Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

АНТИОКСИДАНТЫ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИРОДНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

© И. В. Окуневич, Н.С. Сапронов

Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Ключевые слова________■ ________________- ~

свободные радикалы; липопероксиды; ПОЛ; атеросклероз; сердечно-сосудистые заболевания; антиоксиданты

Окуневич И.В., Сапронов Н.С. Антиоксиданты: эффективность природных й синтетических соединений в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Обзоры по клин, фармакол. илек, терапии. 2004. —Т. 3, №3. —С. 2-17.

Обзор литературы посвящен роли свободнорадикального окисления в развитии атеросклероза и других сердечнососудистых заболеваний. Кратко рассматриваются механизмы образования свободных радикалов и антиоксидантная система защиты. Представлены и охарактеризованы несколько групп фармакологических препаратов и природных биологически активных веществ, обладающих антиоксидантным действием. Библ. 147 назв.

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ И АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМА ЗАЩИТЫ

В основе ведущих метаболических процессов в организме лежат окислительно-восстановительные реакции. Среди них особую роль играют свободнорадикальные реакции, при которых образуются перекисные соединения. Инициатором образования таких веществ являются свободные радикалы (СР) — молекулы или структурные фрагменты молекул, имеющие в одном из атомов кислорода на внешней орбитали неспаренный электрон [4, 6, 85, 86]. Так как для устойчивого состояния молекула должна содержать там два электрона, СР активно стремятся «отнять» недостающий электрон от других молекул. Образующиеся активные формы кислорода представлены супероксидным, гидроксипе-

роксидным и гидроксильным радикалами, а также пероксидом водорода и перхлорной кислотой, которые могут разлагаться с образованием гидроксильного радикала [7, 85]. Кроме того, сюда может быть отнесен еще один кислородный радикал N0’, образующий при взаимодействии с супероксидным радикалом сильный окислитель пероксинитрит [69* 126]. Биологическая роль СР в организме очень велика. Они принимают участие в модуляции специфической активности ряда мембранных ферментов, синтезе простагландинов и лейкотриенов, метаболизме катехоламинов и стероидных гормонов. Кроме того, они обладают антибактериальным действием, активизируют процессы клеточной пролиферации и дифференцировки, инициируют реакцию окисления субстратов [7, 23, 52, 85, 89].

Свободнорадикальное окисление (СРО) при его физиологической интенсивности является нормальным метаболическим процессом. Однако мощный цитотоксический эффект СР, используемый организмом для оперативного уничтожения патогенных микроорганизмов и собственных дефектных клеток может быть потенциально опасен, поскольку неконтролируемая «утечка» СР часто приводит к необратимым повреждениям молекул липидов, белков и нуклеиновых кислот [23, 31,71, 80]. В условиях патологии сердечно-сосудистой системы процессы СРО могут приобретать цепной, неконтролируемый характер [29, 35, 71, 86].

Усиление процессов СРО сопровождает заболевания с выраженной стрессовой, воспалительной реакциями, гипоксическим и ишемическим состояниями [9, 21, 60, 71]. Повышенная генерация пероксидов создает негативный вклад в прогрессирование атеросклероза (Ат), ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ), инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии [1,2,11, 13, 27, 60,71,73].

Фосфолипиды (ФЛ), образующие бислойную липидную мембрану, вследствие их высокой ненасыщенное™ являются преимущественным субстратом, подвергающимся повреждающему действию кислородных радикалов [25, 30, 89, 123]. Другим субстратом для СРО служат молекулы полиненасы-щенных жирных кислот (ПНЖК) и компоненты ли-

попротеидов (ЛП): ЛП низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП) [7, 18, 60, 80]. В результате окисления ПНЖК образуются первичные продукты — гидроперекиси, которые затем метаболизиру-ют во вторичные — малоновый диальдегид (МДА) и третичные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) — шиффовы основания [4, 6, 31]. Окислительная модификация ЛПНП резко увеличивает повреждающее действие, ихатерогенность [25, 40, 132, 14^]. Рядом авторов гиперлипопероксидемия рассматривается в качестве еще одного фактора риска развития Ат, ее считают независимой причиной смертности больных [28, 30, 43, 127]. Известно, что одну из важных физиологических функций выполняет генерируемый в эндотелии сосудов оксид азота (N0) — эндотелийзависимый релаксиру-ющий фактор, обеспечивающий расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки [2, 13, 45]. Именно окисленные ЛПНП снижают синтез N0 и уменьшают эндотелийзависимую дилатацию [55, 80]. Когда N0 не хватает, создаются условия для ускоренного развития Ат [25, 28, 29, 31].

Несколько слов о перекисной концепции патогенеза Ат.! Данная концепция предполагает, что ключевым этапом в возникновении и прогрессировании этого процесса является активизация СРО, в котором роль первичных субстратов играют окисленные ЛПНП, которые становятся более атерогенными и приобретают антигенные свойства [40, 89, 122]. У таких окисленных ЛП замедляется катаболизм. Связываясь с рецепторами эндотелия, они транспортируют туда больше холестерина (ХС). Накопление в эндотелиальных клетках перекисно-модифи-цирова^ных ЛПНП, в состав которых входит окисленный ХС, а также гемотаксическое действие тромбина и других факторов свертывания, активированных липопероксидами, стимулируют миграцию моноцитов (из кровяного русла в эндотелий) и усиленный захват ХС [25, 40, 70]. Затем макрофаги превращаются в пенистые клетки, подавляющая часть которых быстро погибает, в результате чего в интиму сосуда попадает накопленный эстерифици-рованный и неэстерифицированный ХС. Формируется липидная инфильтрация стенки; впоследствии путем повышенной пролиферации гладкомышечных клеток может образоваться атеросклеротическая бляшка [25, 60, 70, 147]. Важно отметить, что накопление МДА при свободнорадикальном окислении ЛПНП вызывает, в частности, структурную модификацию их апопротеинов, вследствие чего они начинают опознаваться скэвенджер-рецепторами («уборщиками») макрофагов и активно поглощаться клетками ретикулоэндотелиальной системы, что фактически провоцирует развитие липоидоза стенки сосудов на ранних стадиях атерогенеза [30, 40, 132]. Следует подчеркнуть, что в отличие от ЛПНП, приобретающих прооксидантные свойства, анти-атерогенные ЛП высокой плотности (ЛПВП) (особенно их подфракция ЛПВП3), оказывают защитный антиоксидантный (АО) эффект: задерживают окис-

ление ЛПНП и осуществляют захват ФЛ, если их окисление уже произошло. ЛПВП, содержащие окисленные липиды, быстрее элиминируют из кровотока, чем нативные [26, 28, 41]. Дальнейшее изучение механизмов регуляции процессов СРО может способствовать новым подходам к профилактике и лечению таких заболеваний, как Ат, ИБС, ИМ, АГ, сахарный диабет (СД), инсульт и др. [11, 13,18,71, 82, 84, 116]. В противовес процессам СРО в организме существует универсальная АО система, представленная ферментативными и неферментативными звеньями. Выделяют три основных линии защиты на пути обезвреживания СР в клетке.

Первая линия защиты предусматривает возможность детоксикации потенциально опасных супероксид аниона и пероксида водорода с участиг ем супероксид дисмутазы (СОД) и каталазы. Фермент СОД представлен в клетках двумя изоформами: Си, гп-содержащая СОД растворимой фракции клеток и Мп-содержащая СОД, локализированная в митохондриях. СОД осуществляет восстановление супероксидного радикала до перекиси водорода [30, 31]. Затем фермент каталаза разлагает образующуюся перекись до воды и молекулярного кислорода [4, 62].

Вторая линия защиты. Если же происходит образование гидроксил радикала и этот активный радикал индуцирует окисление полиеновых липидов, то образовавшиеся липидные радикалы могут быть обезврежены на второй линии защиты при взаимодействии с природным АО (витамином Е, или а-то-коферолом) [4, 62]. а-Токоферол функционирует как «ловушка радикалов», перехватывая неспаренный электрон у липидных радикалов. При этом образуются малоактивные радикалы а-токоферола, накопление которых все же небезопасно, так как в определенных условиях они сами могут инициировать СРО [30, 62]. В частности, в модельной системе они способны индуцировать СРО ненасыщенных липидов ЛПНП, вызывая окислительную модификацию последних [25, 31]. Однако в организме предусмотрены и функционируют системы биорегенерации окисленного а-токоферола: он вступает в реакцию с витамином С, или аскорбиновой кислотой, которая присутствует в клетках в достаточно высоких концентрациях. В результате образуется радикал витамина С — полувосстановленная или семидегидроаскорбино-вая кислота, при взаимодействии которой с новой молекулой феноксильного радикала а-токоферола образуется дегидроаскорбиновая кислота [ 106,109]. Для последующей регенерации аскорбиновой кислоты в организме имеются специализированные ферментные системы клетки, осуществляющие это восстановление. Это митохондриальные и цитозольные ферменты: МАйН-цитохром редуктаза, ЫАОН-семидегидроаскорбат оксиредуктаза и ОБН-дегид-роаскорбат редуктаза. Существует еще один путь, способствующий поддержанию антиоксидантного статуса клетки — это участие убихинона О10 в регенерации окисленного а-токоферола. Его восстанов-

ленная форма — убихинол является активным АО [18, 30, 105]. Важно подчеркнуть, что защита ЛПНП от окисления, вероятно, осуществляется с участием убихинона (убифенола) Q10 [30,105, 117]. Такой способ защиты является биологически наиболее целесообразным, так как при этом не расходуется эссенциальный витамин Е, а потребляется синтезируемый в организме убихинон Q10. В то же время, когда лечение гиперхолестеринемии осуществляется с помощью ингибиторов биосинтеза ХС (стати-ны), происходит подавление синтеза не только ХС, но и убихинона Q10 [117], поскольку оба вещества синтезируются из единого предшественника. Это приводит к уменьшению содержания убихинона Q10 в ЛПВП и ослаблению их антирадикальной защиты. В связи с этим возрастает окисляемость ЛПНП и накопление в них липопероксидов и МДА, что может провоцировать в дальнейшем их атерогенную окислительную модификацию [80, 94]. Следует добавить, что другой природный АО — провитамин А проявляет свои АО свойства in vitro и in vivo [67,74]. Его анти-радикальное действие отличается от такового у а-то-коферола тем, что при взаимодействии с активными липидными радикалами образуются малоактивные радикалы в изопреноидной цепи [101, 112]. Однако являясь полиненасыщенным соединением, может легко окисляться и выступать в качестве прооксиданта — индуктора свободнорадикальных реакций. Механизм’АО действия p-каротина до конца не ясен [114,136].

