CC BY
62
УДК 616.34 - 002: 616.981. 57) - 085.28:547.235.42
АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-НИТРОТИАЗОЛА В ОТНОШЕНИИ CLOSTRIDIUM SPР. , ВЫДЕЛЕННЫХ ОТ БОЛЬНЫХ С ДИСБАКТЕРИОЗОМ
Т.Н. Соколова
Кафедра микробиологии, иммунологии, вирусологии УО «Гродненский государственный медицинский университет»
Методом серийных разведений в агаре Вильсона-Блера было изучено антимикробное действие трех наиболее активных новых производных 5-нитротиазола на Clostridium spp., выделенных от больных с дисбактериозом кишечника. Препаратом сравнения служил нитазол.
Было показано, что производные Ы-(5-нитротиа.зол-2-ил)-Ы’-(4-R ’-бензолсульфониламино) алкандиоилдиамида и производное Ы-(5-нитротиазол-2-ил)-Ы’-(2- или 4-пиридиламино) алкандиоилдиамида, а также нитазол обладали высокой антимикробной активностью на изучаемые анаэробные микроорганизмы. Эти соединения оказывали бактерицидное действие.
Полученные соединения являются перспективными для дальнейшего изучения и возможного применения их в медицине.
Ключевые слова: антимикробная активность, новые производные 5-нитротиазола, анаэробные микроорганизмы.
Antimicrobial activity of three the most active new derivatives of 5-nitrotiazole against Clostridium spp., isolatedfrom the patients with disbacteriosis, has been studied by a method of serial dilutions in Wilson-Blear agar media. Nitazol was the matter of comparison.
It has been showed that derivatives of N-(5-nitrothiazole-2-il)-N-(4-R ’-benzolsulfonilamino) alcandioildiamida and the derivative of N-(5-nitrothiazole-2-il)-N-(2- or 4-pyridilamino) alcandioildiamida and nitazol had high antimicrobial activity against the studied anaerobic microorganisms. These derivativesproduced a bactericidal effect.
The received derivatives are perspective for further studying and possible application of them in medicine.
Key words: antimicrobial activity, new derivatives of 5-nitrothiazole, anaerobic microorganisms.
Поиск и внедрение в клиническую практику новых антибиотиков, антисептиков терапевтического и профилактического назначения остается одной из основных задач медицины [9]. С этой целью в Гродненском медицинском университете под руководством и при участии профессора кафедры общей химии Н.А. Кравчени были впервые синтезированы различные производные 5-нитротиазола (51 вещество). По синтезу пяти производных был получен патент Республики Беларусь (№ 1046, приоритет изобретения от 16 декабря 1992 г., зарегистрирован 25 мая 1995 г).
Синтезированные соединения методом серийных разведений в агаре были изучены на предмет их антимикробной активности в отношении широкого спектра различных грамположительных и грамотрицательных тест-микроорганизмов. Из всей группы этих соединений были отобраны три производных 5-нитротиазола, которые обладали са-
мой высокой бактериостатической активностью. Это производные 5-нитротиазол-2-аминотиазола и бензолсульфониламида, соединения №1 и №2 и соединение №3 - производное моно-5-нитротиазол-2-тиазолиламидсебациновой кислоты. При углубленном изучении эти соединения оказались также высокоактивными в отношении стафилококков и энтеробактерий, выделенных от больных [10, 13].
