CC BY
6Антикоагулянтная терапия у пациентов с неклапаннои фибрилляциеи предсердии: эффекты апиксабана
О. Л. Барбараш1, 2, В. В. Кашталап1, 2
1 Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово
2 Кемеровский государственный медицинский университет
Цель обзора: рассмотрение данных некоторых субанализов рандомизированного клинического исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) в отношении апиксабана, знание которых может быть полезным для практикующего врача при назначении препаратов из группы новых оральных антикоагулянтов с целью длительной профилактики ишемических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).
Основные положения. Представлен анализ преимуществ апиксабана перед варфарином по эффективности и безопасности у пациентов с неклапанной ФП и различными клиническими ситуациями (пожилой возраст, почечная дисфункция, сердечно-сосудистая коморбидность, сопутствующая терапия, высокий риск кровотечений), основанный на результатах субанализов клинического исследования ARISTOTLE.
Заключение. Результаты многочисленных субанализов международного рандомизированного исследования ARISTOTLE позволяют рекомендовать апиксабан (Эликвис) для длительной антикоагулянтной терапии у больных с ФП и широким спектром сопутствующих заболеваний и клинических состояний, повышающих риск тромбоишемических событий и геморрагических осложнений, в силу уникального сочетания его эффективности и безопасности.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антикоагулянтная терапия, новые оральные антикоагулянты, апиксабан, коморбидность.
Anticoagulation Therapy in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: Effects of Apixaban
O. L. Barbarash1, 2, V. V. Kashtalap1, 2
1 Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo
2 Kemerovo State Medical University
Objective of the Review: To describe data about Apixaban obtained from some subanalyses performed in the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) randomized clinical study, which can be useful for practitioners when choosing use new oral anticoagulants for long-term prevention of ischemic events in patients with atrial fibrillation (AF). Key Points: This paper analyzes the advantages of Apixaban over warfarin in terms of efficacy and safety in patients with non-valvular AF in different clinical settings (advanced age, renal dyfunction, cardiovascular comorbidity, concomitant treatments, and high risk of hemorrhage). This analysis is based on the results of the subanalyses performed in the ARISTOTLE clinical study.
Conclusion: The results of numerous subanalyses performed in the ARISTOTLE international randomized study suggest that, due to a unique combination of its efficacy and safety, Apixaban (Eliquis) can be recommended for long-term anticoagulation therapy in patients with AF and a wide range of concomitant disorders and clinical conditions that increase the risk of thrombotic, ischemic, and hemorrhagic events.
Keywords: atrial fibrillation, anticoagulation therapy, new oral anticoagulants, Apixaban, comorbidity.
В настоящее время нет сомнений в необходимости долговременного использования непрямых антикоагулянтов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). Такая терапия применяется для профилактики тромбоишемических осложнений после индивидуальной оценки риска их развития с помощью шкалы CHA2DS2VASc [19]. Назначение с этой целью новых оральных антикоагулянтов (НОАК) имеет ряд несомненных преимуществ по таким параметрам, как эффективность, безопасность, удобство применения, по сравнению с антагонистами витамина К (варфарином).
В клинической практике применяются две группы препаратов, относящихся к НОАК, — прямые ингибиторы Xa-фактора (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан) и прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат). Следует отметить, однако, что и другие препараты из группы НОАК показали
несомненные преимущества в использовании у пациентов с неклапанной ФП по сравнению с варфарином. Фактически у практикующего врача нет сомнений в том, что НОАК у больных с неклапанной ФП эффективнее, безопаснее и удобнее, чем уходящий в прошлое для таких больных варфарин. Речь идет, скорее, о выборе того или иного препарата внутри группы НОАК с учетом конкретной клинической ситуации.
Апиксабан — оральный прямой ингибитор Ха-фактора свертывания крови, характеризующийся быстрой абсорбцией из ЖКТ. Время его полувыведения — 12 часов, что требует приема фиксированной дозы (5 мг или 2,5 мг) дважды в день. Препарат на 25% элиминируется почками, поэтому необходима оценка почечной функции перед началом терапии. В отличие от варфарина при использовании препарата не нужен рутинный мониторинг параметров коагулограммы [25].
Барбараш Ольга Леонидовна — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, директор ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»; заведующая кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. 650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6. Е-mail: olb61@mail.ru
Кашталап Василий Васильевич — д. м. н., заведующий лабораторией патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»; доцент кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. 650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6. E-mail: v_kash@mail.ru
Основной доказательной базой применения апиксабана для долговременной профилактики эмболических событий у пациентов с неклапанной ФП являются результаты многоцентровых рандомизированных исследований Apixaban Versus AcetyLsaLicyLic Acidto Prevent Strokein Atrial Fibrillation Patients who have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment trial (AVERROES) и Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), а также данные реальной клинической практики (регистры больных с ФП). В исследовании AVERROES применение апиксабана ассоциировалось со снижением риска инсульта и системных эмболий при ФП на 55% по сравнению с таковым при применении ацетилсалициловой кислоты (АСК) без увеличения риска кровотечений [4].
