CC BY
33
Науковий огляд
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 618.2-06:616.131-005.6/7-089.5 DOI: 10.22141/2224-0586.8.95.2018.155152
Коваль Е.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия», г. Днепр, Украина
Антикоагулянты в терапии тромбоэмболии легочной артерии в госпитальном периоде: рекомендации, возможности, подходы к рациональному выбору. Место фондапаринукса
Резюме. В статье очерчены основные вопросы применения парентеральных антикоагулянтов (ПАК) в терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), требующей сочетания эффективности с высокой безопасностью, учитывая увеличение частоты ТЭЛА с возрастом, а также потребности в продлении терапии в случаях возникновения ТЭЛА на фоне онкопроцесса. Приведены современные точки зрения на механизм антитромботического действия ПАК, обсуждены данные литературы об усилении фондапаринуксом (Ф) фибринолитических процессов. Эти данные подкреплены нашими выводами о преимущественном угнетении фибринолиза у больных ТЭЛА независимо от уровня риска согласно PESI, что делает Ф препаратом выбора среди ПАК для инициальной терапии ТЭЛА. Представлены преимущества низкомолекулярного гепарина (НМГ)/Ф перед стандартной терапией нефракционированным гепарином (НФГ) на основании международных и украинских рекомендаций, Кокрановского обзора. Проанализированы данные рандомизированного исследования MATISS-PE, сравнившего терапию НФГ и Ф, регистра BIETE, подтверждающие высокую эффективность госпитальной и 3-месячной терапии Ф в сравнении с НФГ, НМГ и антагонистами витамина К, безопасность и эффективность длительной терапии Ф на фоне онко-процесса, сопоставимую с терапией НМГ. Подчеркнута необходимость соблюдения адекватного суточного дозового режима и недостаточность дозы 2,5мг/сут на любом этапе терапии. Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии; терапия антикоагулянтами; фондапа-ринукс
Проблема выявления и ранней активной, но адекватной антикоагулянтной терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) остается актуальной по нескольким причинам: из-за недооценки распространенности и, соответственно, недостаточной выявляемости заболевания и не всегда рационального назначения антикоагулянтной терапии. В какой-то степени это объясняется частой госпитализацией больных в отделения неотложной кардиологии в связи с острым началом, болью в груди, изменениями на ЭКГ и повышением уровня тропонина, хотя и незначительным. При этом иногда шаблонно применяется схема антитромбо-тической терапии, стандартной для острого коронарного синдрома (ОКС), при подозрении на наличие ТЭЛА, а именно двойной антитромбоцитарной
терапии в дополнение к антикоагулянтной, которая часто сохраняется и после установления диагноза, особенно часто у больных с предсуществующей ишемической болезнью сердца (ИБС). Несмотря на логичность сохранения моноантитромбоцитарной терапии у больных с ИБС, она повышает геморрагические риски антикоагуляции, особенно в случаях проведения тромболизиса, а также у больных пожилого возраста, с множественной сопутствующей патологией, относящихся к т.н. уязвимым (fragile) пациентам. Таким образом, актуальным остается быстрое применение эффективной парентеральной антикоагуляции с момента госпитализации больного, одинаково обоснованной рекомендациями как для ведения больного с последующим подтверждением диагноза ОКС (в подавляющем большинстве
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoanij»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Коваль Е.А., ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: redact@i.ua
For correspondence: Olena Koval, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: redact@i.ua
случаев nonSTEMI), так и для продолжения антикоагуляции в качестве основы антитромботической терапии в госпитальном периоде при подтверждении диагноза ТЭЛА. Иным, не менее важным требованием является высокая безопасность данной терапии, учитывая частое возникновение ТЭЛА у больных со средними и высокими геморрагическими рисками.