Нитазол - известный противопаразитарный препарат [8], является производным 5-нитротиазо-ла и по химическому строению близок к синтезированным соединениям. Как показали многие исследования [1, 2, 4, 5], нитазол обладает также достаточно широким спектром антимикробного действия, но наибольшая антимикробная активность его проявляется в отношении анаэробных бактерий [6, 7]. В этом отношении нитазол превосходит даже широко применяемый в настоящее время метронидазол [11]. Была также установлена высо-
4 9
ОРИГИНАЛЬИЗДбаИ ССДЩОМНИЯ
Таблица. Сравнительная оценка антимикробной активности новых производных 5-нитротиазола и нитазола на Clostridium spp., выделенных от больных с дисбактериозом
Исследуемые вещества Минимальная МИК мкг/мл Максимальная МИК мкг/мл Амплитуда МИК мкг/мл Среднегеометрическая МИК мкг/мл Среднеариф метическая МИК мкг/мл, M±m МИК50 мкг/мл МИК90 мкг/мл
Нитазол 0,06 2 1,94 0,33 0,65±0,12 0,5 2
1 0,03 2 1,97 0,23 0,49±0,12 0,25 2
2 0,03 2 1,97 0,17 0,44±0,12 0,13 2
3 0,03 2 1,97 0,24 0,55±0,12 0,25 2
кая антибактериальная активность нитазола в отношении спорообразующих клостридий, таких как: C. perfringens, C. novyi, C. septicum, C. difficile, C.
histoliticum. Кроме этого, разработан и внедрен в промышленное производство гранулированный препарат «Полидека-нит», содержащий в своем составе нитазол [3]. При минимальном содержании нитазола этот препарат оказался высокоэффективным при острых кишечных инфекциях и дисбактериозах кишечника [3].
Поэтому весьма актуальным было изучить антимикробную активность новых производных 5-нитротиазола в отношении анаэробных микроорганизмов и сравнить их с нитазолом.
Материалы и методы
Из патологического материала больных с дисбактериозом кишечника были выделены и идентифицированы по морфологическим, культуральным и биохимическим свойствам 30 изолятов Clostridium spp. Пробы отбирали в бактериологической лаборатории Гродненской узловой железнодорожной больницы, выполняющей бактериологическую диагностику дисбактериоза кишечника.
Оценку антимикробной активности трех наиболее активных производных 5-нитротиазола в отношении анаэробов проводили методом серийных разведений в агаре Вильсона-Блера [12]. Препаратом сравнения служил фармакопейный препарат нитазол. Определяли минимальную ингибирую-щюю концентрацию (МИК), среднюю арифметическую и среднегеометрическую МИК, МИК50, МИК90, амплитуду МИК. При определении МИК в отношении исследуемых микроорганизмов проводили трехкратное повторение посевов, т.к. общеизвестно, что МИК величина инвариантная, а трехкратное повторение позволяет исключить ошибку при ее определении.
Результаты исследований
Как показали результаты исследований, производные ^(5-нитротиазол-2-ил)-К’-(4^’ -бен-золсульфониламино) алкандиоилдиамида - соединения №1, 2 и производное ^(5-нитротиа-
зол-2-ил)-№-(2- или 4-пиридиламино) алкандиоил-диамида - соединение №3, а также нитазол обладали высокой антимикробной активностью на анаэробные микроорганизмы Clostridium spp., выделенные от больных с дисбактериозом. На эти микроорганизмы они оказывали бактерицидное действие (табл.).
Как видно из таблицы, минимальная МИК для всех исследуемых производных 5-нитротиазола составляла 0,03 мкг/мл, а для нитазола она составила 0,06 мкг/мл. Среднеарифметическая, среднегеометрическая МИК и МИК50 исследуемых веществ для Clostridium spp. были даже несколько ниже аналогичных показателей нитазола. Амплитуда МИК, характеризующая степень гетерогенности штаммов к исследуемым веществам, была невысокой и составила 1,97 мкг/мл, для нитазола этот показатель соответствовал 1,94 мкг/мл.
Сравнивая антимикробную активность новых производных 5-нитротиазола между собой, было отмечено, что самая высокая активность была у соединения №2 (рис. 1). Средняя геометрическая для этого вещества составила 0,17 мкг/мл, для соединения №1 этот показатель был 0,23 мкг/мл, а для соединения №3 - 0,24 мкг/мл. Другие показатели,
Сравнительная оценка антимикробной активности производных 5-нитротиазола и нитазола в отношении Clostridium spp., выделенных у больных с дисбактериозом
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
□ №1 Ш№2 □ №3
XXX Ж: -XXX ххх; —
: : :
XXX -XXX Ж: XXX —
:::;
□ Нитазол
Нитазол
№1
№2
№3
Рис. 1. Среднегеометрическая МИК (мкг/мл) соединений №1, 2, 3 в отношении Clostridium spp.
