CC BY
168
медицинскии
совет-« »12009
И.Б.СОРОКИНА, с.н.с., к.м.н. кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ (зав. кафедрой д.м.н., профессор А.Б.Гехт)
Антиоксидантная терапия
ПРИ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА
■ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОБОСНОВАННОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ (АО) ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Сосудистые заболевания центральной нервной системы являются одной из самых частых причин временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности. Вследствие недостаточности кровообращения головного мозга могут возникать не только двигательные и сенсорные нарушения, а также когнитивные расстройства, часто достигающие степени деменции.
Сосудистые поражения головного мозга являются второй по частоте причиной деменции у пожилых людей, около 20% случаев всех деменций (14).
В течение многих лет и в настоящее время изучаются основные патогенетические процессы, возникающие в мозговой ткани при ишемии.
Современные представления об этапах «ишеми-ческого каскада» включают в себя обязательное развитие оксидантного стресса, который следует за снижением мозгового кровотока, формированием глутаматной «эксайтоксичности» с внутриклеточным накоплением кальция и активацией внутриклеточных ферментов (9). Оксидантный стресс, как и ишемический каскад, в настоящее время достаточно хорошо изучен. Он заключается в избыточном внутриклеточном накоплении свободных радикалов, активации процессов перекисного окисления липидов и избыточном их накоплении. Свободные радикалы (СР) являются сильными окислителями, они могут вызывать необратимые изменения в структуре белков и нуклеиновых кислот.
Активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), истощение эндогенных антиокси-дантов и нарушение регуляторных механизмов антирадикальной защиты являются основными причинами повреждения нейронов [2, 6, 12, 13].
Свободно-радикальное окисление (СО) — это важный и многогранный биохимический процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот, белков и других соединений под действием свободных радикалов (СР), а ПОЛ — одно из его последствий.
СО необходимо для нормального функционирования организма. СО способствует уничтоже-
нию отживших клеток и поврежденных клеточных органелл, предупреждает злокачественную клеточную трансформацию, участвует в регуляции проницаемости клеточных мембран и обеспечении действия инсулина [2,12].
При ишемических и гипоксических поражениях мозга происходят комплексные функционально-метаболические нарушения, при которых снижается уровень макроэргов — аденозинтрифосфа-та и креатинфосфата [2, 6, 12, 13]. Наряду с угнетением синтеза АТФ при ишемии нарушается его транспорт и утилизация.
Энергодефицит является причиной подавления синтетических восстановительных процессов. Вследствие энергодефицита снижается активность ферментов антиоксидантной защиты. Наряду со свободно-радикальным окислением в процессе функционирования вырабатываются вещества из групп радикалов, обладающие антиоксидантным действием, которые называют стабильными радикалами. Последний класс химических соединений получил название антиоксидантов (АО), поскольку механизм их действия основан на торможении свободно-радикальных процессов в тканях. В отличие от нестабильных свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на клетки, стабильные свободные радикалы тормозят развитие деструктивных процессов. Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система направлена на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, в том числе в условиях ишемии и стресса.
Поступление антиоксидантных факторов в условиях ишемии из кровеносного русла в головной мозг значительно снижено, а содержание фосфо-липидов — главного субстрата перекисного окисления — наиболее высокое во всем организме [2, 6, 12, 13]. В силу этих причин именно окислительный стресс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, играет в патогенезе ишемии мозга особенно значимую роль.
При длительной ишемии мозга происходит истощение антиоксидантных систем и накопление продуктов перекисного окисления липидов. Повышенная продукция СР, инициируемая при ишемии мозга арахидоновой кислотой, является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва цере-
пг« медицинский М С совет-,:, »12009
бральной ауторегуляции, а также прогрессирова-ния постишемического отека. В процессе ишемии снижается активность ферментов антиоксидант-ной защиты: супероксиддисмутазы, каталазы и глу-татионпероксидазы. Одновременно уменьшается количество практически всех водо- и жирорастворимых антиоксидантов [4, 5].
Высокий уровень пероксидов в крови, обусловленный как исходно низким уровнем антиокси-дантной защиты при артериальной гипертензии и атеросклерозе, так и реперфузионным синдромом при церебральной дисциркуляции, активирует свертывающую систему крови, что увеличивает вероятность тромботических осложнений при ише-мическом инсульте [5 ,8, 10].