В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ARISTOTLE продемонстрированы большие эффективность и безопасность апискабана по сравнению с варфарином у пациентов с ФП [13]. ARISTOTLE — двойное слепое исследование, в котором участвовал 18 201 больной с неклапанной ФП из 1034 клинических центров разных стран мира, участники были разделены на две равные группы: первая — с приемом варфарина и оценкой МНО, вторая — с приемом апиксабана в дозе 5 мг дважды в день. Средний возраст пациентов составил около 70 лет, период наблюдения — более 30 месяцев для каждого участника.
Результаты исследования ARISTOTLE в течение 1,8 года убедительно показали, что у больных с неклапанной ФП, принимавших апиксабан, ишемический инсульт и системные эмболии развивались значимо реже (на 21%), смертельные исходы также наблюдались реже (на 11%), вероятность возникновения больших кровотечений была на 31% ниже по сравнению с таковыми у пациентов из группы варфарина. Эти данные позволяют рекомендовать апиксабан широкому кругу лиц с неклапанной ФП с показаниями для долговременной антикоагулянтной терапии.
Ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований НОАК между собой большое значение придается субанализам уже проведенных РКИ, сопоставлявших препараты группы НОАК с варфарином. В связи с этим несомненный интерес представляет дополнительная оценка эффективности и безопасности апиксабана пациентов с неклапанной ФП и дополнительным коморбидным фоном. Сложность выбора оптимального антикоагулянтного препарата для каждого больного заключается в том, что факторы риска развития тромбоишемического события зачастую ассоциируются и с высоким риском геморрагических осложнений (пожилой возраст, почечная дисфункция, низкая масса тела, наличие в анамнезе ранее перенесенных ишемических инсультов). Поэтому для целого ряда клинических состояний важен подбор препарата, эффективного в профилактике ишемических событий без значимого повышения риска кровотечений.
Цель настоящей статьи — обзор данных некоторых субанализов РКИ ARISTOTLE в отношении апиксабана, знание которых может быть полезным для практикующего врача при назначении препаратов из группы НОАК с целью длительной профилактики ишемических событий у пациентов с ФП.
В нашей работе приведены данные нескольких субанализов РКИ ARISTOTLE. К концу 2016 г. таких субанализов с оценкой факторов влияния на эффективность апискабана насчитывается более 30 (табл.).
Так, интересны результаты субанализа по сравнительной оценке эффективности и безопасности апиксабана
и варфарина у пациентов с неклапанной ФП, у которых в анамнезе имелись ишемические инсульты/транзитор-ные ишемические атаки (ТИА) — 3436 (18,9%) из всех участников исследования [6]. В этой группе достаточно тяжелых больных с высоким риском повторных ишемичес-ких событий выявлены преимущества апиксабана перед варфарином. В подгруппе пациентов с предшествующими ОНМК и ТИА частота повторных ОНМК и системных эмбо-лий — 2,46 на 100 пациенто-лет последующего наблюдения у больных, принимавших апиксабан, и 3,24 на фоне приема варфарина (ОР = 0,76; 95%-ный ДИ: 0,56-1,03). В подгруппе пациентов с ФП без предшествующих ОНМК и ТИА частота инсультов и системных эмболий составила 1,01 на 100 пациенто-лет последующего наблюдения на фоне приема апиксабана и 1,23 на фоне приема варфарина (ОР = 0,82, 95%-ный ДИ: 0,65-1,03; р = 0,71). Абсолютное снижение риска инсульта и системных эмболий при приеме апиксабана по сравнению с варфарином — 0,77 на 100 па-циенто-лет при последующем наблюдении (95%-ный ДИ: 0,08-1,63) у больных с ФП и предшествующими церебральными событиями и 0,22 (95%-ный ДИ: 0,03-0,47) у пациентов с ФП без церебральных событий в анамнезе.
Таким образом, у лиц с ФП и ранее перенесенными тром-боишемическими инсультами/ТИА преимущества апиксабана перед варфарином в профилактике ишемических событий были даже более выражены, чем во всей популяции. Результаты приведенного субанализа примечательны еще тем, что по данным регистровых исследований пациенты с ранее перенесенными ОНМК/ТИА встречаются достаточно часто (15-25%) [22]. Это требует от практикующего врача продуманного подхода к их ведению, поскольку у них высок риск развития кровотечений [11].