Третья линия защиты. Препятствием накоплению вторичных радикалов, образующихся вследствие разложения липопероксидов, является третья линия защиты. Она представлена глутатионзави-симыми ферментами — глутатионпероксидазами, глутатион-З-трансферазами и системами биорегенерации окисленного глутатиона. Глутатион, как основной активный компонент редокс-буфера клетки, устойчиво поддерживает характерную для нее восстановленную среду, поскольку его главная роль заключается в восстановлении сульфгидрильных (SH) групп ферментов при их окислениии, в сохранении нативности и целостности клеточных мембран, а также в осуществлении различных мембранных процессов [52, 126]. Выявлено 4 вида ферментов в семействе Se-содержащих GSH-пероксидаз. Они катализируют реакцию восстановления глута-тионом нестойких органических гидропероксидов в стабильные оксикислоты [30, 58]. Поскольку в плазме крови окисленные ФЛ могут находиться только в составе циркулирующих Л П, а именно наиболее легко окисляемых ЛПНП, можно предполагать, что основной функцией GSH-пероксидазы является защита ЛПНП от окислительной модификации. В то же время локализованная в кишечной стенке GSH-ne-роксидаза способна, вероятно, осуществлять обезвреживание липопероксидов, образованных при гидролизе окисленных триглицеридов (ТГ) пищи [30, 90, 126]. Отдельные изоформы GSH-трансфе-раз могут восстанавливать органические гидропе-

роксиды, в том числе гидропероксиды жирных кислот [58]. Некоторыми авторами [31, 58] было показано, что СБН-трансфераза, как и мономерная ЄвН-пероксидаза, способна восстанавливать гидропе-роксигруппы окисленных ФЛ непосредственно в мембранах без их предварительного фосфолипаз-ного гидролиза, а сами СЗН-трансферазы ингибируются свободными жирными кислотами. Было предположено, что в физиологических условиях, когда фосфолипаза А2 малоактивна, контроль за уровнем липопероксидов в клетке осуществляется преимущественно ЄвН-трансферазами. При ишемии в условиях ацидоза и выхода ионов Са2+ создаются возможности для активации фосфолипазы А2, а это сопровождается подавлением активности СБН-трансферазы вследствие накопления жирных кислот. По мнению ряда авторов [18, 30], фосфолипаза А2 может быть отнесена к антиоксидантным ферментам. АО считаются ферментные системы, участвующие в восстановлении убихинона О10 (ДТ-диафораза), а также глюкозо-6-фосфатдегидроге-наза [23, 31]. Что касается ферментов лецитин холестерин ацилтрансферазы (ЛХАТ), РАР-ацетилгид-ролазы, параоксоназы, то несмотря на их значение, убедительных доказательств их истинного АО действия пока недостаточно [25, 31].

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АНТИОКСИДАНТАХ И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ

Антиоксидантами (АО) называются вещества растительного, животного происхождения, а также синтетические, способные при химическом взаимодействии тормозить развитие процессов (СРО). По механизму действия они делятся на препараты прямого и непрямого действия.

/. АО прямого действия подразделяются на :

а) антирадикальные (токоферолы, экранированные фенолы);

б) разрушающие перекиси (в основном тиоло-вые соединения);

в) связывающие катализаторы — ионы переменной валентности;

г) тушители — вещества, инактивирующие активные формы кислорода (каротиноиды).

II. К АО непрямого действия относятся вещества, участвующие в синтезе в живом организме прямых биоантиоксидантов или АО ферментов.

Например, глутаминовая кислота используется в синтезе глутатиона, селен необходим для образования селеносодержащей глутатионпероксидазы [12, 86]. Защита от ПОЛ осуществляется на разных стадиях, при этом основная задача АО — это блокирование образования гидроперекисей[4, 6, 12, 18, 31]. Как показали результаты исследований, коррекция прооксидантных нарушений при различных формах ИБС, АГ значительно улучшает течение нестабильной стенокардии, ИМ, уменьшает прогрес-

сирование Ат [28, 60, 74, 82, 122]. Следует подчеркнуть, что, несмотря на наличие защиты от СР, терапевтическое использование комплекса ферментативных систем и природных соединений у больных во многих случаях затруднено либо по причине их нестойкости, либо из-за неусвоения организмом. Кроме этого, некоторые АО, высокоэффективные в опытах in vitro как утилизаторы пероксидов, при пар-энтеральном или пероральном применении вы-зывают!серьезные побочные явления [18, 41, 85]. Недостаточное использование АО как средств защиты от переокисления часто обусловлено сложностью адекватной оценки ПОЛ в организме, а также недостаточным количеством препаратов, обладающих выраженной противоокислительной активностью [12, 55, 73].

антиЬксиданты ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ - БИОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА

!

Витамины. Токоферолы: а-токоферол (витамин Е) и токотриенолы

а-Токоферол — один из самых сильных липо-фильных АО, связывающий гидроксильные радикалы. Он давно применяется в комплексной терапии Ат [71, 73, 98, 106]. У больных Ат применение а-токоферола способствует снижению агрегации тромбоцитов и вязкости крови [106]. В клинических исследованиях показано, что резко сниженный уровень природных АО, в частности витамина Е, наблюдающийся в организме кардиологических больных, предрасполагает к еще более высокой смертности от ИБС и инсульта [47, 53, 76,98]. При регулярном и длительном употреблении а-токофе-рола в суточной дозе 100-800 МЁ риск развития у пациентов ИБС, ИМ и инсульта снижается на 30% [64, 103, 123, 131, 135]. Имеются также сообщения об антиаритмическом действии витамина Е, которое наиболее заметно проявляется в условиях ишемий миокарда [81, 105]. При длительном применении а-токоферола наблюдается улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину при одновременном увеличении транспорта глюкозы в ткани [79, 118]. Показано,что у больных инсулиннезависимым диабетом (ИНСД), получающих витамин Е ежедневно в течение 4-х лет (100 МЕ), наблюдается значительное уменьшение гликиро-вания белков (в частности, гликозилированного гемоглобина) на фоне улучшения метаболизма глюкозы и липидов [93, 94]. Накопление продуктов гликирования, которые могут самоокисляться, наблюдается у нелеченных больных СД. Это сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки [27, 63, 106]. Таким образом, создаются условия для прооксидантного действия этих компонентов крови, ускоряется течение процесса Ат

[25, 84, 95, 106]. Напротив, при обеспеченности организма витамином Е снижается риск развития ИНСД и Ат [25, 63, 76, 124]. Однако антирадикаль-ный потенциал а-токоферола реализуется только в присутствии других АО [30, 106]. Дело в том, что при взаимодействии СР с а-токоферолом последний окисляется с образованием токофероксил-радикала. Это приводит к быстрому истощению концентрации витамина Е, снижению АО активности и нарастанию прооксидантного действия [31, 62, 84, 95, 98 ]. Однако наличие в среде других АО — аскорбиновой кислоты, бета-каротина, биофлаво-ниодов, коэнзима Ош восстанавливаеттокоферок-сил радикал до а-токоферола с возвратом к оптимальной концентрации [5, 30, 53, 105,115]. АО действие витамина Е заключается во встраивании в структуру ЛПНП и клеточных мембран, тем самым эффективно предотвращая пероксидацию липидов и окисление ЛП [5, 7, 62, 94,95, 106]. В ряде исследований было показано, что токоферолы могут блокировать активность фермента протеинкиназы С в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, что обусловливает антитромботический и гипотензивный эффекты этих АО [98, 102, 133]. Кроме того, отмечено, что регулярный прием витамина Е оказывает стабилизирующее действие на липидные компоненты клеточных мембран, в результате чего тормозится образование провоспа-лительных простагландинов, ответственных за развитие отека и болевые реакции [30, 73] .

Помимо а-токоферола во многих пищевых продуктах обнаруживаются другие биологически активные вещества, обладающие активностью витамина Е. Это токотриенолы, наиболее активные из них у- и 6-триенолы. По своему антиоксидантному потенциалу они значительно уступают токоферолам [137]. Однако токотриенолам свойственно более выраженное гипохолестеринемическое и антиагре-гационное действие [121, 137]. Предполагают, что гиполипидемический эффект токотриенолы реализуют через угнетение активности основного фермента биосинтеза ХС — гидроксиметилглутарил-коА редуктазы (ГМГ-коА редуктазы) [121]. Однако из-за антагонистических влияний а-токоферол может даже подавлять подобное действие токотрие-нолов. Механизм антиагрегационного действия то-котриенолов до конца точно не установлен, однако считается, что они уменьшают образование тром-боксанов и накапливаются в тромбоцитах в очень высоких концентрациях [87, 121].

Витамин А и каротиноиды

Витамин А, или ретинол, ликопин и каротиноиды относятся к группе АО природного происхождения и являются биологически активнымй вёществами. Они липофильны и реализуют АО действия в липидном слое клеточных мембран и в ЛП частицах [56, 67, 94]. Наиболее изученные из каротинои-дов — (3-каротин и, особенно, ретинол — значитель-

но уступают по своей АО активности витамину Е. Это касается предотвращения окислительной трансформации ЛПНП [67]. Предполагают, что они выполняют вспомогательные функции, выступая в качестве восстановителя окисленного токоферола и поддерживая эффективную концентрацию последнего [121, 138]. Во многих исследованиях показано, что длительный прием профилактических доз Р-каротина1 снижает риск развития Ат, ИБС и сердечно-сосудистых заболеваний в целом [74, 76, 114, 138]. Отмечено, что наибольшая активность р-каро-тина и защита от возникновения инсульта проявляется в основном у курящих больных, так как уровень этого АО у них значительно снижен [88]. Имеются данные о благоприятном действии ретинола на белковый и углеводный обмены у кардиологических больных вследствие предполагаемой его способности блокировать активные формы кислорода [76, 83]. По сравнению с изолированным применением витамина А и р-каротина комплексное их использование более оправданно [82, 123, 138]. Самым активным из группы каротиноидов является ликопин [56, 97]. У него обнаружена способность подавлять в организме биосинтез ХС у пациентов с гиперли-пидемией [56]. Ряд исследований свидетельствует о том, что каротиноиды и, прежде всего, ликопин, способны блокировать активность инсулиноподобного фактора роста-1, который является мощным стимулятором клеточного (в том числе опухолевого) роста и увеличивает риск развития рака молочной железы [97]. " V

Витамин С (аскорбиновая кислота)

