 37 (5): 1248-1259
10. Barber DL, Andrade BB, Sereti I, Sher A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: the trouble with immunity when you had none. Nat Rev Microbiol. 2012; 10 (2): 150156
11. Wilkinson, G Meintjes, R Seldon [et.al]. Immunological characterisation of an unmasking TB-IRIS case: KA. S Afr Med J. 2012; 102(6): 512-517
12. Elliott JH, Vohith K, Saramony S. [et al.]. Immunopathogen-esis and diagnosis of tuberculosis and tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome during early antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2009; 200(11): 1736-1745.
13. Haddow LJ, Colebunders R, Meintjes G. [et al.]. International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI) Cryp-tococcal immune reconstitution inflammatory syndrome in
pathophysiological mechanisms, available therapy, and preventive strategies. Timing of antiretroviral therapy initiation is critical to reduce immune reconstitution inflammatory syndrome associated morbidity. Improved understanding of the pathophysiology of . Immune reconstitution inflammatory syndrome will hopefully enable improved diagnostic modalities and better targeted treatments to be developed..Data about efficiency of prednisone in correction of immune reconstitution inflammatory syndrome are discussed. Conclusion about expedience of subsequent scientific researches in the given direction is done.
Key words: HIV-infection , antiretroviral therapy, immune reconstitution inflammatory syndrome.
REFERENCES
1. Korzh E.V. [i dr.]. Vliyanie antiretrovirusnoi terapii na tech-enie tuberkuleza u lits, infitsirovannykh virusom immuno-defitsita cheloveka: Vestnik gigieny i epidemiologii. 2015;. 19 (2): 41-44 (in Russian).
2. Havlir DV, Kendall MA, Ive P. [et al.]. AIDS Clinical Trials Group Study: Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Eng J Med. 2011; 365 (16): 14821491
3. Pean P, Nerrienet E, Madec Y. [et al.]. Cambodian Early versus Late Introduction of Antiretroviral Drugs (CAMELIA): study team Natural killer cell degranulation capacity predicts early onset of the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) in HIV-infected patients with tuberculosis. Blood. 2012; 119 (14): 3315-3320 4. Blanc FX, Sok T, Laureillard D [et al.]. CAMELIA (ANRS 1295-CIPRA KH001): Study Team Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Eng J Med. 2011; 365 (16): 1471-1481
5. Bahr N, Boulware DR, Marais S. [et al.]. Central nervous system immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr Infect Dis Rep. 2013; 15(6): 583-593
5. Haddow LJ, Easterbrook PJ, Mosam A. [et al.]. Defining immune reconstitution inflammatory syndrome: evaluation of expert opinion versus 2 case definitions in a South African cohort. Clin Infect Dis. 2009; 49 (9): 1424-1432
6. Mfinanga SG, Kirenga BJ, Chanda DM [et al.]. Early versus delayed initiation of highly active antiretroviral therapy for HIV-positive adults with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (TB-HAART): a prospective, international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014; 14 (7): 563-571
7. Marais S, Meintjes G, Pepper DJ [et al.]. Frequency, severity, and prediction of tuberculous meningitis immune reconstitution inflammatory syndrome. Clin Infect Dis. 2013; 56 (3): 450-460
8. Tadokera R, Meintjes G, Skolimowska KH [et al.]. Hypercy-tokinaemia accompanies HIV-tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome. Eur Respir J. 2011; 37 (5): 1248-1259
9. Barber DL, Andrade BB, Sereti I, Sher A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: the trouble with immunity when you had none. Nat Rev Microbiol. 2012; 10 (2): 150156
10. Wilkinson, G Meintjes, R Seldon [et.al]. Immunological characterisation of an unmasking TB-IRIS case: KA. S Afr Med J. 2012; 102(6): 512-517
11. Elliott JH, Vohith K, Saramony S. [et al.]. Immunopathogen-esis and diagnosis of tuberculosis and tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome during early antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2009; 200(11): 1736-1745 12. Haddow LJ, Colebunders R, Meintjes G. [et al.]. International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI) Cryptococcal immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-1-infected individuals: proposed
HrV-l-infected individuals: proposed clinical case definitions. Lancet Infect Dis. 2010; 10(11): 791-802.
14. Meintjes G, Lawn SD, Scano F [et al.]. International Network for the Study of HIV-associated IRIS Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 516-523
15. Letang E, Naniche D, Bower M, Miro JM. Kaposi sarcoma-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: in need of a specific case definition. Clin Infect Dis. 2012; 55(1): 157-158