Еще один из субанализов исследования ARISTOTLE имел своей целью сравнение эффективности и безопасности использования апиксабана у пациентов с неклапанной ФП и установленным диагнозом ИБС (n = 6639; 36,5%) [3]. Большинство этих больных — мужчины, у них в анамнезе чаще встречались АГ, ишемический инсульт, СД, они чаще принимали АСК до рандомизации в исследование. Тем не менее в данной тяжелой группе с высоким риском развития ишемических событий преимущества апиксабана над варфарином в отношении снижения риска инсульта/ системной эмболии/смерти от всех причин были столь же убедительными, как и в исследовании в целом. Так, в подгруппе больных с ФП и ИБС ОР инсульта/системной эмболии/ смерти от всех причин составил 0,95 (95%-ный ДИ: 0,7-1,27), а у пациентов с ФП без ИБС — 0,96 (95%-ный ДИ 0,81-1,13; р = 0,28). Частота инфаркта миокарда у принимавших апик-сабан была ниже, чем у больных на терапии варфарином, вне зависимости от наличия ИБС в анамнезе: у пациентов без ИБС ОР составил 0,76 (95%-ный ДИ: 0,47-1,2), при ИБС ОР был равен 0,95 (95%-ный ДИ: 0,66-1,35), р = 0,45. Эффективность апиксабана при ФП в уменьшении риска внутричерепных кровоизлияний была выше, чем таковая варфарина, независимо от наличия или отсутствия ИБС в анамнезе. Все вышеперечисленное может определить НОАК (апиксабан, в частности) как препараты выбора у пациентов с неклапанной ФП и ИБС.
Значимыми факторами, влияющими на риск развития ишемических событий и кровотечений у пациентов с ФП, являются сопутствующая терапия и возможный риск лекарственных взаимодействий. В субанализе РКИ ARISTOTLE J. H. Alexander и соавт. [2] сравнили эффективность
и безопасность апиксабана и варфарина у пациентов с ФП, продолжавших принимать АСК в дозе менее 165 мг на первый визит (визит включения). По протоколу ARISTOTLE таких больных было 4434 (24,4%). Основными причинами назначения АСК стали сосудистые заболевания и перенесенные ранее острые коронарные катастрофы. Выявлено, что, независимо от приема АСК, применение апиксабана у пациентов с ФП сопровождается значимым снижением частоты инсультов и системных эмболий по сравнению
с варфарином: при приеме АСК и апиксабана — 1,12%, при приеме АСК и варфарина — 1,91% (ОР = 0,58; 95%-ный ДИ: 0,39-0,85); на фоне апиксабана без АСК — 1,11%, на фоне варфарина без АСК — 1,32% (ОР = 0,84; 95%-ный ДИ: 0,66-1,07); для обоих показателей р = 0,1. Уменьшение частоты больших кровотечений при использовании апиксабана также было более выраженным вне зависимости от приема АСК: на фоне апиксабана и АСК — 3,10%, варфарина и АСК — 3,92% (ОР = 0,77; 95%-ный ДИ: 0,6-0,99),
Оцениваемый в ходе проведения субанализа фактор Публикации
Вторичная профилактика Easton J. D. et al. Lancet Neurol. 2012. Vol. 11. N 6. P. 503-511 [6]
Сниженная функция почек Hohnloser S. H. et al. Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. N 22. P. 2821-2830 [17]
Зависимость от риска инсульта/кровотечения по шкалам Lopes R. D. et al. Lancet. 2012. Vol. 380. N 9855. P. 1749-1758
Уровень натриуретического гормона В-типа (N-концевого пропептида) Hijazi Z. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61. N 22. P. 2274-2284
Тип и продолжительность фибрилляции предсердий Al-Khatib S. M. et al. Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. N 31. P. 2464-2471
Сердечная недостаточность и систолическая дисфункция левого желудочка McMurray J. J. et al. Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6. N 3. P. 451-460 [24]
Уровень контроля международного нормализованного отношения Wallentin L. et al. Circulation. 2013. Vol. 127. N 22. P. 2166-2176
Предшествующий прием варфарина Garcia D. A. et al. Am. Heart J. 2013. Vol. 166. N 3. P. 549-558 [9]
Уровень тропонина Hijazi Z. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. N 1. P. 52-61
Сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты Alexander J. H. et al. Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. N 4. P. 224-232 [2]
Сопутствующая ишемическая болезнь сердца Bahit M. C. et al. J. Cardiol. 2013. Vol. 170. N 2. P. 215-220 [3]
Кардиоверсия Flaker G. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. N 11. P. 1082-1087 [8]
Возраст Halvorsen S. et al. Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. N 28. P. 1864-1872 [14]
Большое кровотечение Hylek E. M. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. N 20. P. 2141-2147 [18]
D-димер Christersson C. et al. J. Thromb. Haemost. 2014. Vol. 12. N 9. P. 1401-1412
Восточноазиатская популяция Goto S. et al. Am. Heart J. 2014. Vol. 168. N 3. P. 303-309 [12]
Фактор роста дифференциации 15 Wallentin L. et al. Circulation. 2014. Vol. 130. N 21. P. 1847-1858
Совместный с амиодароном прием апиксабана Flaker G. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64. N 15. P. 1541-1550
Перипроцедуральные перерывы приема антикоагулянтов Garcia D. et al. Blood. 2014. Vol. 124. N 25. P. 3692-3698
Переход на варфарин в конце исследования Granger C. B. et al. Am. Heart J. 2015. Vol. 169. N 1. P. 25-30
Исходы больших кровотечений Held C. et al. Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. N 20. P. 1264-1272 [16]
Поражения клапанов Avezum A. et al. Circulation. 2015. Vol. 132. N 8. P. 624-632
Хроническая обструктивная болезнь легких Durheim M. T. et al. Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 202. P. 589-594 [5]
Контроль артериального давления Rao M. P. et al. J. Am. Heart Assoc. 2015. Vol. 4. N 12. PII: e002015
Пол пациента Vinereanu D. et al. Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. N 46. P. 3268-3275
Наличие ожирения Sandhu R. K. et al. Eur. Heart J. 2016. PII: ehw124
Кровотечения в анамнезе De Caterina R. et al. Am. Heart J. 2016. Vol. 175. P. 175-183
5 мг апиксабана при одном из трех факторов снижения дозы (вторичный анализ) Alexander J. H. et al. JAMA Cardiol. 2016. Vol. 1. N 6. P. 673-681 [1]
Различная функция почек (вторичный анализ) Hijazi Z. et al. JAMA Cardiol. 2016. Vol. 1. N 4. P. 451-460.