Аскорбиновая кислота — довольно сильный естественный АО гидрофильной природы, реализует свое защитное действие в биологических жидкостях и соединительнотканных структурах. Она является универсальным восстановителем окисленной формы витаминов Е, А и р-каротина, поддерживая тем самым их АО активность. Посредством этого механизма водорастворимый витамин С участвует в предотвращении окисления липидных структур — фосфолипидов клеточных мембран и ЛПНП [109, 139]. Витамин С оказывает многостороннее действие на организм человека. Эпидемиологические исследования констатируют ухудшение показателей липидного обмена и возрастание риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом при снижении уровня естественных АО, в первую очередь, витамина С [76, 77, 83, 109, 123, 128, 139]. Регулярное применение аскорбиновой кислоты способствует достоверному снижению ХС атерогенных ЛПНП при одновременном повышении уровня ХС антиатерогенных ЛП — ЛПВП у больных Ат или ИБС [92, 109, 139]. Считается, что механизм этого гиполипидемического действия обусловлен прямым воздействием витамина С на метаболизм ХС и ускорение его трансформации в желчные кислоты [92]. Кроме того, витамин С мо-

дулирует активность фермента липопротеидлипа-зы и может способствовать снижению концентрации ТГ в плазме крови кардиологических пациентов [77, 109]. У больных Ат со стойкой гиперхолес-теринемией, длительное время принимавших витамин С, достоверно увеличивается реакция сосудов на воздействие расширяющих медиаторов, например оксида азота [120]. Это может быть обусловлено как увеличением биодоступности эндогенного N0, так и ремоделированием соединительнотканного каркаса сосудистой стенки [92, 115,120]..В ряде исследований показано, что улиц с высоким уровнем витамина С снижается риск развития АГ [92, 115]. Имеются также сведения о том, что аскорбиновая кислота обладает непосредственным антикоагулянтным действием, так как под ее влиянием снижается активность ингибитора тканев'ого плазминогена и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у людей [139, 143, 145]. Аскорбиновая кислота самым непосредственным образом влияет на показатели углеводного обмена у больных ИНСД [27, 68, 116]. Установлено, что у больных СД отмечается раннее массивное развитие Ат. Длительное применение витамина С у этих пациентов способствует снижению гликозилиро-ванного гемоглобина в крови и микроальбумину-рии при диабетическом поражении почек [68, 125]. Такой эффект особенно ценен потому, что в условиях гипергликемии значительно уменьшается усвоение витамина С тканями [15, 125]. У больных СД содержание витамина С в среднем на 30% ниже, чем у людей, не страдающих этим заболеванием [125, 142]. Кроме того, под влиянием аскорбиновой кислоты происходит угнетение фермента аль-дозоредуктазы, которая обеспечивает превращение глюкозы в сорбитол. Известно, что избыточное образование сорбитола у больных СД и накопление его в сосудистой стенке и в хрусталике глаза является причиной развития неблагоприятных сосудистых изменений и катаракты [142]. Некоторые экспериментальные исследования показывают, что при нехватке аскорбиновой кислоты возрастает интенсивность окислительной трансформации ХС ЛПНП, даже несмотря на адекватное количество витамина Е и p-каротина, которые в этом случае быстро теряют свою АО активность [78, 94]. В результате 12-летнего проспективного исследования (Prospective Basel Study) и других проектов было показано, что высокое содержание основных природных АО в плазме крови людей помимо защитного действия в отношении ИБС и Ат значительно снижает риск развития ишемического инсульта [73, 124, 125, 128, 131]. Наиболее убедительные данные были получены в отношении витаминов Е, А, аскорбиновой кислоты и каротиноидов [88, 99, 103, 106, 109, 114]. У лиц с низким содержанием витаминов Е, А, С и каротиноидов наблюдается значительно более обширное поражение мозговой ткани при инсульте [64, 107]. Более того, эти естественные АО не только препятствуют процессам

ПОЛ и ограничивают площадь ишемического повреждения, но и обладают прямыми сосудорасширяющими и антитромботическими свойствами [9, 53]. Эти свойства позволяют применять ретинол и каротиноиды в комплексной терапии Ат и при профилактике нарушений мозгового кровообращения [25, 53, 88, 99].

Препараты витаминных комплексов

Как было указано выше, сочетанное применение витаминов А, В, С и (3-каротина является необходимым условием для проявления АО свойств всеми компонентами. Существующие комбинированные препараты этих витаминов применяются для коррекции на клеточном уровне окислительно-восстановительных реакций, инактивации СР и нормализации метаболических процессов[82]. Созданы и применяются в лечебной практике новые полу-синтетические, а также природные отечественные комплексы: антиокс, лайфпак «антиокс плюс», лайф-пак мультивитамины, циклокар, алфавит. Антиокс— комбинированный препарат, содержащий экстракт виноградной выжимки (150 мг). Кроме того, туда входят: (3-каротин, а-токоферол, аскор-бат натрия, АО микроэлементы (селен, цинк). Лайфпак «антиокс плюс» — комбинированный препарат, содержащий экстракт виноградной выжимки (325 мг) и (3-каротин (1388 мг). Комплексный препарат лайфпак мультивитамины, кроме вышеперечисленных жирорастворимых витаминов, имеет в своем составе холекальциферол и, что особенно важно, комплекс витаминов группы В. В этом препарате ^0 действие усилено витаминами, которые являются коферментами метаболических процессов. В комплексе алфавит учитывается совместимость о'собенно нужных организму человека витаминов 1^1 микроэлементов, имеющих АО свойства. Новый [^репарат, содержащий (3-каротин — циклокар, выпускаемый в России, снижает риск возникновения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Активный комплекс каринат, содержащий Р-каротин, витамины Е и С, а также чесночный порошок, проявляет антиатеросклеротическое действие, способствует рассасыванию тромбов. Это разработка НИИ атеросклероза РАЕН, Москва [53]. Р-Каротин, витамины Е и С, представляющие своеобразную «защитную витаминную тройку», вместе с микроэлементом селеном входят в состав многих витаминно-минеральных комплексов, производимых за рубежом.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

При проведении фармакотерапии Ат, ИБС необходимо использовать не только препараты с прямым действием АО, но и соединения, нормализиру-

ющие липидный обмен и, помимо этого, оказывающие положительное влияние на фосфолипидную структуру биологических мембран [3, 25, 50, 53]. В клинической практике есть опыт применения зарубежных препаратов эссенциале, липостабила, в составе которых присутствует полиненасыщенный фосфатидилхолин с 70% содержанием линолевой, линоленовой и олеиновой кислот [3, 16, 25].

Эссенциале — гиполипидемический препарат, обладающий АО и антиатеросклеротическим действием, содержит эссенциальные ФЛ (субстанции ЕРЬ). Активное начало — диглицеридные эфиры холинфосфорной кислоты и вышеперечисленных жирных кислот — получают из бобов сои. Витамины, входящие в состав препарата, выполняют кофер-ментную функцию в метаболических процессах. Эссенциальные ФЛ являются основными элементами в структуре клеточной оболочки и органелл печени. В организме они оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков, на детоксикационную функцию печени и фосфоли-пидзависимые энзиматические системы [25, 33]. Благодаря особенностям химического строения эссенциале встраивается в поверхностный слой ЛПВП, повышая физиологическую активность, в том числе АО- и ХС-акцепторные свойства данных антиатерогенных ЛП [16]. Эссенциальные ФЛ увеличивают активность ферментов: печеночной ТГ-липазы, ЛП-липазы, ЛХАТ, что способствует образованию эфиров ХС, которые затем транспортируются в печень, метаболизируются и выводятся с желчью [50]. Встраиваясь в мембраны эритроцитов, эссенциале понижает вязкость крови, а при встраивании в мембраны тромбоцитов улучшает агрегационные свойства этих клеток. Кроме того, в мембранах эритроцитов этот препарат снижает образование продуктов ПОЛ, повышает их устойчивость к гемолизу [25, 50]. В связи с этими свойствами назначение эссенциале показано больным ИБС, у которых имеется предрасположенность к образованию тромбов [3, 25]. Длительное (более 3-х месяцев) применение эссенциале снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и ЛПОНП в крови больных Ат в среднем на 10-25%, а также оно задерживает прогрессирование атеросклеротического процесса[25, 33]. Этот препарат относится к гиполипидемическим средствам с умеренным действием, однако его использование повышает уровень антиатерогенных ЛПВП в плазме крови больных Ат и уменьшает индекс атерогенности [25, 33]. У пациентов ИБС с ГЛП Мб типа применение эссенциале (1,5 г/сут) приводит к значительному уменьшению гидроперекисией липидов в ЛПНП и, что особенно важно, к нарастанию подфракции ЛПВП — ЛПВП2в, которая обладает наиболее выраженными антиатерогенными свойствами [16, 25]. Кроме того, у больных Ат уменьшается число приступов стенокардии, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, восстанавливается чувствительность тканей к инсулину [25, 123].

Помимо использования в качестве средства, снижающего липиды, эссенциале показан для лечения жировой дегенерации печени различной этиологии, при гепатитах и циррозах печени.

Препараты чеснока

Характерной особенностью чеснока является наличие в его составе большого количества соединений, содержащих серу, аллицина, тиосульфинатов, винилдитиенов и аджоенов. Эти соединения определяют характерный запах чеснока, и именно они опосредуют все физиологические эффекты чеснока на сердечно-сосудистую систему. Под влиянием всего комплекса действующих веществ снижается уровень ТГ и атерогенных фракций ЛП — ЛПНП и ЛПОНП, а также одновременно увеличивается содержание антиатерогенных ЛПВП [42, 54, 136]. По-видимому, гиполипидемическое действие связано со свойством активных компонентов чеснока блокировать активность фермента ГМГ-коА редуктазы, таким образом снижая синтез ХС [112, 136]. Обобщенные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что применение препаратов чеснока у больных Ат позволяет добиться снижения уровней ХС иТГ на 12-15% по сравнению с плацебо [42]. Важно подчеркнуть’, что комплекс биологически активныхтиоловыхсоединений чеснока обладает выраженным АО действием: они препятствуют окислению ЛПНП, уменьшают ПОЛ в клеточных мембранах и предотвращают повреждение эндотелия [42, 91, 134]. Эти компоненты чеснока при длительном применении способствуют снижению АД, увеличению фибринолит'ической активности крови и уменьшают агрегацию тромбоцитов [54, 73]. Ад-жоены, аллицин и метилаллилтрисульфид блокируют циклооксигеназу тромбоцитов и уменьшают продукцию тромбоксанов [54]. Имеются данные о том, что препараты чеснока модулируют трансмембранный обмен ионов и обладают свойствами антагонистов кальция [42]. Натуральные препараты из чеснока разрабатываются в нашей стране и за рубежом. В клинической практике применяются алли-кор, аллисат и аллисат-супер (пролонгированная форма). Они лишены неприятного чесночного запаха, имеют улучшенные гиполипидемические свойства, обладают мощным фибринолитическим действием. Кроме того, они стабилизируют уровень глюкозы у больных СД [53].

Препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты

Известно, что основным источником полинена-сыщенных жирных кислот (ПНЖК) являются жиры. Источником ПНЖК омега-6 (со-6) являются растительные масла, за исключением льняного и рапсового масел [25, 33]. Главные омега-3 (со-3) ПНЖК — это эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, находящиеся в жире морских рыб. Льняное и рапсовое масло, а также листовые овощи и лесные

орехи содержат большие количества а-линолевой кислоты (со-3 ПНЖК с 18-ю углеродными атомами), которая в организме человека может превращаться в биологически активную эйкозапентаеновую кислоту (со-3 ПНЖК с 20-ю углеродными атомами) [25, 28]. Эти препараты относятся к гиполипидемиче-ским средствам с умеренным типом действия. При увеличении доли длинноцепочных со-3 ПНЖК в составе ФЛ клеточных мембран, последние становятся более текучими и менее возбужденными; значительно сокращается риск желудочковых аритмий [128]. Замещение насыщенных жиров полиненасы-щенными в рационе питания кардиологических больных сопровождается снижением в плазме крови уровня ТГ и ХС атерогенных фракций ЛП [25, 113], при этом гиполипидемическое действие достигается независимо от источника ПНЖК. Кроме того, метаболизм ЛП, содержащих ПНЖК, протекает значительно быстрее по сравнению с ЛП, содержащими насыщенные ЖК [44, 57, 113]. Однако важно не столько количество, сколько соотношение со-3 и со-6 ПНЖК: оптимальное составляет 1:2-1:8 [33, 129]. Увеличение количества со-ПНЖК в диете больных Ат и ИБС за счет добавления рыбьего жира или льняного масла сопровождается значительным улучшением реологических показателей крови, уменьшением агрегации тромбоцитов, антиаритми-ческим эффектом [25, 108, 113, 129]. Также наблюдается увеличение инсулиновых рецепторов, восстановление чувствительности тканей к инсулину и снижение гиперинсулинемии — одного из факторов прогрессирования Ат [61, 113, 129]. Как известно, гиперинсулинемия, развивающаяся у больных ИНСД, является дополнительным прооксидантным фактором, в результате чего у этих пациентов резко активизируются процессы ПОЛ, нарастает интенсивность процессов гликирования белков и аутоокисления моносахаридов [28, 30, 116]. Показано, что при долговременном назначении со-3 ПНЖК в крови пациентов с ИНСД и осложнениями Ат происходит уменьшение концентрации гликозилирован-ного гемоглобина [113]. В ряде исследований выяснено, что линолевая кислота не обладает подобным профилактическим действием и даже может вытеснять со-3 ПНЖК из клеточных мембран [25, 53, 108]. Наиболее очевидные различия между со-3 и со-6 ПНЖК выявлены в эксперименте при сопоставлении их биологически активных метаболитов: со-6 ПНЖК образует тромбоксан А2, а со-3 — тромбоксан А3. Доказано, что тромбоксан А2 является одним из факторов агрегации тромбоцитов, а тромбоксан А3 практически утратил тромбогенные свойства, поэтому при применении со-3 ПНЖК может снижаться рисктромбообразования [57, 108, 129]. Результаты многих клинических исследований свидетельствуют о том, что у больных, регулярно принимающих препараты, содержащие со-3 ПНЖК, значительно снижается риск развития ИБС, ИМ, инсульта и смертности от них [33, 57, 65, 108, 113, 130]. Изучение препаратов рыбьего жира с 15-20% содержанием

эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот показывает, что у пациентов с ГЛП достоверно снижается уровень ТГ и повышается концентрация ХС в антиатерогенных ЛПВП [25].Очищенный концентрированный препарат К-85 (содержание этиловых эфиров ш-3 ПНЖК 85%) при применении в течение 14 недель (4 г/сутки) эффективен у больных с IV типом ГПЛ, при этом уровень ТГ и ХС ЛПОНП снижается до 24-28%, а содержание ХС ЛПВП повышается на 10% [25]. Другой препарат омакор с высоким содержанием со-3 ПНЖК, лишенный неприятного вкуса, у; пациентов с IV и V типом ГЛП также достоверно снижает уровень ТГ и ЛПОНП [25, 57, 127]. Аналогбм зарубежных препаратов в России, с 25% со-3 ПНЖК, является препарат полиен, полученный из жира! морских рыб [25].

\

АНТИОКСИДАНТЫ СИНТЕТИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

> ■ ■ Гиполипидемические препараты, обладающие антиоксидантными свойствами

Статины

В настоящее время имеются доказательства того, что помимо основного гиполипидемического действия статинам свойственны и АО свойства [66, 75]. Определенной опосредованной АО активностью об'ладает симвастатин. Повышая уровень ХС ЛПВП, симвастатин способствует защите от окисления как основной липидной, так и белковой части ЛПВП —| апопротеина А-1 [66, 75]. С другой стороны известно, что длительная терапия статинами уменьшает содержание в крови природного АО — убифе-нола 0,1, приводя к накоплению атерогенных окис-ленныхЛПНП убольныхИБС [105, 117]. Этот эффект наблюдается в тем большей степени, чем более выражено !гипохолестеринемическое действие стати-на. Поэтому введение одновременно со статинами средства с АО свойствами препятствует возникновению негативных процессов, описанных выше. В связи с широким назначением статинов в качестве антиатеросклеротических и гиполипидемических средств, комбинирование их, например, с эссенци-але не только усиливает основное гипохолестери-немическое действие у больных Ат, но и позволяет вдвое снизить дозу статинов. Кроме того, оно способствует усилению АО действия эссенциале, уменьшению риска побочных эффектов, а также более благоприятному действию в целом [25, 75].

Пробукол

Пробукол относится к гиполипидемическим средствам с довольно выраженным АО действием. Хорошо растворим в липидах. После перорального применения он находится в ядре липопротеидной частицы во всех классах ЛП плазмы крови людей

[18, 90]. АО действие пробукола обусловлено тем, что он связывается в крови (в первую очередь) с ЛПНП и защищает их от перекисной модификации. При гиполипидемической терапии происходит регенерация феноксильного радикала пробукола, встраивающегося в эти ЛП плазмы крови больных Ат [50, 90]. Несмотря на умеренное гиполипидеми-ческое действие пробукола и снижение уровня ате-рогенныхЛПНП, данные ЛП сохраняют способность захватывать и преобразовывать ХС. У больных семейной ГХС под влиянием терапии значительно уменьшается ксантоматоз и замедляется развитие Ат [146]. При длительном (3-летнем) применении пробукола у таких больных было выявлено выраженное антиатеросклеротическое и АО действие за счет снижения окисляемости ЛПНП и уменьшения в них продуктов ПОЛ [117, 138]. При изучении влияния гиполипидемичекой диеты и комбинации липидоснижающих средств было показано, что через год терапии происходит усиление суммарного гиполипидемического действия, а сосудосуживающие эффекты на введение ацетилхолина значительно улучшались только у пациентов, получавших на фоне диеты комбинацию ловастатина с пробуколом [55]. В эксперименте установлено, что у крыс под влиянием пробукола ускоряется катаболизм ЛПОНП [111 ]. У кроликов линии УУМапаЬе со спонтанной ги-перхолестеринемией лечение пробуколом способствует инактивации процессов ПОЛ как в гепатоци-тах, так и в интиме сосудов, тем самым препятствуя формированию экспериментального Ат [100]. Длительное время пробукол считался перспективным АО средством, однако позднее развитие этого эффекта (только при длительном применении) и отсутствие инъекционной формы, к сожалению, не позволяет использовать его в медицинской практике более широко.

АНТИГИПОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Известно, что кислородная недостаточность сопровождает различные заболевания и экстремальные состояния. Патологическая универсальность гипоксического синдрома определяет необходимость фармакологической защиты с учетом механизмов повреждения клеток и тканей [1, 9, 21, 34, 51, 52]. Коррекция гипоксических расстройств прежде всего направлена на начальные этапы окислительного фосфорилирования, страдающего от дефицита высокоэнергетических субстратов, таких как АТФ. Снижение содержания АТФ при гипоксии нарушает энергозависимый процесс фосфорили-рования-дефосфорилирования мембранных белков и липидов, который обеспечивает структурную целостность мембран [29, 51, 53]. Активация процессов ПОЛ при кислородной недостаточности приводит к нарушению фосфолипидного состава мембран, увеличению их текучести и проницаемости,

набуханию митохондрий, нарушению электроннотранспортной их функции [6, 7, 34]. Несомненный положительный вклад в терапию гипоксических нарушений привносят препараты метаболического типа действия с непосредственным цитопротектор-ным эффектом. Они предупреждают возникновение энергодефицита и интенсификацию ПОЛ, а также препятствуют снижению АО потенциала клетки [1, 21, 36, 51]. Наиболее перспективен поиск средств фармакологической защиты от токсического действия СР среди антигипоксантов, имеющих АО активность [1, 20, 46, 51]. К числу таких препаратов относятся триметазидин (производное пиперазина) и амтизол (производное триазоиндола).