характеризующие антимикробную активность, такие как средняя арифметическая МИК и МИК50, также указывали на более высокую антимикробную активность у соединения №2 по сравнению с соединениями №1 и №3. По своему антибактериальному действию на Clostridium spp., выделенных от больных дисбактериозом, соединения №1 №2 и №3 несколько превосходили нитазол.
Выводы
Как показали исследования, новые производные 5-нитротиазола обладают высокой антимикробной активностью в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как Clostridium spp., выделенных от больных дисбактериозом.
Антимикробное действие соединений №1, 2, 3 было несколько больше, чем у нитазола. Наибольшая антимикробная активность в отношении анаэробных микроорганизмов среди новых производных 5-нитротиазола была у соединения №2, несколько ниже она была у соединений № 1 и №3.
Таким образом, новые производные 5-нитроти-азола являются перспективными для дальнейшего изучения и возможного внедрения в практическое здравоохранение.
Литература
1. Антибактериальная активность некоторых трихомонацидных средств / Н.Ф. Калиниченко, Т.П. Осолодченко, Н.А. Ляпунов, З.Г. Старобинец // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - № 11. - С. 34-37.
2. Антибактериальная активность нитазола и применение его в ком-
плексном лечении аппендикулярного перитонита у детей / В.С. Топузов, А.Я. Цыганенко, Н.Ф. Калиниченко и др. // Клиническая хирургия. - 1990. - № 6. - С. - 35-36.
3. Белоконь И.Ф. Влияние вспомогательных веществ на противомик-
робную активность нитазола //Фармакология. - 2002. - №2. - С. 101-104
4. Беляева О.А. Лечение внутрибрюшного абсцесса // Клиническая
хирургия. - 1998. - № 7. - С. 32-33.
5. Калиниченко Н.Ф. Нитазол - антимикробное вещество // Микро-
биологический журнал. - 1998. - №1 (60). - С. 83-91.
6. Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на по-лиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран / Л.А. Бла-тун, А.М. Светухин, А.А. Пальцын и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - № 7. - С. 25-31.
7. Лабораторно-клиническое изучение нитазола / Л.А. Блатун, Н.А. Ляпунов, Н.Ф. Калиниченко и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - № 12. - С. 20-24.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. - 14-е изда-
ние, перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2004. - 608 с.
9. Навашин С.М. Наука об антибиотиках: ретроспектива и взгляд в будущее // Антибиот. и химиотер. - 1997. - № 5. - С. 3-9.
10. Соколова Т.Н. Цыркунов В.М. Антибактериальное действие новых производных 5-нитротиазола на различные виды и штаммы шигелл, сальмонелл и иерсиний, выделенных от больных // Эпидемиология, диагностика, патогенез, лечение и профилактика инфекционных заболеваний: Материалы Республиканской научнопрактической конференции инфекционистов и эпидемиологов, Гомель, 13-14 декабря 2001г. - Мозырь: издательский Дом «Белый ветер», 2001. - С. 299-301.
11. Ушакова Т.В. Клинико-лабораторное обоснование применения нитазола в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21 / Моск. мед. стоматол. ин-т им. Н. А. Семашко. - М., 1992. - 20 с.
12. National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1999). Perfomance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Ninth Informational Supplement M 100-S 9. NCCLS, Villanova, PA.
13. Sakalova T.N. Synthesis of new derivatives of 5-nitrothiazole and antibacterial activity // 4th European Congress of Chemotherapy and infection, Paris, France, 4-7 May 2002: International Journal of Antimicrobial agents. - 2002. - Vol. 19, Suppl. 1. - P. S36
Resume
ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF NEW DERIVATIVES OF 5-NITROTHIAZOLE AGAINST CLOSTRIDIUM SPP., ISOLATED FROM THE PATIENTS WITH DISBACTERIOSIS Sakalova T.N.
Grodno State Medical University New derivatives of 5-nitrothiazole have high antimicrobial activity against anaerobic microorganisms Clostridium spp., isolated from the patients with disbacteriosis.