Политерапия (вторичный анализ) Jaspers Focks J. et al. BMJ. 2016. Vol. 353: i2868
Наличие активного онкологического процесса Melloni C. et al. ESC 2016. Abstract 1353
Падения в анамнезе Rao P. et al. ESC 2016. Abstract 1352
Прекращение приема антикоагулянта Xavier D. et al. ESC 2016. Abstract P2586
Сахарный диабет Ezekowitz J. A. et al. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2015. Vol. 1. N 2. P. 86-94 [7]
Совместный с дигоксином прием апиксабана Rordorf R. et al. ESC 2015. Abstract P6155
Таблица
Перечень субанализов рандомизированного клинического исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
при приеме апиксабана без АСК — 1,82%, варфарина без АСК — 2,78% (ОР = 0,65; 95%-ный ДИ: 0,55-0,78); для обоих показателей р = 0,29.
Таким образом, апиксабан характеризуется лучшими по сравнению с варфарином эффектами при профилактике тромбоишемических осложнений и больших кровотечений у пациентов с неклапанной ФП, независимо от сопутствующего приема АСК, что может быть особенно актуально для больных, перенесших ОКС или эндоваскулярные вмешательства.
В субанализе исследования ARIST0TLE, выполненном D. А. Garcia и соавт. [9], сравнивались эффективность и безопасность апиксабана и варфарина, а также частота отмены двух препаратов за все время терапии в группах пациентов, ранее принимавших (57,1%) и не принимавших (42,9%) антикоагулянты. По данным этого субанализа, преимущества апиксабана перед варфарином в профилактике тромбоише-мического инсульта/системной эмболии были выявлены как в группе пациентов, не получавших ранее антикоагулянты (ОР = 0,86; 95%-ный ДИ: 0,67-1,11), так и у больных, имевших в анамнезе прием антагонистов витамина К (0Р = 0,73; 95%-ный ДИ: 0,57-0,95).
Не зависел от приема антикоагулянтов в анамнезе и про-тективный эффект апиксабана в отношении снижения частоты больших кровотечений и уровня общей смертности. В группе принимавших апиксабан и антикоагулянты до рандомизации внутричерепные кровотечения встречались реже всего (0Р = 0,28; 95%-ный ДИ: 0,17-0,46). У пациентов с ФП, находившихся на терапии апиксабаном и ранее не получавших антикоагулянты, частота внутричерепных кровотечений оказалась выше (0Р = 0,60; 95%-ный ДИ: 0,38-0,93). Интересно, что в группе больных с антикоагу-лянтным лечением в анамнезе протективный эффект апиксабана был более выражен, что может говорить в пользу смены терапии варфарином на Н0АК (в частности, на апиксабан). Максимальной же частота внутричерепных кровотечений была у принимавших варфарин, независимо от применения антикоагулянтов до рандомизации.
В рамках клинического исследования реже всего отменяли препараты для антикоагулянтной терапии в группе апиксабана у участников, ранее принимавших антикоагулянты, наиболее часто — в группе варфарина у больных, не принимавших анти коагулянты до рандомизации. Таким образом, предшествующее использование анти коагулянтов не влияет на превосходство апиксабана над варфарином у пациентов с неклапанной ФП.
Известно, что почечная дисфункция (скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) менее 80 мл/мин) ассоциируется у лиц с ФП с высоким риском как ишемических событий, так и кровотечений [10], поэтому практический врач должен корректно оценивать риск неблагоприятных исходов у этой категории пациентов, а также выбрать максимально эффективный и безопасный антикоагулянтный препарат. Отдельный субанализ исследования ARISTOTLE S. Н. HohnLoser и соавт. [17] посвящен сравнению эффективности и безопасности апиксабана и варфарина у пациентов с ФП в зависимости от функции почек. В РКИ ARISTOTLE у 42% рандомизированных пациентов определялась СКФ 51-80 мл/мин, еще 15% имели СКФ 50 мл/мин и менее, то есть популяция с нарушенной функцией почек соответствовала таковой среди больных с ФП в реальной клинической практике [27].