Частая клиническая нераспознанность ТЭЛА делает приблизительными имеющиеся эпидемиологические данные, но и такой подсчет демонстрирует популяционно значимую проблему. Так, по данным литературных источников [1, 2], частота ТЭЛА составляет 60—70 случаев на 100 000 населения, осложняя около 124 тромбозов. Согласно рекомендациям ЕОК [3], годичная частота ТЭЛА составляет от 0,5 до 1,0 случая на 1000 населения, хотя это только приблизительная, клинически явная вершина айсберга, т.к. ТЭЛА малых ветвей легочной артерии может осложнять до 40—50 % венозных тромбозов и, латентная клинически, выявляется лишь при направленном поиске с использованием современных методов визуализации. В дополнение к этому следует отметить, что, согласно данным аутопсии, диагноз ТЭЛА был поставлен только непосредственно перед летальным исходом от 30 до 45 % больных. Таким образом, после ОКС и инсультов ТЭЛА занимает 3-е место по частоте встречаемости в неотложной кардиологии. Также обобщенные клинические данные свидетельствуют о преобладании возникновения ТЭЛА у людей в возрасте от 60 до 70 лет, с максимальной частотой в возрасте от 70 до 80 лет, но уже по данным аутопсии. При этом нелеченая ТЭЛА ведет к летальному исходу в 30 % случаев, тогда как вовремя распознанная и леченая — только в 8 % [4, 5].
В настоящее время [6] отсутствуют доказательства, что низкомолекулярный гепарин (НМГ)/фон-дапаринукс (Ф) или парентеральные антикоагулянты (ПАК) имеют прямое действие на уже сформировавшиеся тромбы. Но прерывание коа-гуляционного каскада облегчает эндогенный фи-бринолиз и растворение тромба в большие в сравнении с тромболитической терапией (ТЛТ) сроки. При начале терапии антикоагулянты уже обладают протективным действием, направленным на дальнейшее образование тромбов и дальнейшую тромбин-опосредованную агрегацию тромбоцитов. Это прерывание роста и образования свежих тромбов имеет критически важное значение не только в лечении, но и в профилактике рецидивов ТЭЛА, поскольку такие тромбы механически неустойчивы, легко отрываются и ведут к повторным эмболи-ям. Вазодилатирующие и антибронхоспастические свойства парентеральных антикоагулянтов никогда специально не изучались, однако они могут иметь дополнительный позитивный эффект [6]. НМГ/Ф сравнивались с нефракционированным гепарином (НФГ) в ряде специально спланированных исследований. Недавний систематический обзор Cochrane 2010 г. заключил, что НМГ/Ф предпочтительней
в/в гепарина для начала антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА, поскольку их применение сопряжено с меньшим числом повторных тромбо-эмболических событий, меньшим числом больших кровотечений и, соответственно, более низкой смертностью [7]. В дополнение к наиболее важному преимуществу в клинических исходах НМГ/Ф имеют предсказуемую фармакокинетику, меньшую индивидуальную вариабельность уровня антикоагуляции в ответ на применение стандартных доз, более длительный период полувыведения из плазмы, делающий для НМГ возможным, а для Ф стандартным однократное применение в сутки наряду с практическим отсутствием тромбоцитопении при госпитальном применении и даже при необходимости пролонгации терапии при установленном неопластическом процессе [6, 7]. Выбор НМГ или Ф современными рекомендациями и обзорами [3, 6—10] возлагается на клинициста, поскольку в целом риски и преимущества такой терапии считаются одинаковыми. Однако в ряде метаанализов подчеркивается, что хотя НМГ и могут вводиться в однократном режиме, с сопоставимой безопасностью (2,2 vs 2,9 % больших кровотечений для обобщенных данных 1508 больных), однако в таких ме-таанализах в отличие от терапии Ф больные с ТЭЛА были представлены недостаточно [11]. Авторы последнего обзора 2017 г. [6] полагают возможным перед началом использования НМГ/Ф/ПАК рассмотреть предварительное введение болюса НФГ для больных