16. SD Lawn, G.Meintjes. Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9(4): 415-430.
17. Meintjes G, Scriven J, Marais S. Management of the immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr HIV/AIDS Rep. 2012; 9(3): 238-250
18. Conradie F, Foulkes AS, Ive P. [et al.]. Natural killer cell activation distinguishes Mycobacterium tuberculosis-mediated immune reconstitution syndrome from chronic HIV and HIV/MTB coinfection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011; 58(3): 309-318
19. Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C [et al.]. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS. 2010; 24(15): 2381-2390
20. Müller M, Wandel S, Colebunders R [et al.]. Southern and Central Africa Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010; 10(4): P 251-261
21. Sharma, Surendra K. HIV and immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Indian J Med Res. 2011; 134(6): 866-877
22. Hong Yien TanA, Yean Kong Yong A, Sin How LimA [ et al.]. Tuberculosis (TB)-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in TB-HIV co-infected patients in Malaysia: prevalence, risk factors, and treatment outcomes [internet resource]. Journal compilation CSIRO PUBLISHING. 2014; http://dx.doi.org/10.1071/SH14093
23. Agarwal U, Kumar A, Behera D, French MA, Price P. Tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome in patients infected with HIV: meningitis a potentially life threatening manifestation. AIDS Res Ther. 2012; 9(1): 17
24. Meintjes G, Rabie H, Wilkinson RJ, Cotton MF. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome and unmasking of tuberculosis by antiretroviral therapy. Clin Chest Med. 2009; 30(4): 797-810
25. Meintjes G, Wilkinson KA, Rangaka MX [et al.]. Type 1 helper T cells and FoxP3-positive T cells in HIV-tuberculosis-as-sociated immune reconstitution inflammatory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178(10): 1083-1089
26. Balkhair A, Ahamed S, Sankhla D. Unmasking immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): a report of five cases and review of the literature. Sultan Qaboos Univ Med J. 2011; 11(1): 95-103.
27. Naomi F Walker, James Scriven, Graeme Meintjes, Robert J Wilkinson. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV AIDS. 2015; 7: 49-64.
28. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2013. Geneva: World Health Organization. 2013. Accessed August 29, 2014; Available from:http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/91355/1/978924 1564656 _eng.pdf?ua=1.
29. World Health Organization. Global update on HIV treatment 2013: Results, impact and opportunities. Geneva: World Health Organization. 2013; Accessed December 3, 2013; Available from : http ://www.who. int/hiv/pub/ progress-reports/update2013/en/
30. World Health Organization. March 2014 supplement to the 2013 consolidated guidelines on the use of antiretro-viral drugs for treating and preventing HIV infection. Geneva: World Health Organization. 2014; Accessed February 28, 2014; Available from: http://who.int/hiv/pub/guidelines/ arv2013/ arvs2013upplement_ march2014/en/
clinical case definitions. Lancet Infect Dis. 2010; 10(11): 791-802
13. Meintjes G, Lawn SD, Scano F [et al.]. International Network for the Study of HIV-associated IRIS Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 516-523
14. Letang E, Naniche D, Bower M, Miro JM. Kaposi sarcoma-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: in need of a specific case definition. Clin Infect Dis. 2012; 55(1): 157-158
15. SD Lawn, G.Meintjes. Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9(4): 415-430
16. Meintjes G, Scriven J, Marais S. Management of the immune reconstitution inflammatory syndrome. Curr HIV/ AIDS Rep. 2012; 9(3): 238-250
17. Conradie F, Foulkes AS, Ive P. [et al.]. Natural killer cell activation distinguishes Mycobacterium tuberculosis-mediated immune reconstitution syndrome from chronic HIV and HIV/MTB coinfection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011; 58(3): 309-318
18. Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C [et al.]. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS. 2010; 24(15): 2381-2390
19. Müller M, Wandel S, Colebunders R [et al.]. Southern and Central Africa Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010; 10(4): P 251-261
20. Sharma, Surendra K. HIV and immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Indian J Med Res. 2011; 134(6): 866-877
21. Hong Yien TanA, Yean Kong Yong A, Sin How LimA [ et al.]. Tuberculosis (TB)-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in TB-HIV co-infected patients in Malaysia: prevalence, risk factors, and treatment outcomes [internet resource]. Journal compilation CSIRO PUBLISHING. 2014; http://dx.doi.org/10.1071/SH14093
22. Agarwal U, Kumar A, Behera D, French MA, Price P. Tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome in patients infected with HIV: meningitis a potentially life threatening manifestation. AIDS Res Ther. 2012; 9(1): 17
23. Meintjes G, Rabie H, Wilkinson RJ, Cotton MF. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome and unmasking of tuberculosis by antiretroviral therapy. Clin Chest Med. 2009; 30(4): 797-810
24. Meintjes G, Wilkinson KA, Rangaka MX [et al.]. Type 1 helper T cells and FoxP3-positive T cells in HIV-tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178(10): 1083-1089
25. Balkhair A, Ahamed S, Sankhla D. Unmasking immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): a report of five cases and review of the literature. Sultan Qaboos Univ Med J. 2011; 11(1): 95-103.
26. Naomi F Walker, James Scriven, Graeme Meintjes, Robert J Wilkinson. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV AIDS. 2015; 7: 49-64
27. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2013. Geneva: World Health Organization. 2013. Accessed August 29, 2014; Available from:http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/91355/1/978924 1564656 _eng.pdf?ua=1.
28. World Health Organization. Global update on HIV treatment 2013: Results, impact and opportunities. Geneva: World Health Organization. 2013; Accessed December 3, 2013; Available from: http://www.who.int/hiv/pub/ pro-gressreports/update2013/en/
29. World Health Organization. March 2014 supplement to the 2013 consolidated guidelines on the use of antiretrovi-ral drugs for treating and preventing HIV infection. Geneva: World Health Organization. 2014; Accessed February 28, 2014; Available from: http://who.int/hiv/pub/guidelines/ arv2013/ arvs2013upplement_ march2014/en/