Результаты субанализа показали, что апиксабан был более эффективен, чем варфарин, в профилактике инсульта/системной эмболии и летального исхода независимо
Профилактика инсульта/системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
V
ч
ЭФФЕКТИВНОСТЬ -снижение риска инсульта/ системных тромбоэмболий
по сравнению с варфарином'
БЕЗОПАСНОСТЬ-меньше риск больших кровотечений
посравнениюс варфарином*
эликвис®
ОБЪЕДИНЯЕТ ОБА ПРЕИМУЩЕСТВА
ЭЛИКВИС® достоверно снижает риск инсульта/системных тромбоэмболий в сочетании с меньшим риском развития больших кровотечений*
ЭЛИКВИС® в клинических исследованиях доказал снижение общей смертности*
Торговое название: Эликвис". МНН: апиксабан. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания к применению: профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких, как инсульт или транзигорнэя ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность {функциональный класс II и выше по классификации NYHA). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии СГЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания: гиперчувствительность к любому компоненту препарата; клинически значимое кровотечение; при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений; тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений; нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; возраст до 18 лет {данные о применении препарата отсутствуют); беременность (данные о применении препарата отсутствуют); период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют); одновременное применение с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений; врожденный дефицит лакгазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактоэная мальабсорбция. Побочное действие: Наиболее часто встречаются следующие побочные действия: анемия, кровотечения (часто - носовые, желудочно-кншечные, ректальное, кровотечение из десен, гематурия, гиперменорея, кровоизлияния в ткани глазного яблока), гематомы, тошнота. Способ применения и дозы: Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой. У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза в сутки. У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг 2 раза в сутки при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик - возраст 80 лет и старше,масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя как минимум 3 месяца. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): по 2,5 мг 2 раза в сутки после как минимум б месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА Регистрационное удостоверение: ЛП-002007 от 19.02.2013, ЛП-001475 от 03.02.2012. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭЛИКВИС®, ЛП-002007, ЛП-001475 от 21.04.2015. Отпускается по рецепту врача. Подробная информация содержится в инструкции по применению препарата. Перед применением необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата.1
Q Медицинских работников просят сообщать о любых нежелательных явлениях в службу фармако-
g надзора компании Пфайзер.
е^ 1. Эликвис* (апиксабан). Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского
g применения. МЗ РФ, 21.04.2015.2. Granger C.B. et aL. N Engl J Med 2011; 365:981-992.
q^ * Статистически значимо по сравнению с варфарином.
PP-ELI-RUS-0055 02.12.2016
ООО «Пфайзер». Россия 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10. Тел.: +7 495 287 5000; факс: +7 495 287 5300. www.pfizer.ru
от наличия почечной дисфункции. Применение апикса-бана также ассоциировалось с меньшей частотой больших кровотечений у пациентов как с нормальной СКФ, так и со сниженной. При этом максимальное уменьшение риска больших кровотечений у пациентов с ФП было зарегистрировано в группе больных с СКФ менее 50 мл/мин, принимающих апиксабан (ОР = 0,50; 95%-ный ДИ: 0,38-0,66; р = 0,005 при сравнении с варфарином), что позволяет врачу с уверенностью использовать апиксабан для долговременной профилактики неблагоприятных событий у пациентов с ФП и почечной дисфункцией без значимого увеличения риска больших кровотечений.
Актуальными для практикующих врачей являются результаты субанализа исследования ARISTOTLE, посвященного оценке эффективности и безопасности апиксабана в зависимости от возраста пациентов с неклапанной ФП [14]. Частота ФП повышается с увеличением возраста: с 0,5% в возрастной группе 40-50 лет до 10% у лиц старше 80 лет [15]. Известно также, что с возрастом увеличивается риск развития тромбо-ишемических осложнений [21]. В исследовании ARISTOTLE возраст больных был следующим: 30% — до 65 лет, 39% — от 65 до 74 лет включительно и 31% — 75 лет и старше. В течение 1,8 года наблюдения согласно протоколу частота развития ишемического инсульта/ТИА закономерно повышалась с увеличением возраста пациентов. По результатам проведенного субанализа показано, что апиксабан в дозировке 5 мг два раза в день был более эффективен в профилактике ишемических событий в возрастной группе старше 75 лет. При этом риск развития больших кровотечений значимо не повышался в случае отсутствия у пожилых пациентов других дополнительных факторов, ассоциированных с геморрагическими осложнениями: низкой массы тела, известной почечной дисфункции.
Кроме того, апиксабан в полной дозе 5 мг два раза в день показал убедительный эффект и в снижении числа больших и жизнеугрожающих кровотечений у больных с высоким риском их развития, имевших один из нескольких известных факторов высокого риска геморрагических осложнений, — пожилого и старческого возраста, с пониженной массой тела (60 кг и менее), с высоким уровнем креатинина (более 133 мкмоль/л) [1].