с ТЭЛА с промежуточным риском из-за возможной дестабилизации и возникновения необходимости ТЛТ и наиболее короткого периода полувыведения у НФГ. По нашему мнению, это вполне возможно рассматривать при планировании терапии сразу с ПАК. В случаях же возникновения необходимости ТЛТ из-за дестабилизации гемодинамики, а также сразу при поступлении больного применение первых доз НМГ/Ф в/в одновременно с ТЛТ меняет фармакокинетику в сторону быстрого наступления антикоагулянтного эффекта, допускается вышеприведенными рекомендациями как в терапии ТЭЛА, так и ОКС и успешно применяется в клинической практике нашего центра неотложной кардиологии со времени интродукции НМГ/Ф в клиническую практику. Даже сами авторы данного фармакологического обзора указывают на теоретические предпосылки подобного подхода, а также на то, что данное предположение никогда систематически не изучалось. Наше внимание больше привлекли данные R. Varin et а1. (2007) [12] о модификации фондапаринуксом структуры сгустка и влиянии на фибринолиз. Авторы установили, что Ф в терапевтической концентрации делает сгусток более чувствительным к фибринолизу, индуцированному тканевым активатором плазминогена (ТАП). В проведенном исследовании деградация сгустка, формировавшегося в присутствии Ф и перфузирован-ного затем ТАП, происходила достоверно быстрее, чем в контрольной группе. Авторы считают, что это один из видов фибринолитической активности, за-
ключающийся в модификации структуры сгустка: потере обычной конформации фибрина и получении структуры с менее разветвленными волокнами и большими порами, что делает более эффективным действие ТАП. Также наблюдается снижение образования активного тромбина в антитромбинзависи-мом пути и подавление Ф образования и активации тканевого ингибитора активатора плазминогена в присутствии экзогенного тромбомодулина. Эти данные подтверждают поддержание Ф помимо подавления образования активного Х-фактора также процессов фибринолиза — т.е. препарату присуще значимое антитромботическое влияние не только путем подавления прямых механизмов тромбообра-зования, но и путем длительного действия на поддержание активности фибринолиза. Эти данные, как мы полагаем, имеют большое клиническое значение, что подтверждают ранее не опубликованные нами результаты динамических исследований (совместно с Е.Н. Клигуненко, О.Ю. Мурызиной) коа-гулограмм 30 больных с ТЭЛА, поступивших в отделение неотложной кардиологии, у которых диагноз был подтвержден с помощью КТ с контрастированием и которые были разделены на 2 группы: высокого риска согласно PESI, с шоком и гипотензией, и промежуточного/высокого риска без значимой гипотензии. Как можно видеть из данных табл. 2, 3, больные с ТЭЛА независимо от уровня риска в большинстве своем имеют значительно сниженные резервы активности естественного фибринолиза без нарушения интенсивности ретракции, больше свойственного синдрому диссеминированного вну-трисосудистого свертывания (ДВС-синдром).
Причем значительное снижение активности естественного фибринолиза является ведущим коа-гулологическим нарушением и сохраняется в обеих группах риска на протяжении всего периода анти-коагулянтной терапии. Полученные данные, несомненно, свидетельствуют в пользу более широкого применения Ф как препарата, усиливающего фи-бринолиз. Косвенно приведенные нами данные также подтверждаются недавними рекомендациями N. Shapiro, S. Bhatt (2015) [13] преимущественно применять именно Ф в дозе 10 мг у пациентов весом более 100 кг без тяжелого нарушения функции почек. Это, как известно, контингент пациентов с наиболее высокой активностью тканевого ингибитора активатора плазминогена, и подавление Ф его
^т
образования и активации [12] у таких пациентов будет способствовать сохранению и повышению уровня естественного фибринолиза, противодействуя повторным эпизодам ТЭЛА.