Поэтому для эффективности терапии ишеми-ческого инсульта необходимо использование препаратов, корригирующих эндотелиальную дисфункцию, нормализующих работу рецепторного аппарата и оптимизирующих суточный профиль АД, а также проявляющих антиоксидантную активность [5].
Таким образом, применение АО для профилактики и комплексной терапии острых и хронических форм недостаточности мозгового кровообращения является целесообразным и патогенетически обоснованным.
В ОСНОВНЫЕ АНТИОКСИДАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В настоящее время биологические и химически синтезированные АО подразделяются на жирорастворимые и водорастворимые.
I. Жирорастворимые АО локализуются там, где расположены субстраты-мишени атаки СР и пе-роксидов, в биологических мембранах и липопро-теинах крови.
Среди жирорастворимых АО наиболее известен токоферол, который, взаимодействуя с гидрок-сильным радикалом ОН, оказывает подавляющее влияние на синглетный кислород. В организме токоферол не синтезируется и относится к группе витаминов (витамин Е). Витамин Е принадлежит к числу важнейших универсальных жирорастворимых АО и играет роль природного иммуномодуля-тора, стимулируя бласттрансформацию Т-лимфо-цитов, нормализуя показатели клеточного и гуморального иммунитета.
II. Среди водорастворимых АО важное значение имеет глутатион, играющий ключевую роль в защите клеток от токсических интермедиатов кислорода.
Второй по значимости среди водорастворимых антиоксидантных систем является система аскорбиновой кислоты, особенно важная для антиокси-дантной защиты структур мозга. Практически по-
всеместным спутником аскорбиновой кислоты является система физиологически активных феноль-ных соединений.
Основным недостатком альфа-токоферола и аскорбиновой кислоты является необходимость длительного (в течение нескольких недель) применения для развития антиоксидантного эффекта.
В борьбе с СР принимают участие не только ан-тиоксидантные вещества, вырабатываемые организмом, но и АО, поступающие в составе пищи, минеральные вещества (соединения селена, магния, меди), некоторые аминокислоты, растительные полифенолы (флавоноиды).
Следует отметить, что для того, чтобы набрать физиологически необходимый минимум АО из продуктов растительного происхождения, удельный их вес при ежедневном питании должен существенно превосходить все остальные компоненты пищи. В современном питании преобладают рафинированные и технологически обработанные продукты, лишенные ценных природных качеств. Поэтому постоянно увеличивающаяся потребность в АО вследствие воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и сопутствующих заболеваний является причиной хронического дефицита АО у значительной части населения.
В последние годы изучается действие янтарной кислоты, ее солей и эфиров, представляющих собой универсальные внутриклеточные метаболиты. Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других интермедиатов данного цикла — лактата, пирувата и цитрата, продуцируемых на ранних стадиях гипоксии.
Антигипоксическое действие янтарной кислоты обусловлено ее влиянием на транспорт медиа-торных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге ГАМК. Янтарная кислота в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца.
В настоящее время продолжается изучение использования производных янтарной кислоты с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений головного мозга. Одним из таких препаратов является отечественный препарат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (Мексикор®).
В ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕКСИКОРА
Мексикор® (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) является гетероароматическим антиокси-
пгщ медицинский МС советвш^к №12009
дантом. Он обладает широким спектром фармакологических эффектов, оказывает влияние на основные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободно-радикального окисления.
Механизм действия Мексикора® обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует процессы ПОЛ, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид/белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть [9].
Мексикор® модулирует активность мембранос-вязанных ферментов (кальций-независимой фос-фодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэс-теразы), рецепторных комплексов (бензодиазепи-нового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейроме-диаторов и улучшению синаптической передачи.
Под действием этого препарата повышается устойчивость организма к стрессу, при этом отмечается и его анксиолитическое действие, не сопровождающееся сонливостью и миорелаксирую-щим эффектом.
Мексикор® также обладает ноотропными свойствами, предупреждает и уменьшает наруше-
ния обучения и памяти, возникающие при старении и воздействии различных патогенных факторов, оказывает антигипоксические свойства, повышает концентрацию внимания и работоспособность (9).