Триметазидин. Зарубежный препарат, выпускаемый во Франции, по химическому строению представляет собой [(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазин. По основному механизму действия — это противогипоксический препарат, обладающий антиоксидантными свойствами [1, 19, 36]. Он оказывает выраженное цитопротекторное, антиише-мическое и антигипоксическое действие на сердечную мышцу, усиливая синтез АТФ в ишемизированном миокарде за: счет переключения

энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы [19, 96]. Кроме того, триметазидин нормализует ионный гоместаз, уменьшает внутриклеточный ацидоз, препятствует агрегации тромбоцитов за счет подавления биосинтеза тромбоксана А2 [19, 59], а также уменьшает накопление и активацию нейтрофилов в зоне ишемии, индуцируя ихапоптоз [39]. В соответствии с этим предварительное введение триметазидина вызывает ограничение зоны экспериментального ИМ у кроликов [72]. Клинические исследования показали, что триметазидин является эффективным средством лечения стабильной стенокардии как при монотерапии, так и в комбинации с другими ан-тиангинальными препаратами; происходит существенное уменьшение суточной потребности в нитратах [19, 72]. У больных ИБС он способствует повышению толерантности к физической нагрузке, уменьшает частоту приступов стенокардии. В эксперименте в условиях острой гипоксической гипоксии показано, что профилактическое введение триметазидина препятствует нарушениям энергетического обмена и активации ПОЛ [21, 31, 36]. В другой серии опытов обнаружено, что в результате моделирования неполной ишемии мозга у крыс происходит увеличение концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ: диеновых конъюгатов, гидроперекисей липидов и МДА в гомогенатах ткани. При этом отмечается снижение активности АО ферментов системы глютатиона, СОД, каталазы [36]. Предварительное внутрибрюшинное введение триметазидина в дозе 25 мг/кг способствует снижению гиперактивациии ПОЛ — уменьшается содержание более токсичных вторичных продуктов (конъюгатов и МДА). Однако триметазидин значительно активирует ферменты глютатионовой систе-

мы, СОД [36, 46]. В исследованиях in vitro показана способность триметазидина блокировать окисление адреналина в адренохром и отсутствие подавляющего влияния на аскорбат- и НАДФ-зависи-мое ПОЛ [46]. По мнению авторов [1, 21, 36] при выраженном противогипоксическом действии АО эффекты триметазидина обусловлены сохранением клеткой высокого энергетического потенциала и стабилизацией биомембран,однако они носят опосредованный, вторичный характер. На модели Си2+-индуцируемого свободнорадикального окисления ЛПНП плазмы крови человека обнаружено, что антиокислительная активность триметазидина на два порядка ниже, чем у пробукола [48]. При использовании ЭПР-спектроскопии в условиях генерации СР не обнаруживаются интермедиаты триметазидина, т. е. он не является «перехватчиком» су-пероксидных радикалов [32]. Тем не менее уже через 1 месяц после начала терапии происходит резкое снижение липопероксидов и МДА в атеро-генных ЛПНП, выделенных из плазмы крови больных ИБС [19, 32]. При этом существенно возрастает активность фермента глутатионпероксидазы, утилизирующего липопероксиды в плазме крови этих пациентов [32]. Авторы данного исследования делают вывод о том, что триметазидин, не взаимодействуя непосредственно со СР, способен ослаблять негативное действие интенсификации СРО при ИБС. Это происходит за счет опосредованного повышения активности естественной АО защитной системы, что вносит весомый вклад в ликвидацию последствий ишемии.

Амтизол по химическому строению является 3,5-диамино-1-тиа-2,4-диазолом. Относится к ан-тигипоксантам, разработанным и внедренным в медицинскую практику кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) [1, 20, 22, 36, 46]. Защитное действие препарата проявляется как в эксперименте на различных моделях гипоксии, так и в клинических условиях: при отеке легких, травматическом и геморрагическом шоке, при ишемическом инсульте, ИМ, гипоксии плода, а также при оживлении организма после клинической смерти вследствие массовой кровопоте-ри [1, 22, 46]. В реализации противогипоксическо-го действия амтизола основополагающим является его способность стабилизировать энергетический обмен. При этом улучшаются метаболические процессы, увеличивается потребление углеводов [20]. АО свойства амтизола проявляются самостоятельно; сочетание энергостабилизирующих АО свойств позволяет сохранить при гипоксии функционирование биомембран и ультраструктур клетки [21, 22]. Предполагают, что АО активность амтизола обусловлена повышением способности клетки сохранять высокий энергетический потенциал в условиях недостатка кислорода, при этом предотвращается или замедляется интенсификация ПОЛ и угнетение АО системы [21,46]. В условиях эксперимента (крысы) амтизол защищает мозг от ишемии и наиболее

токсичных вторичных продуктов ПОЛ при одновременной нормализации концентрации первичных [36]. При моделировании острой гипобарической гипоксии предварительное внутрибрюшинное введение амтизола крысам в дозе 25 мг/кг предупреждает снижение энергетического потенциала в головном мозге, сердце и печени, сохраняет пул адениннуклеотидов, увеличивает активность ферментов аспартатаминотрансферазы и СОД. В исследованиях in vitro было показано, что амтизол блокирует окисление адреналина в адренохром. Кроме того, он ингибирует железоиндуцированное аскор-батзависимое ПОЛ в неметаболизирующей системе, а также неферментативное и ферментативное НАДФ-зависимое ПОЛ в метаболизирующей мо-дельно^ системе (гомогенаты мозга). Очевидно, что в отличие от триметазидина, амтизол обладает прямой АО и антирадикальной активностью, так как его фармакологические эффекты при ишемии сходны с действием истинных АО [46].

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИОКСИДАНТЫ ЛИПИДНОЙ И ГИДРОФИЛЬНОИ ПРИРОДЫ

Антиишемические препараты

Препараты эмоксипин, мексидол, мексикор относятся к одному из наиболее перспективных классов новых синтетических АО — 3-оксипиридинам. С химической точки зрения — это простейшие азотсодержащие гетероциклические фенолы, поэтому они проявляют выраженные антирадикальные свойства. 3-|оксипиридин является структурным аналогом витамина В6 (пиридоксина), что обеспечивает его биогенный характер. Несомненным достоинством препаратов этой группы является водора-створи^ость их солей (мексидол-мексикор), что делает возможным создание инъекционных форм. Препараты эмоксипин, мексидол, мексикор проявляют высокую эффективность и разрешены в качестве ан^иишемических средств и защитных АО агентов [8, 9, 10, 14]. Эмоксипин — первый синтетический АО на основе пиридоксина. Обладает антигипоксической, антиагрегационной и ангиопро-текторной активностью. Его введение сопровождается положительными сдвигами показателей агрегации тромбоцитов и коагуляционного статуса, снижением МДА в крови больных ишемическим инсультрм [11,13,47]. При использовании эмоксипи-нау пациентов с острыми формами ИБС (в дозах 3 и 10 мг/кг) на фоне стандартной терапии нестабильной стенокардии у 78% больных наблюдается улучшение состояния, урежение приступов, нормализация показателей ЭКГ. Кроме того, уменьшается число ИМ,-хотя у 10% больных сохраняются приступы стенокардии покоя и низкая толерантность к физическим нагрузкам. Терапия эмоксипином дозозависимо способствует улучшению клинического тече-

ния стенокардии у всех больных, причем в дозе 10 мг/кг отмечены более выраженные результаты [12]. Применение эмоксипина у пациентов с острым ИМ улучшает сократительную функцию сердечной мышцы, снижает число фатальных осложнений, увеличивает выживаемость. Обнаружено, что после проведения лечения в крови пациентов снижается содержание диеновых конъюгатов и МДА, то есть наблюдается выраженное АО действие [11, 12, 13]. Основными показаниями к применению эмоксипина являются внутриглазные кровоизлияния различной природы. В неврологической практике препарат используется для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера [13].

Мексидол — [(2-этил-6-метил-3-гидрокси) пиридина] сукцинат — отечественный АО препарат, являющийся дальнейшим развитием препарата эмоксипина. Вследствие наличия в формуле мек-сидола сукцината, метаболита цикла трикарбоно-вых кислот, препарат проявляет более выраженные АО и антигипоксические свойства [8, 34]; хорошо известно, что янтарная кислота является активным АО направленного митохондриального действия [24]. Кроме того, стало возможным создание инъекционной формы препарата, так как он хорошо растворяется в воде. По своим фармакологическим свойствам мексидол является ингибитором СРО, мембранопротектором [8, 30]. У препарата отмечено антигипоксическое и стресспротективное действия. Мексидол повышает резистентность организма к воздействию повреждающих факторов, кислородозависимым патологическим состояниям: шоку, гипоксии, ишемии, нарушению мозгового кровообращения. Он улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, функциональное состояние эритроцитов и тромбоцитов при гемолизе [8, 9, 31]. Мексидол обладает также гипо-липидемическим действием, снижает уровень общего ХС и ХС ЛПНП в крови больных Ат [49]. Показано, что ингибируя ПОЛ и уменьшая вязкость мембран, мексидол регулирует активность мембраносвязанных ферментов. Он способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, вызывает активацию аэробного гликолиза и снижение окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением АТФ и креатинфосфата [10, 28]. В экспериментах на крысах в условиях острой ишемии, моделируемой окклюзией коронарной артерии, при изучении влияния двух доз 30 и 50 мг/кг обнаружено усиление кардиопротективного действия за счет фрагментов молекулы мексидола — сукцината и 2-этил-6-ме-тил-3-оксипиридина. Защитный противоишеми-ческий эффект мексидола был сопоставим с эффектами пробукола в дозе 50 мг/кг и эмоксипина (26 мг/кг) [10]. В острых опытах на собаках с ишемией после перевязки коронарной артерии было выявлено, что мексидол (в дозах 5 и 20 мг/кг внутривенно) ослабляет депрессию сократительной

функции левого желудочка и уменьшает ишемию в течение 45 минут после окклюзии. Кроме того, внутривенное введение мексидола в дозе 20 мг/кг способствует положительным эффектам в обмене углеводов: снижается содержание лактата в крови, уменьшается потребление глюкозы [9, 10]. Что касается максимальной концентрации в крови, то при внутривенном введении мексидола людям она достигается через 20-30 минут и удерживается в плазме на протяжении 4 часов. Мексидол быстро попадает из кровеносного русла в органы и ткани, выводится с мочой, в основном, в связанной с глю-куроном форме. Он показан при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения (инсульты), энцефалопатиях и других неврологических нарушениях [12, 13, 31], улучшая и стабилизируя в условиях гипоксии мозговой метаболизм. Мексидол оказывает положительное действие у лиц пожилого возраста с Ат сосудов головного мозга, повышает устойчивость организма к воздействию экстремальных состояний [8, 13].