Необходимо отметить, что эффективность и безопасность терапии Ф изучена у больных с ТЭЛА в специально спланированном исследовании MATISS-PE. В исследование было включено 2213 больных (1103 Ф/1110 НФГ) старше 18 лет с острой симптомной ТЭЛА, требующей активной антикоагуляции. Ф применялся в дозовом режиме 5, 7,5 и 10 мг в зависимости от веса пациента (< 50, 50-100, > 100 кг); НФГ - болюс 5000 ЕД, инфузия > 1250 ЕД/час, с поддержанием целевого активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2,5 раза выше локальной лабораторной нормы. Оба препарата вводились на протяжении 5 дней с последующим переходом на варфарин (назначался с 3-го дня, переход на терапию осуществлялся при достижении и удержании в течение 2 дней международного нормализованного отношения от 2,0 до 3,0). Точку первичной эффективности составила частота повторной симптоматичной ТЭЛА (фатальной и нефатальной) и новые эпизоды повторного тромбоза глубоких вен в течение 3 месяцев. У больных в группе Ф частота повторных ТЭ составила 3,8 % (42) по сравнению с 5,0 % (56) в группе НФГ с абсолютной разницей в событиях в 1,2 % в пользу Ф (95% ДИ от 3,0 до 0,5). Большие кровотечения возникли в 1,3 % случаев в группе Ф и 1,1 % в группе НФГ, в целом 2,0 % в группе Ф и 2,4 % в группе НФГ. Уровень летальности в обеих группах был одинаков. Больные в группе Ф в 14,5 % случаев получили Ф частично в амбулаторных условиях. Было сделано обоснованное заключение, что Ф без мониторинга коагуляции так же эффективен и безопасен, как НФГ для начальной терапии больных ТЭЛА без гипотензии. Ф, как референтный эффективный и безопасный препарат, уже в эру ПАК стал объектом исследования японских специалистов. В небольшом рандомизированном исследовании [15] среди пациентов с ТЭЛА (57,9 %) и тромбозом глубоких вен (ТГВ) он сравнивался с начальной терапией НФГ в японской популяции с предсуществующим более высоким геморрагическим риском. Эффективность терапии (отсутствие повторных эпизодов ТЭЛА и ТГВ в течение 3 месяцев) в группе Ф была выше и составила 86,8 % при
Таблица 1. Основные клинические характеристики больных с тромбоэмболией легочной артерии высокого и промежуточного риска при поступлении в отделение неотложной кардиологии
Параметры 1-я группа 2-я группа Манна — Уитни/U-test
Пациенты с гипотензией (n = 14; 47 %) Без гипотензии (n = 16; 53 %)
Возраст, годы 60,6 (48-67) 58,5 (32-75) U = 2,48, p = 0,23
Пол, м/ж, п (%) 12/2 (86/14) 13/3 (81/19) U = 85, p = 0,26
Рост, см 175 (174-177) 174 (170-182) U = 35,5, p = 0,43
Масса тела, кг 88 (72-94) 92 (82-110) U = 35,5, p = 0,41
частоте клинически значимых кровотечений 1,7 %, что было сопоставимо с группой НФГ и закономерно привело исследователей к мнению о применении Ф в первичной антикоагулянтной терапии ТЭЛА. Терапия Ф была недавно изучена в крупномасштабном регистре ТГВ и ТЭЛА, охватившем 15 стран Европы, Северной и Латинской Америки [16]. Акцент в изучении был сделан не только на ранней госпитальной терапии Ф, но и на оценке эффективности и безопасности длительной терапии, включая больных как с выявленными онкопроцессами, так и без них. Сравнивалась частота повторных ТЭ (ТЭЛА, ТГВ) и кровотечений с 10-го по 90-й день терапии. Длительная терапия Ф сравнивалась с терапией антагонистами витамина К и НМГ. Из 47 378 пациентов 865 получили длительную терапию Ф. Учитывая разный масштаб групп, для исключения отклонений результатов из-за несопоставимости объемов выборок группу, получавшую Ф, дополнительно сравнивали с группой, стандартизованной по всем основным параметрам (propensity-score matching