Препарат улучшает мозговой метаболизм, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, стабилизирует мембранные структуры клеток крови — эритроцитов и тромбоцитов [9].
Описано гиполипидемическое действие Мек-сикора®, которое проявлялось уменьшением содержания общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в плазме крови.
Кроме того, Мексикор® повышает содержание допамина в головном мозге [9]. Под действием препарата отмечалось усиление компенсаторной активации гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии, происходила активация энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизация клеточных мембран.
Кроме подавления последствий окислительного стресса, Мексикор® способен восстанавливать NO-продуцирующую функцию эндотелия, усугубляющуюся при гипертонической болезни и ишемическом инсульте.
медицинский М С совет-,:, »12009
В РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТА МЕКСИКОР® ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ НАРУШЕНИЕМ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
На протяжении последних лет было проведено несколько клинических исследований изучения эффективности препарата Мексикор® для лечения пациентов с различными формами нарушений мозгового кровообращения [3, 7].
На базе неврологического отделения городской больницы скорой медицинской помощи г. Курска и 61-ой клинической больницы г. Москвы выполнено открытое, рандомизированное в параллельных группах исследование переносимости, безопасности и эффективности инъекционной и капсулированной форм препарата Мексикор® у больных с ишемичес-ким инсультом.
Сравнительный анализ динамики изменений неврологического статуса показал, что в основной группе наблюдался более значительный регресс общемозговых (головная боль, головокружение) и отдельных параметров очагового неврологического дефицита у пациентов на фоне приема Мексикора®.
При этом четко прослеживался быстрый регресс пирамидных, мозжечково-атактических расстройств, пареза взора (на 3—5 сутки), более раннее восстановление сознания [3].
Сравнение полученных результатов по MMSE (краткая шкала оценки психического статуса) позволило сделать вывод, что у больных с ишемическим инсультом на фоне лечения Мексикором® отмечалась выраженная и стойкая тенденция к нормализации всех видов ориентировки, внимания, улучшению памяти, фразовой речи, письма, чтения, реакции обобщения (статистически значимые различия при исследовании когнитивных функций до и после лечения) [3].
Использование Мексикора® в комплексе лечения острого периода ишемического инсульта приводит к нормализации функции ходьбы и независимости пациентов в повседневной жизни.
Использование Мексикора® позволяет добиться значительного повышения качества жизни больных с нарушениями мозгового кровообращения, уменьшения риска повторной ишемической атаки у пациентов, перенесших ишемический инсульт [3].
В ряде исследований было показано, что у больных с артериальной гипертензией Мексикор® в сочетании с ингибиторами АПФ ускоряет нормализацию параметров суточного профиля АД, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии, снижает содержание липопероксидов в крови [1, 11].
Успешное применение Мексикора® при гипертонических кризах позволяло уменьшить риск церебральных осложнений [1].
Клинически обоснованным считается применение Мексикора® перорально и парентерально. Применяемые терапевтические дозы и продолжительность лечения определяются нозологической формой заболевания и чувствительностью пациента к препарату. В течение первых 14 дней ишемического инсульта препарат рекомендуется назначать в виде капельных внутривенных или внутримышечных инъекций (2 мл 5% раствора) в качестве противоише-мического и антиоксидантного средства в сочетании с пероральным приемом капсул (100 мг) дважды в день [3].
В/в препарат вводят путем капельной инфузии, медленно, на физиологическом растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы (глюкозы) в объеме 100—150 мл, в течение 30—90 мин. Суточная терапевтическая доза составляет 3—9 мг/кг/сут, разовая — 1—3 мг/кг.
В последующие 7 дней препарат назначают в виде капсул трижды в день.
Препарат Мексикор® необходимо применять на фоне традиционной базисной терапии ишемическо-го инсульта.
Как показало проведенное в клинике нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова исследование [7], на фоне лечения Мексикором® у больных с цереброва-скулярной патологией отмечается улучшение устойчивости. Это было подтверждено результатами ста-билографии (уменьшение площади и длины статоки-незиограммы).
Поскольку выявленные нарушения равновесия и ходьбы связаны в основном с нарушением регуля-торных функций, то достоверное улучшение устойчивости и ходьбы было обусловлено улучшением взаимодействия структур статолокомоторной системы, находившихся в состоянии функциональной инактивации в условиях хронической церебральной гипоксии и недостаточности антиоксидантной защиты.