Поскольку ранее предполагалось, исходя из исследований фармакокинетики у различных клинических групп, что при сочетании нескольких из вышеперечисленных факторов апиксабан в стандартной дозировке 5 мг два раза в день может провоцировать развитие больших кровотечений, то для практического применения апиксабана его уменьшенная дозировка (2,5 мг два раза в день) рекомендуется при наличии двух и более клинико-анамнестических признаков: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее, концентрация креатинина в плазме 133 мкмоль/л и более — для профилактики геморрагических осложнений.
Таким образом, у пациентов пожилого и старческого возраста при выборе НОАК по профилю эффективности/ безопасности несомненные преимущества в сравнении с варфарином имеет апиксабан в дозировке 5 мг два раза в день (при отсутствии других факторов риска, ассоциированных с развитием кровотечений), который, наряду со снижением риска инсульта и системных тромбоэмболий, имеет доказанно меньший риск больших кровотечений [18].
Известно, что при использовании антикоагулянтов существуют расовые различия в риске кровотечений. Так, для пациентов монголоидной расы из-за специфического
для них высокого риска развития внутричерепных кровотечений требуется изменение дозировки антитромботических препаратов [26]. При этом варфарин у больных с ФП в этом регионе используется значимо реже, чем на других территориях [20]. Поскольку исследование ARISTOTLE было многоцентровым, пациенты из Восточной Азии (Китая, Японии, Тайваня, Южной Кореи, Малайзии, Гонконга, Сингапура, Филиппин) также принимали в нем участие.
В субанализе ARISTOTLE S. Goto и соавт. оценивалась эффективность и безопасность приема апиксабана в зависимости от расы [12]. У пациентов из Восточной Азии был выявлен ряд особенностей, которые частично объясняют их большую склонность к развитию жизнеугрожающих кровотечений, чем у лиц из других регионов: значимо меньшая масса тела и несколько большая частота эмболических событий в анамнезе. При этом только у 25,4% пациентов из Восточной Азии была нормальная функция почек (СКФ > 80 мл/мин). Однако даже у этой группы апиксабан превосходил варфарин. Так, уменьшение частоты инсультов и системных эмболий в исследовании ARISTOTLE на фоне приема апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов из стран Восточной Азии было более выраженным, как и у пациентов на других территориях: ОР = 0,74 (95%-ный ДИ: 0,51,1) у участников из Восточной Азии и ОР = 0,81 (95%-ный ДИ: 0,66-0,99) у пациентов из других регионов (р = 0,7).
По частоте развития больших кровотечений использование апиксабана также имело значимые преимущества перед таковым варфарина независимо от расы пациентов: ОР = 0,53 (95%-ный ДИ: 0,35-0,80) у больных из Восточной Азии и ОР = 0,72 (95%-ный ДИ: 0,62-0,83) у лиц из других регионов (р = 0,17). При этом снижение общего числа кровотечений на фоне апиксабана по сравнению с варфа-рином значимо более выражено у участников из Восточной Азии (р = 0,03).
Для практического врача результаты данного субанализа интересны в плане экстраполяции успешного опыта использования апиксабана у пациентов с неклапанной ФП и высоким риском развития кровотечений (недостаточная масса тела, почечная дисфункция, ранее перенесенные ОНМК). У таких больных апиксабан убедительно показал превосходство над варфарином. Следует отметить, что развитие больших кровотечений, включая внутричерепные гематомы, крайне негативно влияет на прогноз пациентов с ФП. Как показали результаты дополнительного анализа исследования ARISTOTLE, выполненного C. Held и соавт. [16], гораздо эффективнее профилактировать развитие кровотечений путем подбора оптимального препарата для длительной антикоагулянтной терапии, чем проводить экстренную гемо-статическую терапию.
Следует отметить, что тонкие механизмы снижения риска больших кровотечений на фоне терапии НОАК и апиксаба-ном в частности детально не изучены. Имеется предположение, что оно связано с большей, чем на фоне терапии варфарином, стабильностью гипокоагуляционного эффекта [23].
Еще один субанализ исследования ARISTOTLE оценивал эффективность и безопасность применения апиксабана по сравнению с варфарином у пациентов с ФП в зависимости от наличия клинических состояний, повышающих риск развития неблагоприятных ишемических событий: ХСН и/или систолической дисфункции миокарда ЛЖ (фракция выброса ЛЖ менее 40%). Оказалось, что максимальный риск ишемического инсульта/ТИА был в группе больных с систолической дисфункцией (19% участников
исследования ARISOTLE). При этом апиксабан был одинаково эффективнее и безопаснее варфарина у всех пациентов с ФП независимо от наличия сердечной недостаточности и/или дисфункции ЛЖ [24].