group). Результаты длительной терапии Ф в сравнении с НМГ/антагонистами витамина К были аналогичными по эффективности и безопасности группе больных с онкопроцессами. Исследователи полагают, что интерес к длительной терапии Ф и ее применение после первичного эпизода ТЭ связаны с возможностью использования одной фиксированной ежедневной дозы, отсутствием необходимости мониторинга числа тромбоцитов, хорошим профилем безопасности в связи с высокоселективной блокадой Ха-фактора. Регистр включал пациентов из 15 стран с подтвержденными диагнозами ТЭЛА и ТГВ. Данные регистра были использованы для подтверждения эффективности и безопасности терапии Ф в широкой ежедневной клинической практике. Результаты подтвердили высокую безопасность терапии Ф в отношении снижения количества тромбоцитов (р = 0,003), эффективность при ТЭ, развившихся на фоне терапии эстрогенами (этот дополнительный протромботический ФР встречался в группе терапии Ф достоверно чаще,
Таблица 2. Основные показатели коагулограммы больных с тромбоэмболией легочной артерии
при поступлении
Параметры Норма ТЭЛА высокого риска ТЭЛА промежуточного риска Манна — Уитни/ U-test
D-димер, мкг/л < 500 4433 (1730-6226) 5214 (3353-7166) U = 33,0 p = 0,53
Тромбоциты, х109/л М.— 200-00 Ж. — 180-320 236 (208-242) 266 (228-312) U = 26 p = 0,20
Фибриноген, г/л 2-4 4,5 (3,75-5,0) 4,0 (3,5-5,0) U = 78,5 p = 0,25
Фибрин, мг 9-12 17,6 (15-20) 16,1 (14-20) U = 74,5 p = 0,29
Естественный фибринолиз, % 15,5 ± 0,68 9,5 (7,1-14,8) 8,5 (6,1-10,8) U = 71,5 p = 0,23
Собственная ретракция 38,3 ± 0,9 32,9 (30,1-37,3) 30,3 (26,1-34,6) U = 81 p = 0,45
Общий процент фибринолиза/ретракции 53,80 ± 0,77 44,4 (40-50) 36,7 (33,3-43,3) U = 58,5 p = 0,07
Таблица 3. Основные показатели коагуляции у больных с тромбоэмболией легочной артерии разного риска после недели антикоагулянтной терапии
Параметры Норма ТЭЛА высокого риска ТЭЛА промежуточного риска Манна — Уитни/ U-test
Тромбоциты, х109/л М. — 200-400 Ж. — 180-320 229 (201-270) 249 (201-292) U = 37,5 p = 0,34
Фибриноген, г/л 2-4 3,15 (2,25-4,1) 3,75 (3,0-5,0) U = 2,0 p = 0,56
Фибрин, мг 9-12 13,0 (9-17) 15,0 (12-20) U = 2,0 p = 0,50
Естественный фибринолиз, % 15,50 ± 0,68 7,98 (7,1-14,8) 8,5 (6,1-10,8) U = 1,1 p = 0,24
Собственная ретракция 38,3 ± 0,9 25,9 (21,3 -30,4) 34,3 (15,8-35,1) U = 2,0 p = 0,45
Общий процент фибринолиза/ретракции 53,80 ± 0,77 46,6 (33,3-60) 46,6 (20,3-53,3) U = 58,5 p = 0,07
р = 0,001). В группе НФГ отмечена выраженная тенденция к учащению фатальной ТЭЛА, не достигшая степени достоверности. Следует отметить, что широко распространенная склонность практических врачей назначать минимальные дозы антикоагулянтов и в этом регистре не нашла подтверждения, что в очередной раз обнаружило пагубность подобного подхода. Так, и частота повторной ТЭЛА, и большие кровотечения чаще встречались в группе, получившей минимальную дозу Ф — 2,5 мг/с (8,7 % при 3-месячной терапии). Аналогично была выше и летальность. Клинические исходы при начальной терапии Ф против любой иной до подбора клинически полностью сопоставимых групп составили: 1 (0,12 %) — 154 (0,33 %); p = 0,27; из них фатальной ТЭЛА в группе Ф не было, а среди иной терапии — 412 больных (0,89 %); р = 0,005, без разницы по фатальным кровотечениям. После подбора клинически сопоставимых групп результаты существенно не изменились: повторные эпизоды ТЭЛА в группе Ф составили 1 (0,12 %), при иной терапии — 9 (0,26 %); p = 0,43; в том числе фатальных в группе Ф не было, при иной терапии — 17 (0,49 %); р = 0,004, без разницы в кровотечениях, хотя абсолютное их число в группе Ф было меньше: 4 (0,46 %) против 24 (0,70 %); p = 0,45. Однако следует отметить, что длительная терапия Ф у пациентов без онкопроцесса не была более безопасной в сравнении с терапией НМГ и варфарином. Исследователи полагают, что терапия Ф является эффективной и безопасной и как терапия первого выбора при начальной антикоагуляции и как длительная терапия больных с онкопроцессом не уступает НМГ в связи с развитием менее тяжелых эпизодов повторных ТЭ-событий, отсутствием тромбоцитопении. На сегодняшний день это самое крупное исследование, давшее оценку краткой и длительной терапии Ф в условиях реальной многонациональной клинической практики.