При этом важную роль играли нейропротектор-ные свойства Мексикора®: прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, блокада провос-палительных цитокинов и усиление эндогенной АО защиты [7].
Установлено положительное влияние на когнитивные функции препарата Мексикор® у пациентов с сосудистой деменцией и дисциркуляторной энцефалопатией, выражавшееся в улучшении внимания, фразовой речи, памятного следа, чтения, письма, зрительно-пространственного гнозиса и копирования рисунка, моторного программирования и прак-сиса [7].
При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации, когнитивных расстройствах Мексикор® следует назначать в/в струйно или ка-пельно в дозе 0,1 г 2—3 раза в сутки на протяже-
медицинскии
совет-« №12009
нии 14 дней. Затем препарат вводят в/м по 0,1 г в сутки на протяжении последующих 2 недель, после парентерального введения препарата пациентам рекомендуют продолжить терапию пе-
роральными формами в дозе 100 мг 3—4 раза в сутки. Курс лечения Мексикором® заканчивают постепенно, уменьшая ежедневно дозу препарата на 100 мг. _
ЛИТЕРАТУРА
1. Болдина Н.В., Михин В.П., Чернятина М.Л. Эффективность некоторых кардиоцитопротекторов у больных артериальной гипертонией, осложненной острым ише-мическим инсультом. Журнал «Эффективная Фармакотерапия», 2008, №2. — С. 18—23.
2. Болдырева А.А., Стволинский С.Л., Федорова Т.Н. Экспериментальные аспекты ишемии мозга и окислительного стресса. В кн.: Очерки ангионеврологии. Под ред. З.А. Суслиной. — М.: «Атмосфера»», 2005. — С. 41—49.
3. Применение цитопротектора «Мексикор®»» в комплексной терапии больных с острыми и хроническими формами нарушения мозгового кровообращения ФГОУ ИПК ФМБА России, кафедра неотложных состояний, мет. пособие, 2008 под ред. М.А. Бородиной.
4. Верещагин Н.В., Танашян М.М., Федорова Т.Н., Смирнова И.Н. Антиоксиданты в ангионеврологии. Атмосфера. Нервные болезни, 2004, 3, с. 8—12.
5. Верещагин Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997; 134.
6. Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д. Руководство по цереб-роваскулярным заболеваниям. — М.: Медицина, 1999; 672.
7. Дамулин И.В., Антоненко Л.М.. Когнитивные расстройства при дисметаболических и сосудистых поражениях
головного мозга, кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, мет. пособие, 2008.
8. Ганнушкина И.В. Патофизиология нарушений мозгового кровообращения. /В кн.: Очерки ангионеврологии. Под ред. Суслиной З.А. — М.: «Атмосфера», 2005. — С. 17—41.
9. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001.
10. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сакдомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. // Российский медицинский журнал, 2002; Т. 10: 1: 11—15.
11. Столярова В.В. Исследование кардиопротективного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга. Экспер. и клин. Фармакология. 2001; Т. 64: 6: 31—33.
12. Ginsberg M.D., Globus M. Y.-T., Busto R., W.D.Dietrich. Pharmacology of Cerebral Ischemia. — Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1990. — P. 499—510.
13. Walgren N.G. A review of earlier clinical studies on neuroprotective agents current approaches. In: Neuroprotective agents and cerebral ischaemia. R.Green, AJ.Cross (eds.). — San Diego etc.: Academic Press, 1997. — P. 337—363.