Мексикор, сходный с мексидолом по формуле и механизму действия, обладает значительно большей АО активностью, чем эмоксипин. Выпускается в разрешенных к клиническому применению капсулированной и инъекционной формах. Это позволяет использовать мексикор в любых фазах ИМ, при нестабильной стенокардии с переходом с инъекционной формы (в острый период) на капсулы после стабилизации. Рандомизированное, плаце-боконтролируемое исследование влияния мекси-кора у больных с нестабильной стенокардией показало, что его пероральное применение в дозе 6 мг/ кг/сут значительно ускоряет стабилизацию течения заболевания, снижает частоту и продолжительность периодов ишемии. Кроме того, сокращается частота желудочковых нарушений ритма, суммарный интеграл суточного смещения сегмента БТ. Эти изменения сопровождаются быстрой нормализацией концентрации продуктов ПОЛ [13, 38]. Клинические исследования подтвердили способность мексикора увеличивать антиангинальную активность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией второго и третьего функционального класса. Применение мексикора в дозе 0,3-0,4 г/сут в -течение 2-х месяцев на фоне неизменной дозы нитратов позволяет повысить пороговую мощность при велоэргометрическом тесте у людей через 1 месяц [13]. Открытое рандомизированное исследование инъекционной формы мексикора (6 мг/кг/сут в течение 2-х недель) с последующим переходом на капсулированную форму, применяемую в течение 1 -го месяца у больных острым ИМ, демонстрирует ускорение восстановления функции левого желудочка, уменьшение частоты и продолжительности эпизодов желудочковых аритмий. Эти изменения происходят на фоне нормализации содержания липопероксидов в крови [38]. Кроме того, применение мексикора улучшает клиническое течение ИМ, снижает госпиталь-

ную и отдаленную летальность. Использование мексикора в комплексной терапии АГ с кризовым течением позволяет сократить сроки стабилизации АД, уменьшить частоту рецидивов, повысить эффективность гипотензивной терапии [12, 13, 38]. Исследование эффективности мексикора у больных ИБО на некоторые показатели липидного обмена выявило, что через 2 месяца лечения (в дозе 100 мг 3 раза в день) на 25% снижается уровень общего ХС. К концу лечения уменьшается также и содержание ТГ в сыворотке крови (на 14%). Отмечается благоприятное влияние на ЛПВП: происходит нормализация сниженной концентрации ХС этих антиатерогенных ЛП в плазме крови [12, 13, 38], проявляется положительный клинический эффект мексикора.

Таким образом, можно заключить, что одним из перспективных направлений современной фармакотерапии является воздействие на этап патобиохимического каскада — патологическое усиление ПОЛ — перекисного окисления липидов («оксидант-ный стресс»), В настоящее время необходимость создания и применения соединений, обладающих антиоксидантной активностью, не вызывает сомнений. Антиоксиданты приобретают важное значение в медицинской практике в связи с их способностью ингибировать перекисное окисление биомембран, стабилизировать их структуры и функции. Тем самым создаются оптимальные условия для гомеостаза клеток и тканей при воздействии на организм патологических факторов. Существует три пути создания антиоксидантных средств, взаимодополняющих друг друга.

Первый путь — это продолжение изучения природных биологических антиоксидантов в эксперименте и клинике. Примером этого пути служит международное многоцентровое исследование HPS (Heart Prospect Study, 1994-2001), в котором начато фундаментальное изучение влияния антиоксидантов (витаминов Е, С и (3-каротина) у добровольцев, и убедительно показана безопасность такой витаминотерапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эти результаты свидетельствуют о снижении негативного воздействия свободно-радикального окисления. При этом отсутствуют случаи повышения риска возникновения геморрагического инсульта или рака любой локализации. В настоящее время данное исследование за рубежом продолжается.

Вторым перспективным направлением коррекции возникающих прооксидантных состояний является создание более эффективных лекарственных форм и композиций, составленных на основе уже известных АО препаратов не только синтетического, но и природного происхождения.

Третий путь поиска базируется на оригинальном направленном синтезе эффективных соединений. Новые соединения могут обладать липофильно-стью или гидрофильностью, действовать по механизму обрыва цепи или иметь другой тип действия.

Главное — они должны активно утилизировать су-пероксидный радикал и блокировать образование гидроперекисей. Поиск отечественных антиоксидантов для комплексной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний имеет приоритетное значение.

Литература

1. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / Под ред. А. В. Смирнова. — СПб. —

1994. - Вып. 1-4. - 326 с.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами АПФ//Кардиология. — 2001. — Т. 41, № 5. —

С. 100-104.

3. Благосклонов А.С., Напивайко Б.С., Быков Г.А. Значение гемосорбции и эссенциальных фосфолипидов в комплексном лечении больных ИБС// Кардиология. — 1986. — № 10. — С. 35-38.

4. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. - 1985. - Т. 54. Вып. 1 - С. 1540-1559.

5. Бурлакова Е.Б., Крашакова С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран // Биол. Мембраны. — 1998. — Т. 15, №2. -С. 137-167.

6. Владимиров Ю.А., Арчаков А.А. Перекисное окисление липидов биологических мембран. — М.: Наука, 1989. — 267 с.

7. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. — 1998. — № 7. — С. 43-51.

8. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакол. и биол. наркол. — 2001. — Т. 1, №Ц- С. 2-12.

9. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Гочакова Н.А.^Очерки фармакологии средств метаболической терапии. — М.: Медицина, 2001. — 240 с.

10. Гацура В.В., Пичугин В.В., Серное А.Н., Смирнов У7.Л ] Противоишемический кардиопротекторный эффект мексидола // Кардиология. — 1996. —

№11. - С. 59-62.

11. ГоликовА. П., Овсянников В.Л., Полумисков В.Ю.

' Антйоксидант эмоксипин: влияние на

формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда // Кардиология. —

1990. - Т. 30, № 7. - С. 50-53.

12. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Бойцов С.А. и др. Антиоксиданты в терапии острого инфаркта миокарда //ЦЭМПИНФОРМ. - 2002. - №6(54). - 10 с.

13. Голиков А. П., Бойцов С. А., Михин В. П., Полумисков

В.Ю. СвобОднорадикальное окисление и сердечнососудистая патология: коррекция антиоксидантами // Леч. врач. — 2003. — №4. — С. 70-74.

14. Голиков А. П., Руднев Д. В., Быкова Н.С. и др. Клиническое изучение терапевтической эффективности препарата «мексикор» в качестве противоишемического средства у больных острым инфарктом миокарда. //Нов. лек. препараты —

2003. - Вып. 3. - С. 32-34.

15. Григорьев И П. Концентрация аскорбиновой кислоты в коре большого мозга и внутренних органах крыс

при хронической и острой гипергликемии // Пробл. эндОкр. — 1998 — № 44. — Вып. 1 — С. 40-42.

16. Гуревич В.С.,Уразгильдеева С.А., Попов Ю. Г. Использование фосфолипидных мембранопротек-торов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний//Тер. арх. — 1999. — №11. — С. 70-74.

17. Гусев Е. И., Скворцова В. Н. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральнЬй йшемии //Ж. неврол. и психиатр. — :Г999?-- ТЩ?№ 2. - С. 66-70.

18. Дмитриев л!Ф. Биологические аспекты атерогенеза: роль антиоксидантов // Тер. арх. —

1995.-№12.- С. 73-77.

19. Елисеев О. М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в борьбе с ишемиией миокарда //

Тер. арх. - 1996. - Т. 68, № 8. - С. 57-63.

20. Зарубина И. В. Влияние амтизола на процесс глюконегенеза при острой гипоксии//Вопр. биол., мед. и фарм. химии. — 2000. — №4. — С. 45-50.

21. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Фармакологическая защита мозга, сердца и печени от острой гипоксии // Мед. акад. ж. — 2003. — Т. 3, № 2. — С. 49-57.

22. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Н-Л.,

2004. - 396 с.

23. Зенков Н К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. — М.: Наука, 2001. — 342 с.

24. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И.,Софронов Г. А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. —

СПб, 1998.

25. Климов А.Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. — СПб.: Питер,

1999.-512 с.

26. Климов А. Н., Кожевникова К. А., Кузьмин А. А. и др. Особенности липопротеинов высокой плотности удалять продукты перекисного окисления фосфолипидов из эритроцитарных мембран // Биохимия. — 2001. — Т. 66. Вып. 3. — С. 371-377.

27. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. — М.: Медицина,

2000. - 228 с.

28. Кратное А.Е. Атеросклероз и ИБС: роль окислительного стресса. — Ярославль, 2003. —

196 с.

29. Крыжановский Г-Н- Дизрегуляционная патология// ■ Пат. физиол. и экс. тер. — 2002. — № 4. — С. 2-19.

30. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. —

2000. -№ 7. -С. 48-61.

31. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях — М., 2001. — 78 с.

32. Ланкин В.З., Тихазе А К., Жарова Е.А. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина // Кардиология. —

2001.-№3,-С. 21-28.

33. Левачев М.М. Жиры, полиненасыщенные жирные кислоты, фосфолипиды: биологическая роль, применение в профилактической и клинической медицине / В кн. Введение в частную микронутриентологию. — Новосибирск, 1999. —

С. 264-284.

34. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции //Биол. эксп. биол. мед. — 1997. — Т. 124, № 9. —

С. 244-254.

35. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. — М.: Наука, 1993. — 160 с.

36. Миронова О.П., Зарубина И.В., Криворучко Б.Н., Смирнов А. В. Антиоксидантные эффекты амтизола и триметазидина при ишемии мозга //Пат. физиол. и эксп. тер. — 2001. — №3. — С. 13-15.

37. Михин В.П. Использование аллисата для коррекции уровня липидов и продуктов их перекисного окисления в крови больных атеросклерозом // Биол. эксп. биол. мед. — 1998. — №126(9). — С. 345-349.

38. Михин В. П., Шиленок В.Н., Зуева О.Н. и др. Результаты клинического изучения препарата

«мексикор» у больных острым инфарктом миокарда в качестве противоишемического средства // Нов. лек. препараты. — 2003. — Вып. 3 — С. 35-37.

39. Моисеев В.С., Барышников А.Ю., Терещенко С.Н. и др. Влияние триметазидина на анабиоз и иммунологический фенотип у больных острым ИМ и застойной сердечной недостаточностью // Кардиология — 1998. — №6. — С. 40-43.

40. Нагорнев А., Анестиади В., Зота Е. Атерогенез (аспекты патобиологии). — СПб, 2001. — 330 с.

41. Ойноткинова О.Ш., Немытин Ю.В. Атеросклероз и абдоминалальная ишемическая болезнь — М.: Медицина, 2001. — 312 с.

42. Орехов А. Н. Новые перспективы лечения атеросклероза: препаратами чеснока // Тер. арх. —

1998. -№ 8. -С. 75-78.

43. Плавинский С.Л., Плавинская С.И. Повышение уровня продуктов ПОЛ как фактор риска смерти в проспективном исследовании // Физиол. человека. — 2002. — Т. 28, № 1. — С. 116-120.

44. Попичев М. И. Влияние пищевой добавки, содержащей ПНЖК на внутриэритроцитарный метаболизм и сродство гемоглобина к кислороду // Физиол. человека. — 1999. — № 25 — С. 140-142.

45. Сидоренко Б.А., Преображенский Д. В. Небиволол — суперселективный бета-адреноблокатор и индуктор синтеза оксида азота в эндотелии сосудов // Кардиология — 2001. — Т. 4, № 7. — С. 96-103.