Таким образом, на основании литературы, собственных данных, результатов регистров, многоцентровых исследований, актуальных американских, европейских и украинских рекомендаций следует считать фондапаринукс эффективным и безопасным средством начальной антикоагулянт-ной терапии у больных с ТЭЛА. Эффективность и безопасность 3-месячной терапии фондапаринук-сом также доказана у больных с сопутствующим онкопроцессом; она не уступает НМГ и может быть терапией выбора.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Belohlavek J., Dytrych V., Linhart A. Pulmonary embolism, part I: Epidemiology, risk factors and risk stratification, pathophysiology, clinical presentation, diagnosis and nonthrom-botic pulmonary embolism // Exp. Clin. Cardiol. — 2013. — 18 (2). — 129-138.
2. Horlander K.T., Mannino D.M., Leeper K.V. Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979—1998: an analy-
^Ш
sis using multiple-cause mortality data // Arch. Intern. Med. — 2003. — 163 (14). — 1711-7.
3. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. — 2014. — Vol. 35, Is. 43. — P. 3033-3069k, https: doi.org/10.1093/eur-heartj/ehu283
4. Burge A.J., Freeman K.D, Klapper P.J., Haramati L.B. Increased diagnosis of pulmonary embolism without a corresponding decline in mortality during the CT era // Clin Radiol. — 2008. — 63 (4). — 381-6.
5. DeMonaco N.A., Dang Q., Kapoor W.N., Ragni M.V. Pulmonary embolism incidence is increasing with use of spiral computed tomography//Am. J. Med. — 2008. — 121 (7). — 611-7.
6. Leentjens J., Peters M., Esselink A., Smulders I., Kramers K. Initial anticoagulation in patients with pulmonary embolism: thrombolysis, unfractionated heparin, LMWH, fondaparinux, or DOACs? Review// Br. J. Clin. Pharmacol. — 2017. — 83. — 2356-2366.
7. Erkens P.M., Prins M.H. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — 4. CD001100.
8. Garcia D.A., Baglin T.P., Weitz J.I., Samama M.M., American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9h ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines //Chest. — 2012. — 141. — e24S-NaN.
9. Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. — 2016. — 149 (2). — 315-352
10. Дiагностика та лжування гострог тромбоемболН легеневог артерп. РекомендацН робочог групи з Heeid^admi кардюлогп // УКЖ. — 2016. — Додаток 2. — C. 4-51.
11. Bhutia S., Wong P.F. Once versus twice daily low molecular weight heparin for the initial treatment of venous thromboembolism // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — 7. — CD003074.
12. Varin R., Mirshahi S., Mirshahi P. et al. Clot structure modification by fondaparinux and consequence on fibrinolysis: a new mechanism of antithrombotic activity// Thromb. Haemost. — 2007. — 97. — 27-31.
13. Shapiro N., Bhatt S. Critical Review and Update on the Treatment of Acute and Chronic Pulmonary Embolism // Journal of Pharmacy Practice. — 2015. — 1-11. doi: 10.1177/0897190015615901
14. Subcutaneous Fondaparinux versus Intravenous Unfrac-tionated Heparin in the Initial Treatment of Pulmonary Embolism The Matisse Investigators//N. Engl. J. Med. — 2003. — 349. — 1695-1702. doi: 10.1056/NEJMoa035451
15. Nakamura M., Okano Y., Minamigichi H. et al. Clinical assessement of fondaparinux for treatment of acute pulmonary em -bolism and acute vein thrombosis in Japanese patients // Chest. — 2010. doi: https://doi.org/10.1378/chest.9982
16. Pesavento R., Amitrano M., Trujillo-Santos J. et al RIETE Investigators -2 Fondaparinux in the initial and long-term treatment of venous thromboembolism // Thrombosis Res. — 2015. — Vol. 135, Is. 2. — P. 311-317.