14. Roman G.C. Facts, myths, and controversies in vascular dementia. //J. Neurol. Sci. — 2004. — Vol. 226. — P .49—52.
Национальное Ойщес-тво
fl3i;ihri:.i;.in.i|iLi конференции
* ЬЪННПЕРСЧЭ ll[UO]l|>2№tMF H pi»"*» №n]Uf
4 H L L Г-1L L .■ 11L L L hiA'-lMi ZtilfrZIVl
* Ьришм h»rii:t :iiji:-:iM
-КОДн^-Оргч^ь.п II intui >.1Н'.Ч H
* I: I' Ч.Г/Ч 1111>': ч I ■ d.-1- .'r,-1 ■ I: -HCGTDdH-rrtyJiH LftHlU
Hirrtmrmniri'fi ■i.rapii
АД|НС DprnGUMTtTt
ОТ-ГНК|111> РММСГйтМпгхп
IDliM Г к'и'лИ rri[ilir[«lL>Hh ГК(1 ' LI. rji-, :>М
Цшггтошш ■:■*[■:"<'■ £:-ZI:I-UII -
,'jlLI FiVi,lJ4riinn КфЛОД
iHi ИЩИ!*®,
4-IUll .I'.H'riiH.HiTipi Ml II Г I
Тцлр^де'Н l.-H-U'l-^lh -к a Ii I unu Ыдочфпэ
п«1 тЕГФН ФИ-МЛ. «-МЙ дчнгИннваНфПт
BTF. Pf к <п1 пи 'кл я к о ИФ t:ij v.iu 1 и я «КАРДНОВЛСКУЛНРНАЯ ПРОФИЛАКТИКА и РГЛКИЛЕГГЛЦМЯ
ы.ш llNlt мили г. Мп/ктц.
WV ГМЦ Прдфшшдяммя имцины Рии (ДТШНШвПМ г. Мкчаа.нрчсскрнчрл пер. ю проз^ог ^ -К|паа-гф|к^
1л"ч;миьи к. ■ ■ 11 >4^-. i i l- i i in in * К LL 11111 > :< I-;; IL' I-L . 1: 11111 J 11 iiiiixljii.iMhii'.hM: иииричгииьи; Ttu MJIIILIM
■ IIuima В Iipoi«pflHIH-UülJUVJUN iaiki.ii-:r ;iiiiin
■ РрвбнЛНТЙНИЯ Smiflcqnnil-coqpniio JdjtontBdIIHHMII
> <]|.И1Ш.ЦЦИН I||!.|||.H |:lkUHI.XL,iU| {«ТЯПЛН^ИЦЩ ■■!■;■ КI Ч'ШМЧт f. IPJM"Wi\ р;|ЩН i| J
Heywn кшграниэ хйифр'нцпл ашвчш л*кцпи шщил овгвды. научнзч емпнщш ияалы щш -f.; I ^ IM KV h: 11 ■. I - i.r.rnv
В ffcWatMHrHH н СфЧЦ ripN-fü Н XCfHrirü-Hh.1
6НРМДИНЕ! ДДОш бы1ь полешь Qi*nü
ымпе™ Цр 15MEiid£C09_ Тнисы пriпJ-■ i:iiiii■ г: ПИЛЛПС уазннней питы Я типа -к акимтнй^циян "1р1йияам офэрил» нм Гачетри caiO: *n.t#dlBp[t?Bnl.Mi. рксчв-тсяцлси Hi [лглуп
Рдектрщи раннида пцмнулта и нШв Наданмцга нфшпга rtvent «KifwutäMfTiipBi цнфчжпии н рЖлгишщ»-: ™4№di]prawfii/u
F ■: I .ir 111 г. ..■-■ ■: 11111 in i:jici: i; ртзнгэл lGOO -'ft и i'iin i>kc :н гт^Ппгиш*1п Tamrni в рти:рг 350 pyi-ДДЛКШАйЬ Л£рЬнДОны • и ЬНЬТ (ЧЩ(йТ1-а tin; падПйрлДОНИ СрГнйнн1Ё№ ЛрнЙий мВГернаЛМ ■ РЮШИШИННЦ HS -Н ro>flii=e 1 kl.i; ¡¡ОИ'
[,i:i □ 11 н > 11 im> iHTL-ieii ,]rh.i |il' I ik' ми iii\ п|к: milium ;i 4t ihn .и-lk-<i i:- :n>.i|n i :им м i:i ijflJT
ортшэмшы:
* Jüh.ttJbl Е- [мчкач MuyiMiHi I ч 111 h I |u чч1н!
• шстнаы нирлнмппфвдгпьтчвинэцюннннхвдиий, n^ii> »>i>>h ч
н t ш. щи чг.тмшшо hoi о шине мин I lo нимртояч учкпа пёрн иштисч и Оргктчи ген.
frWKHH Т^ЩКИн!,.,