Хотелось бы представить и еще несколько субанализов исследования ARISTOTLE. Первый касается эффективности и безопасности апиксабана у пациентов с ФП и ХОБЛ [5]. Результаты его показывают, что наличие ХОБЛ никак не влияет на большую, чем у варфарина, эффективность и безопасность апиксабана при ФП (ОР = 0,92; 95%-ный ДИ: 0,52-1,63) и при сочетании ФП и ХОБЛ (ОР = 0,78; 95%-ный ДИ: 0,65-0,95), для обоих показателей р = 0,617. При этом наличие ХОБЛ (10,8% пациентов с ФП в исследовании ARISTOTLE) никак не влияло на риск развития инсульта или системной эмболии (ОР = 0,85; 95%-ный ДИ: 0,6-1,21), для обоих показателей р = 0,356. Однако наличие ХОБЛ у пациентов с ФП ассоциировалось с повышением частоты общей и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами без нее (ОР = 1,6; 95%-ный ДИ: 1,36-1,88; р = 0,001), что необходимо учитывать практикующему врачу при ведении таких пациентов.
В субанализе J. A. Ezekowitz и соавт. [7] оценивали эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с варфарином у пациентов с ФП и наличием/отсутствием СД 2 типа. Из 18 201 пациента-участника исследования ARISTOTLE у 4547 (25%) стоял диагноз СД 2 типа. Эти пациенты были моложе (средний возраст — 69 vs 70 лет), характеризовались более частым наличием ИБС (39% vs 31%) и более высокими средними баллами по шкалам CHADS2 (2,9 vs 1,9) и HAS-BLED (1,9 vs 1,7), чем у пациентов без СД 2 типа (для всех сравниваемых значений р < 0,0001). У больных с ФП и СД 2 типа, принимавших апиксабан, по сравнению с пациентами на варфарине в течение всего времени наблюдения были меньше частота системных эмболий (ОР = 0,75; 95%-ный ДИ: 0,53-1,05) и внутричерепных гематом (ОР = 0,49; 95%-ный ДИ: 0,25-0,95), общая смертность (ОР = 0,83; 95%-ный ДИ: 0,67-1,02), сердечно-сосудистая смертность (ОР = 0,89; 95%-ный ДИ: 0,66-1,2); для всех сравниваемых показателей р < 0,05. В то же время частота инфаркта миокарда не отличалась у больных с СД на фоне приема варфарина и апиксабана (ОР = 1,02; 95%-ный ДИ: 0,62-1,67). Таким образом, при СД 2 типа апиксабан сохраняет свое преимущество перед варфарином по эффективности и безопасности.
И, наконец, субанализ исследования ARISTOTLE, выполненный G. Flaker и соавт., оценивал эффективность и безо-
ЛИТЕРАТУРА
1. Alexander J. H., Andersson U., Lopes R. D., Hijazi Z. et al. Apixaban 5 mg Twice Daily and Clinical Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation and Advanced Age, Low Body Weight,orHigh Creatinine. ASecondary Analysis ofa RandomizedClinical Trial//JAMA Cardiol. 2016. Vol. 1. N6. P. 673-681.
2. Alexander J. H., Lopes R. D., Thomas L., Alings M. et al. Apixaban vs. warfarin with concomitant aspirin in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial// Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. N 4. P. 224-232.
3. Bahit M. C., Lopes R. D., Wojdyla D. M., Hohnloser S. H. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation and prior coronary artery disease: insights from the ARISTOTLE trial // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 170. N 2. P. 215-220.
4. Connolly S. J., Eikelboom J., Joyner C., Diener H. C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. N 9. P. 806-817.
5. Durheim M. T., Cyr D. D., Lopes R. D., Thomas L. E. et al. Chronic obstructive pulmonary disease in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial// Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 202. P. 589-594.
пасность апиксабана в сравнении с варфарином с позиции возможного повышения частоты развития инсультов/ системных эмболий у пациентов с ФП после выполнения кардиоверсии. Всего было выполнено 743 кардиоверсии у 540 больных в равном количестве в группах апиксабана и варфарина. При этом в течение 30 дней после кардиовер-сий не было выявлено новых инсультов/системных эмболий в обеих группах. Другие серьезные нежелательные явления (инфаркт миокарда, большое кровотечение и смерть) наблюдались в равном количестве как в той, так и в другой группе (0,2-0,6%) [8]. Представленные данные позволяют позитивно оценивать перспективы применения апиксабана у пациентов с ФП, которые подвергаются кардиоверсии.