Получено 15.11.2018 ■
Коваль О.А.
ДУ «Днпропетровська медична академЯ», м. Днпро, Украна
Aнтикоагyлянти в Tepaniï TpoM6oeM6oAiï AereHeBoï apTepiï в rocniTaAbHOMy nep^i: peкoмeндaцiï, мoжливocтi, пiдхoди до paцioнaльнoгo ви6ору. Мicцe фoндaпapинyкcy
Резюме. У стати окреслено основнi питания застосу-вання пареитеральиих аитикоагуляитiв (ПАК) у терапи тромбоемболii легенево1 артерii (ТЕЛА), що вимагае по-еднання ефективност з високою безпекою, з огляду на збiльшеиия частоти ТЕЛА з вшом, а також потреби у про-довжеииi терапii у випадках виникнення ТЕЛА на тлi он-копроцесу. Наведено сучасиi точки зору на мехашзм ан-титромботичио'i ди ПАК, обговореиi даиi лiтератури про посилення фондапаринуксом (Ф) фiбрииолiтичиих про-цесiв. Цi данi пiдкрiпленi нашими висновками про пере-важне пригшчення фiбринолiзу у хворих на ТЕЛА неза-лежно вщ рiвня ризику згщно з PESI, що робить Ф препаратом вибору серед ПАК для шщально1 терапи ТЕЛА. Представлеш переваги низькомолекулярного гепарину
(НМГ)/Ф перед стандартною терапieю нефракцюнова-ним гепарином (НФГ) на nwcTaBi мiжнародних та укра-шських рекомендацiй, Кокрашвського огляду. Проана-лiзовано данi рандомiзованого дослiдження MATISS-PE, що порiвнювало терапш НФГ i Ф, регiстру RIETE, яы пщтверджують високу ефективнiсть госттально! та 3-мь сячно! терапи Ф порiвняно з НФГ, НМГ i антагошстами вiтамiну К, безпеку i ефективнють тривало! терапи Ф на rai онкопроцесу, якi можна порiвняти з терапieю НМГ. Наголошено на необхщносп дотримання адекватного до-бового дозового режиму i недостатност дози 2,5 мг/добу на будь-якому етат терапи.
K™40BÍ слова: тромбоембол1я легенево! артери; терап1я антикоагулянтами; фондапаринукс
O.A. Koval
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Anticoagulants in the treatment of pulmonary thromboembolism during the hospital period: recommendations, possibilities, approaches to rational choice. The place of fondaparinux
Abstract. The article presents the main issues of using parenteral anticoagulants (PAC) in the treatment of pulmonary thromboembolism (PE), which requires a combination of effectiveness and high safety, given an increase in the incidence of PE with age, as well as the need for therapy prolongation in cases of PE with cancer. The modern points of view on the mechanism of the antithrombotic action of PAC are presented, the literature data on the strengthening of fibrinolytic processes by fondaparinux are discussed. These data are supported by our findings about the primary inhibition of fibrinolysis in patients with PE regardless of the risk level according to Pulmonary Embolism Severity Index, which makes fondaparinux the drug of choice among PAC for initial pulmonary embolism therapy. The advantages of low molecular weight heparins
(LMWH)/fondaparinux over standard therapy with unfrac-tionated heparin (UFH) are presented based on international and Ukrainian guidelines, the Cochrane Review. Data were analyzed from a randomized MATISS-PE study comparing UFH and fondaparinux therapy, RIETE register, confirming the high efficacy of hospital and 3-month fondaparinux therapy compared to UFH, LMWH and vitamin K antagonists, safety and efficacy of long-term therapy with fondaparinux on the background of cancer comparable with LMWH therapy. The need to maintain an adequate daily dosage regimen and inadequacy of 2.5 mg/day dose at any stage of therapy were emphasized.
Keywords: pulmonary embolism; anticoagulant therapy; fondaparinux