46. Смирнов А.В., Криворучко Б.И., Зарубина И.В., Миронова О. П. Антиоксидантные эффекты амтизола и триметазидина // Эксп. клин, фармакол. — 1999. — Т. 62, № 5. - С. 59-62.

47. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте //Ж. неврол. психиатр. — 2000. — № 10. —

С. 34-39.

48. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Михин В.П. и др. Антиоксидант пробукол как регулятор интенсивности процессов свободнорадикального окисления липидов в крови больных коронарным атеросклерозом//Тер. арх. — 1997. — Т. 59, № 9. —

С. 35-41.

49. Федин А.И., Румянцева С .А., Миронова О.П., Евсеев В.Н. Применение антиоксиданта «мексидол» у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: Метод, реком. — М., 2000. — 16 с.

50. Чернов Ю.Н., Васин М.В., Батищев Г.А. Патологические изменения клеточных мембран при ИБС и возможные пути фармакологической коррекции // Эксп. клин, фармакол. — 1992. — Т. 57, № 4. - С. 67-72.

51. Шабанов П.Д. Адаптогены и антигипоксанты // Обзоры по клин, фармакол. и лек. тер. — 2003. —

Т. 2, № 3. — С. 50-81.

52. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Припутина Л.С.

Глпоксия и карнитин. Фармакологические свойства

карнитина и перспективы его использования в клинической практике — СПб. : ВМедА, 2003. — 80 с.

53. Яковлев Н.А. Вертебро-базилярная недостаточность. — М.: Губернская медицина,

2001.-400 с.

54. АН М., Al-Qattan К.К., Al-Enezi F. etal. Effect of allicin from garlic powder on serum lipids and blood pressure in rats fed with a high cholesterol diet// Prostagi Leukot. Essent. Fatty Acids. — 2000. — Vol. 62, N4. —

P. 253-259.

55. Anderson T.J., Meredith I.Т., Yeung A.С. etal. The effect of cholesterol and antioxidant ther-apy on endothelium dependant coronary vasomotion //

N. Engl. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 488-493.

56. Arab L., Steck S. Lycopine and cardiovascular disease // Am. J. Clin. Nutr. — 2000.— Vol. 71 (suppl.) —

P. 1691S-1695S.

57. Aschiero A., Rimm E.B., Stampfer M.J. Dietary intake of marine n — 3 fatty actds, fish intake and the risk of coronary heart disease among men// N. Engl. J.

Med. - 1995- Vol. 332. - P. 977-982.

58. Awasthi Y.C., Zimniak P., Singhal S.S. Physiological role of glutathione- S — transferases in protection mechanisms against lipid peroxidation: a commentary// Biochem. Arch. — 1995. — Vol. 11. — P. 47-54.

59. Belcher PR. Drake-Holland A.J., HyndJ.W. Effects of trimetazidin on in vivo coronary arterial platelet : thrombosis // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1993. —

N 7. - P. 149-157.

60. Berliner J.A., Navab М., Fogelman A.M. etal. Atherosclerosis: basic mechanism.Oxidation, inflammation and genetics // Circulation. — 1995. — N91.- P. 2488-2496.

61. Borkman М.,Storlien L.H.,Pan D.A. et al. The relation between insulin sensitivity and the fatty-acid composition in skeletal-muscle phospholipids//

N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 323. - P. 238-244.

62. BowryV.W., Ingold K.U. Extraodinary kinetic behavior . of the alfa-tocopheroxyl (vitamine E) radical//J. Org. Chem. - 1995. - Vol. 60. - P. 5456-5467.

63. Bursell С. E., King G.L. Can protein kinase С inhibition and vitamin Eprevent the development of diabetic vascular complications ? // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1999. - Vol. 45, N1-2,- P. 169-1182.

64. Chang C.Y., Zai Y.C., Cheng T.J. etal. Plasma levels of antioxidant vitamins, selenium, total sulfhydryl groups and oxidative products in ischemic stroke patients// Free Radic Res. - 1998. - Vol. 281. - P. 15-24.

65. Christensen J.H., Dyeberg J., Schmidt E.B. Heart rate variability and fatty asid content in blood cell membranes a dose-response study with n-3 fatty acids // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 70. - P. 331-337.

66. Corsini A., Bellosta S.,Baetta R. et al. New insights into the pharmacodinemic and pharmacoki-netic properties of statins // Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 84. —

P. 413-428.

67.' Craven P.A., De Rubertis, Kagan V.E. Effects of supplementation with vitamin Cor Eon al-buminuria, glomerular TGF-beta and glomerular size in diabetes// J. Am. Soc. Nephrol. — 1997. — Vol. 8, N 9. —

P. 1405-1414.

68. Crabtree D. V., Adler A. J. Is beta-carotene an antioxidant?//Hypotheses. — 1997. — Vol. 48. —

P. 183-187.

69. Crisham M.B., Grangler D. N., Lefer D. J. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance

to ischemic heart disease // Free Radic. Biol. Med. —

1998. - Vol. 25. - P. 404-433.

70. Davis M.J., Richardson P.D., WolfN. etal. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaque: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content//Br.HeartJ. - 1993. - Vol. 69. - P. 377-381.

71. Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T. Role of oxidative stress in cardiovascular diseases//

J. Hypertens. - 2000. - Vol. 18. -N6.-P. 655-673.

72. DetryJ.M., SellierP, Pennaforte S. et al .Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1994. -N37.-P. 279-288.

73. DiplockA. T. Antioxidant nutrients and disease prevention: an overview//Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — Vol. 73. - P. 36-40.

74. D'Odorico A., Martines D., Kiechl S. et al. High plasma levels of a- and ji-carotene are associatied with a lower risk of atherosclerosis. Results from the Bruneck study //Atherosclerosis. -2000. - Vol. 153, N1.-P. 231-239.

75. Doggrell S.A. Statins in the 21 st century: end of the simple story//Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2001. — Vol. 10, N9.- P. 1755-1764.

76. Eichholzer М., Stahelin H.B., GeyK.F. Inverse correletion between essential antioxidants in plasma and subsequent risk to develop cancer, ischemic heart disease and stroke respectivly: 12-year follow-up of the Prospective Basel Study// EXS. — 1992. — Vol. 62. —

P. 398-410.

77. Enstrom J.E., Kanim L.E.,Klein M.A. Vitamine С intake and mortality among a sample of U.S. population // Epidemiology. — 1992. — N 3. — P. 194-202.

78. Esterbauer H. Role of vitamin С in preventing oxidation of low-density lipoprotein //Am. J. Clin. Nutr. —

1991. -N53. - P. 314S-321S.

79. Faure P., RossiniE., LafondL.L. etal. Vitamin E improves the free radical defence system potential and insulin sensivity of rats fed high fructose diets //

J. Nutr. - 1997. - N 127. - P. 103-107.

80. FreiB. Cardiovaseular disease and nutrient antioxidants: role of low-density lipoprotein oxidation // Crit. Rev.

Food. Sci.Nutr. -1995- Vol. 35, N1-2,- P. 83-98.

81. Fuenmayor A.J., Lopez Т., Winterdaal D.M. Vitamin E and ventricular fibrillation threshold in myocardial ischemia // Jpn. Cir. J. — 1989. — N 10. —

P. 1229-1232.

82. Galley H.F., Thornton J., Howdle P.O. etal. Combination oral antioxidant supplementation reduces blood pressure //Clin. Sci. — 1997. — N 92. — P. 361-365.

83. Gey K. F., Moser U. K., Jordan P. etal. Increased risk of cardiovascular disease at suboptimal plasma concentration of essential antioxidants: an epidemiological update with special attention to carotene and vitamin С//Am. J. Clin. Nutr. — 1993. — Vol. 57(Suppl. 5). - P. 787S-797S.

84. Giugliano D., CerielloA., Paolisso G. Diabets mellitus, hypertension and cardiovascular pathology: the role of oxidative stress // Metabolism. — 1995. — N 44. —

P. 363-368.

85. Hall E.D., BrauglerJ.M. Physiological and pharmocological evidence for involvement of oxygen radicals and lipid peroxidation // Free Radic. Biol.

Med. - 1989. - Vol. 6, N3.- P. 303-313.

86. Halliwell B. Current status review. Free radicals, reactive oxygen species and human disease: a critical evaluation with species referance to atherosclerosis// Br. J. Exp. Pathol. - 1989. - Vol. 70. - P. 737-757.

87. Hayes K.C., PronczukA., Liang J.S. Differences in the plasma transport and tissue concentrations of tocopherols and tokofrienols: observations in humans and hamsters // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1993. - Vol. 202 - P. 353-359.

88. HirvonenT., Virtamo J., Korhonen P. etal. Intake of flavonoids, carotenoids, vitamins C and E and risk of stroke in male smokers//Stroke. — 2000. — Vol. 31,

N 10. - P. 2301-2306.

89. Hoeschen R.J. Oxidative stress and cardiovascular disease // Can. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 13. — Vol.11.-P. 1021-1025.

90. Homma Y., MoriguchiE., Sakane H. etal. Effects of probucol on plasma lipoprotein subtractions and activities of lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase //Atherosclerosis. — 1991. —

N88.-P. 175-181.

91. Ode N.. Lau B.H. Aged garlic extract attenuates intracellular oxidative stress //Phytomedicine. —

1999. - Vol. 6, N2,- P. 125-131.

92. Jacques PF. Effects of vitamin C on high-density lipoprotein cholesterol and blood pressure //J. Am.

Coll. Nuts. - 1992. -Vol. 11, N2.- P. 139-144.

93. Jaine S.K., McVie R., Jaramillo J. et al. Effect of modest vitamin E supplementation on blood glycated hemoglobin and triglyceride levels and red cell indices in type I diabetic patients //J. Am. Coll. Nutr. — 1996. — Vol. 15, N5.-P. 458-461.

94. Jialal I., Grundy S. M. Influence of antioxidant vitamines on LDL oxidation//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1992. —

N 669. - P. 237-248.

95. Kagan V.E., Serbinova E.A., Forte T. etal. Recycling of vitamin E in human low density lipoproteins // J. Lipid Res. - 1992. -N33.- P. 385-397.

96. Kantor P.E., Lucien A., Kozak R. The antianginal drug trimetazidin shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl conenzyme A thiolase // Circul. Res. — 2000. —N86. — P. 580-588.

97. Karas M., Amir H., Fishman D. etal. Lycopene interferes with cell cycle progression and insulin-like growth factor I signaling in mammary cancer cells // Nutr. Cancer- 2000. - Vol. 36, N 1. - P. 101-111.

98. KeaneyJ., F., Simon D.I., Freedman J.E. Vitamin E and vascular homeostasis: implications for atherosclerosis // FASEB J. - 1999. - Vol. 13, N9.-P. 965-975.