В заключение хотелось бы остановиться на нескольких субанализах, представленных на Европейском конгрессе кардиологов 2016 г. Большой интерес вызвали данные C. Melloni и соавт. по субанализу исследования ARISTOTLE у пациентов со злокачественными новообразованиями. Авторы заключают, что пациенты с ФП и активным раком имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином была сопоставимой у пациентов с активным раком и без него. В другом субанализе (D. Xavier и соавт.) было показано, что больные с ФП реже прекращали анти-коагулянтную терапию апиксабаном по сравнению с таковой варфарином. Интересны также результаты субанализа исследования ARISTOTLE P. Rao и соавт. среди пациентов с ФП, получавших антикоагулянтную терапию и имевших в анамнезе падения. Такие больные имеют более высокий риск кровотечений и смерти по сравнению с остальными. Показана чистая клиническая выгода апиксабана у данных пациентов по сравнению с варфарином.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные результаты многочисленных субанализов международного рандомизированного исследования Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation позволяют рекомендовать апик-сабан (Эликвис) для длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и широким спектром сопутствующих заболеваний и клинических состояний, повышающих риск тромбоишемических событий и геморрагических осложнений в силу уникального сочетания его эффективности и безопасности.
6. Easton J. D., Lopes R. D., Bahit M. C., Wojdyla D. M. et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial // Lancet Neurol. 2012. Vol. 11. N 6. P. 503-511.
7. Ezekowitz J. A., Lewis B. S., Lopes R. D., Wojdyla D. M. et al. Clinical outcomes of patients with diabetes and atrial fibrillation treated with apixaban: results from the ARISTOTLE trial // Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2015. Vol. 1. N 2. P. 86-94.
8. Flaker G, Lopes R. D., Al-Khatib S. M, Hermosillo A. G. et al. Efficacy and safety of apixaban in patients after cardioversion for atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)// J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. N11. P. 1082-1087.
9. Garcia D. A., Wallentin L., Lopes R. D., Thomas L. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation according to prior warfarin use: Results from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation trial// Am. Heart J. 2013. Vol. 166. N 3. P. 549-558.
10. Go A. S., Fang M. C., Udaltsova N., Chang Y. et al. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in
atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study // Circulation. 2009. Vol. 119. N 10. P. 1363-1369.
11. Go A. S, Hylek E. M., Borowsky L. H., Phillips K. A. et al. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fi brillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fi brillation (ATRIA) study// Ann. Intern. Med. 1999. Vol. 131. N 12. P. 927-934.
12. Goto S., Zhu J., Liu L., Oh B.-H. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation from East Asia: a subanalysis of the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial // Am. Heart J. 2014. Vol. 168. N 3. P. 303-309.
13. Granger C. B., Alexander J. H., McMurray J. J., Lopes R. D. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. N11. P. 981-992.
14. Halvorsen S., Atar D., Yang H., De Caterina R. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35. N 28. P. 1864-1872.
15. Heeringa J., van der Kuip D. A., Hofman A., Kors J. A. et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. N 8. P. 949-953.
16. Held C., Hylek E. M., Alexander J. H., Hanna M. et al. Clinical outcomes andmanagement associated with major bleeding in patients with atrial fibrillation treated with apixaban or warfarin: insights from the ARISTOTLE trial // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. N 20. P. 1264-1272.
17. Hohnloser S. H., Hijazi Z., Thomas L., Alexander J. H. et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. N 22. P. 2821-2830.
18. Hylek E. M., Held C., Alexander J. H., Lopes R. D. et al. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin The ARIS-TOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other ThromboembolicEvents in Atrial Fibrillation): Predictors, Characteristics,
and Clinical Outcomes // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63. N 20. P. 2141-2147.
19. January C. T., Wann L. S, Alpert J. S., Calkins H. et al. 2014 AHA/ACC/ HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64. N 21. P. e1-e76.
20. Kakkar A. K., Mueller I., Bassand J. P., Fitzmaurice D. A. et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the International, Observational, Prospective GARFIELD Registry // PLoSOne. 2013. Vol. 8. N 5: e63479.
21. Lip G. Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D. A. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Chest. 2010. Vol. 137. N 2. P. 263-272.
22. Lopes R. D., Shah B. R., Olson D. M., ZhaoX. et al. Antithrombotic therapy use at discharge and 1 year in patients with atrialfibrillation and acute stroke: results from the AVAIL Registry// Stroke. 2011. Vol. 42. N12. P. 3477-3483.
23. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemosta-sis // Anesth. Analg. 2009. Vol. 108. N 5. P. 1447-1452.
24. McMurray J. J. V., Ezekowitz J. A., Lewis B. S., Gersh B. J. et al. Left ventricular systolic dysfunction, heart failure, and the risk of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation insights from the ARISTOTLE trial // Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6. N 3. P. 451-460.
25. Raghavan N., Frost C. E., Yu Z., He K. et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans // Drug. Metab. Dispos. 2009. Vol. 37. N1. P. 74-81.
26. Shen A. Y., Yao J. F., Brar S. S., Jorgensen M. B. et al. Racial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. N 4. P. 309-315.
27. Soliman E. Z., Prineas R. J., Go A. S., Xie D. et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) // Am. Heart J. 2010. Vol. 159. N 6. P. 1102-1107. ■
Библиографическая ссылка:
Барбараш О. Л., Кашталап В. В. Антикоагулянтная терапия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: эффекты апиксабана // Доктор.Ру. 2016. № 11 (128). С. 10-16.