99. Keli S.O., Hertog M.G., Feskens E. J. Dietary flavonoids, antioxidant vitamines and incidence of stroke: theZutphen study //Arch. Intern. Med. — 1996. —

Vol. 156, N6.- P. 637-642.

100. Kita T., Nagano Y., Yokode M. etal. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyper-lipidemic rabbit, an animal model

for familial hypercholesterolemia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. -N84,- P. 5928-5931.

101. Kohlmeier L., Hastings S.B. Epidemiologic evidence of a role of carotenoides in cardiovascular disease prevention //Am. J. Clin. Nutr. — 1995. — Vol. 62

(Suppl. 6) — P. 1370S-1376S.

102. Kunisaki L.H., Bursell S.E., Clermont A. C. etal. Vitamin Eprevents diabetes-induced abdominal retinal blood flow via the diacylglycerol-protein kinase C pathway// Am. J. Physiol. - 1995. - Vol. 269 - 2 Pt. 1. -

P. E246-E239.

103. KushiL.H., FolsonA.R., PrineasR. J. etal. Dietary antioxidant vitamines and death from coronary heart disease in postmenopausal woman //N. Engl. J.

Med. - 1995. - N 334. - P. 1156-1162.

104. Kwiterovich P.O. Clinical trials of lipid-lowering agents (review)//Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 82- 12A. -P. 3U-17U.

105. Langsjoen P.H., Langsjoen A.M. Overview of the use of Co Q10 in cardiovascular diseases // Biofactors. —

1999. - Vol. 9.-N 2-4. - P. 273-284.

106. Leger C. Prevention of cardiovascular risk by vitamin E // Ann. Biol. Clin. (Paris) — 2000. — Vol. 58, N5. —

P. 527-540.

107. Leionen J.S., Ahonen J.P., LoennrotK. etal. Low plasma antioxidant activity is associated with high lesion volume and neurological impaiment in stroke //

Stroke. - 2000. - Vol. 31, N 1. - P. 33-39.

108. Li D., Sinclair A., Wilson A. etal. Effect of dietary alfa-linolenic acid on thrombotic risk factors

in vegetarian men//Am. J. Clin. Nutr. — 1999. —

N 69. - P. 872-883.

109. Lynch S. M., Gaziano J. M., Frei B. Ascorboc acid and atherosclerotic cardiovascular disease // Subcell. Biochem. - 1996. -N25.- P. 331-367.

110. Mackness M. I., Bhatnagar D., Durrington P. N.

et al. Effects of a new fish oil concentrate on plasma lipids and lipoproteins in patients with hypertriglyceridemia //Eur. J. Clin. Nutr. — 1994. — Vol. 48. - P. 859-865.

111. Mamo J. Metabolism of triglyceride rich lipoproteins in diabetes: the effects of probucol //Athersclerosis IX/ Ed. O. Stein, S. Eisenberg, Y. Stein. Tel-Aviv. —

1992. - P. 503-506.

112. Manselli R., Reckless J. Garlic effects on serume lipids, blood pressure, coagulation, platelet aggregation and vasodilatation //B.M.J. — 1991. —

N 303. - P. 379-387.

113. Mori J.A., Buo D. Q., Burke V. et at. Dietary fish as a major component of weighloss diet: effect on serum lipids, glucose and insulin metabolism in overweight hypertensive subjects//Am. J. Clin. Nutr. — 1999: — Vol. 70. -P. 817-825.

114. Morris D. L., KritchevskyS.B., Davis C.E. Serum . carotenoids and coronary heart disease. The lipid research clinics coronary primary prevention trial and follow-up study//JAMA - 1994. - Vol. 272. -

P. 1439-1441.

115. NessA.R., Chee D., Elliott P. Vitamin Cand blood pressure — an overview//J. Hum. Hypertens. — 1997.- Vol. 11, N6.- P. 343-350.

116. PalinskyW., Witztum J.L. Oxidative stress and diabetes mellitus / In: New Horizons in Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. London: Rap. Sci. Pubi. —

1996. - P. 81-93.

117. PalotakiA., Malmiemi K., Solakivi T. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect of LDL oxidation ex vivo // J. Lipid Res. — 1998. —

Vol. 39. -P. 1430-1437.

118. Paolisso G., DAmore A., Giugliano D. etal. Pharmacological doses of vitamin E improve insulin action in healthy subjects and non-insulin-dependent diabetic patients //Am. J. Clin. Nutr. — 1993. —

Vol. 57. - P. 650-656.

119. Parthasarathy S. Evidence for additional intracellular site of action of probucolin the prevention of oxidative modification of low density lipoprotein // J. Clin.

Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 1618-1621.

120. Perticone F., Ceravolo R., Maio R. et at. Effects of atorvastatin and vitamin C on endothelial function of hypercholesterolemic patients//Atherosclerosis. —

2000. - Vol. 152, N2.- P. 511-518.

121. QureshiA.A., Pearce B.C., NorR.M. etal. Dietary alfa-tocotherol attenuates the impact of gamma-tocotrienol on hepatic 3-HMG-coenzym A reductase activity in chickens//J. Nutr. — 1996. — N 126. —

P. 389-394.

122. Regnstrom J., Nilsson J. Lipid oxidation and inflammatory iducedintima fibrosis//J. Lab. Clin.

Med. - 1994:- Vol. 116: - P. 162-168.

123. Rimm E.B., Stampfer M.J. The role of antioxidants in preventive cardiology// Curr.Opin.Cardiol. — 1997. — Vol.12, N2.-P. 188-194.

124. Salonen J.T., Nyyssonen K.,Tuomainen T.P. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus

at low plasma vitamin E concentrations: a four year follow up study in men // B.M.J. — 1995. — Vol. 311. — P. 1124-1127.

125. Sargeant L.A., Wareham N.J., Bingham S. Vitamin C and hyperglyceridemia in the EPIC-Norfolk study: a population-based study // Diabetes Care. —2000. —

Vol. 23, N6.- P. 726-732.

126. Sies H., Sharov V.S., Klotz L. Glutathion peroxidase protects against peroxynitrite-mediated oxidations//

J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 27812-27817.

127. Simon J.A., Hudes E.S., Browner W.S. Serum fatty acids and risk of coronary heart disease //Am. J. Epidemiol. - 1995. - Vol. 142. - P. 469-476.

128. Simon J.A., Hudes E.S., Browner W.S. Serum ascorbic acid and cardiovascular disease prevalence in U.S. adalts//Epidemiology. — 1998. — Vol. 9, N 3. —

P. 316-321.

129. Simopoulos A.P. Essential fatty acids in health and chronic disease //Am. J. Clin. Nutr. — 1999. — Vol. 70 (suppl) - P. 560S-569S.

130. Siscovick D.S., Raghunathan T.E.,King I. Dietary intake and cell membrane levels of longchain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest//JAMA. J. Clin. Nutr. - 1995. - Vol. 274. -

P. 1363-1367.

131. Stampfer M.J..Hennekens C.H.,Manson L.E. etal Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women//N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. -

p. 1444-1449.

132. Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: strengths and weaknesses // Atherosclerosis X/ Eds. F. D. Woodford, J. Davignon,

A Sniderman. Elsevier Sci. — 1995. — P. 98-106.

133. Steiner M. Vitamin E a modifier of platelet function: rationale and use in cardiovascular and cerebrovascular disease//Nutr. Rev. — 1999. —

Vol. 57, N10.- P. 306-309.

134. Steiner M., Lin R.S. Changes in platelet function

and susceptibility of lipoproteins to oxidation associated with administration of aged garlic extract//

J. Cardiovasc.Pharmacol. — 1998. — Vol. 31, N6. —

P. 904-908.

135. Stephens N.G., ParsonsA., Schofield P.M. etal. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease : Cambridge heart antioxidant study (CHAOS) // Lancet. - 1996. -N347. -

P. 781-786.

136. Stevinson C., Pittler M.H., Ernst E. Garlic for treating hypercholesterolemia. A meta-analysis of randomized clinical trials//Ann.Intern.Med. — 2000. — Vol. 133,

N6.-P. 420-429.

137. Suarna C., Hood R., Dean R. Comparative antioxidant activity of tocotrienols and other natural lipid-soluble antioxidants in homogenous system and in rat and human lipoproteins // Biochim. Biophys. Acta. —

1993. - Vol. 1166,- P. 163-170.

138. TavaniA., La Vecchia C. Beta-carotene and risk of coronary heart desease. A reviw of observation and intervation studies// Biomed. Pharmacother. —

1999. - Vol. 53, N9.- P. 409-416.

139. ToflerG.N., StecJ.J., Stubbe I. etal. The effect

of vitamin C supplementation on coagulability and lipid levels in healthy male subjects // Thromb. Res. —

2000. - Vol. 100, N 1.-P. 35-41.

140. Wallidius G., Ericson U., BergstrandL. etal. Probucol and PQRST(Probucol Quantitative Regression Swedish Trial): a look back and look ahead//Atherosclerosis

X. - 1995. - P. 330-333.

141. Wieling 1/1/., SmitA., KaremakerJ. Diabetic autonomic neuropathy: cardiovascular laboratory testing and new developments // Neurosci. Res. Commun. — 1997. — Vol. 21, N1.-P. 67-74.

142. WillJ.C., Byers T. Does diabetes mellitus increase the requirement for vitamin C?//Nutr. Rev. — 1996. —

Vol. 54, N7.- P. 193-202.

143. Wilkinson I.B., Megson I.L., Me Callum H. etal. Oral vitamin C reduces arterial stiffness and platelet aggregation in humans// J. Cardiovasc. Pharmacol. —

1999. - Vol. 34, N5.-P. 690-693.

144. Wilson T.A., MeserveyC. M., Nicoloci R.J.

Soya lecitin reduces plasma lipoprotein cholesterol and ealy atherogenesisis in hypercholesterolemic monkeys and hamsters: beyond linoleate //Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 140, N1.-P. 147-153.

145. Woodhouse P.R., Meade T.W., KhawK.T. Plasminogen activator inhibitor-1, the acute phase response and vit. C //Atherosclerosis. — 1997. — Vol. 133, N 1.—P. 71-76.

146. Yamamoto A., Matsuzawa Y.,Yokoyama S. etal. Effects of probucol on xanthamata regression in familial hypercholesterolemia // Am. J. Cardiol.. — 1986. —

N 57. - P. 29H-35H.

147. Yla-Herttuala S. Role of lipid and lipoprotein oxidation in the pathogenesis of atherosclerosis // Drugs Today. —

1994. - Vol. 54. - P. 507-514.