CC BY
65
1 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ВЕСТНИК ВолГМ^П I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
I 2005
Фунгицидная Antifungal 82,1 77,7 78,8 80,8 1,3
Анти-ВИЧ Antiviral (HIV) 81,4 76,6 72,8 82,8 -1,4
Гипогликемическая Hypoglycemic 81,4 80,0 79,1 83,3 -1,9
Среднее 88,4 85,4 84,7 78,6 9,8
Названия активностей приведены в порядке уменьшения значения Д (см. п. 3). ; По консервативной, нормальной и рисковой стратегиям соответственно.
' Разница между Fo по консервативной стратегии в системе "Микрокосм" и 100-MEP в системе PASS.
Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать, что точность прогноза фармакологической активности (на примере 19 различных ее видов) при использовании информационной технологии "Микрокосм" существенно выше, чем при использовании системы PASS.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Информационная технология "Микрокосм" позволяет с высокой точностью проводить прогноз различных видов фармакологической активности структурно разнородных химических соединений.
Точность прогноза фармакологической активности с использованием информационной технологии "Микрокосм" значительно превышает точность прогноза активности с использованием системы PASS.
ЛИТЕРАТУРА
1. Васильев П.М. // Тез. докл. II Российской школы-конференции / СГУ. - Саратов, 2004. - С. 8-9.
2. Васильев П.М. // Тез. докл. XI Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2004. - С. 586.
3. Васильев П.М. // Труды междунар. науч.-техн. конф. - Пенза. - 2000. - С. 7.
4. Васильев П.М., Дербишер В.Е., Орлов В.В. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. тр., ВолгГТУ. -Волгоград, 1999. - С. 57-61.
5. Васильев П.М., Орлов В.В., Дербишер В.Е. // Хим.-фарм. журн. - 2000. - № 7. - Т. 34. - С. 19-22.
6. Васильев П.М., Спасов А.А., Косолапов В.А. и др. // Информационные технологии в образовании, технике и медицине: матер. Междунар. конф. - ВолгГТУ. -Волгоград, 2004. - Т. 3. - С. 180-186.
7. Глориозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1998. - № 12. - Т. 32. -С. 32-39.
8. Горелик А.Л., Скрипкин В.А. Методы распознавания. - М.: Высш. шк., 1984. - 208 с.
9. Приоритетные направления фундаментальных исследований // Изв. АН. Сер. хим. - 1998. - № 3. - С. 551.
10. Розенблит А.Б., Голендер В.Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. -Рига: Зинатне, 1983. - 352 с.
11. Vassiliev P.M., Breslaukhov A.G. // Second World Congress of Theoretical Organic Chemists: Abstracts. -Toronto. - 1990. - Abstr. AA-38.
12. Negwer M. (ed.) Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms. - Berlin: Akademie-Verlag, 1987. -Vol. 1-3.
Vassiliev P.M., Spasov A.A. Computerized information technology in prognosis of pharmacologic activity of structurally heterogenous chemical compounds // Vestnik of Volgograd State Medical University. - 2005. - № 1. - P. 23-30.
УДК 615.3:547.466.3:615.22
АНТИИШЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ТОЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ
В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков
Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ, НИИ фармакологии ВолГМУ
Экспериментальные данные, полученные на кафедре фармакологии Волгоградского медицинского института, свидетельствуют, что фе-нильные [1, 3, 5, 6, 9, 11] и толильные [7, 10] производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) обладают широким спектром фармакологической активности. р-толил-гамма-аминомасляная кислота (толибут) по некоторым видам активности превосходила р-фенил-гамма-аминомасляную кислоту (фенибут), но последнее, являясь менее токсичным соединением, было внедрено в практику.
Накопленные к настоящему времени экспериментальные данные показывают, что структурные аналоги ГАМК обладают антиангинальной
активностью [2, 4, 8, 11, 12]. Данные по противо-ишемическому действию толибута в литературе отсутствуют.
Учитывая положительный опыт создания высокоэффективных и малотоксичных веществ (пикамилона и пантогама) на основе ГАМК путем химического связывания с фармакологически активными соединениями - никотиновой и панто-теновой кислотами представляется целесообразным изучить антиангинальную активность новых производных толибута, включающего в свою структуру лимонную, янтарную, яблочную, щавелевую, глутаминовую и никотиновую кислоты.
IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII ВЕСТНИК
(13)
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Усилить антиангинальную активность толи-бута и снизить его токсичность.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проведены на 45 наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг) кошках массой 3,400-4,200 кг. При выполнении экспериментов проводилась следующая оперативная подготовка: после интубации и перевода животного на искусственное дыхание (аппарат "Вита") в четвертом межреберье делалась торакотомия, затем перикардотомия. В три "точки" миокарда вводились электроды: один - на 1 см ниже перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии, второй - на 1 см левее первого, третий - на 1 см левее второго электрода. В этом случае первый электрод позволяет регистрировать электрограмму с зоны ишемии, второй - с пара-ишемической, третий - с интактной зоны. Ишемию моделировали путем окклюзии на 5 и 30 мин нисходящей ветви левой коронарной артерии (ОНВЛКА) на границе верхней и средней трети. После периода стабилизации (30 мин) и регистрации фоновых значений исследуемых параметров (10 мин) заранее подведенная под НВЛКА лигатура перетягивалась, что вызывало прекращение кровотока в области передней стенки левого желудочка. После заданного периода ишемии (5 или 30-ти минутного) лигатура на НВЛКА ослаблялась, что приводило к восстановлению кровотока в ишемизированной области (репер-фузии). Антиангинальную активность веществ оценивали по динамике сегмента EST эпикарди-альной электрограммы, в сравнении с таковой животных контрольной группы.
В этой серии экспериментов нами исследовалось влияние фенибута, толибута и различных его солей - малата (ТМ), оксалата (ТО), сукцина-та (ТС), никотината (ТН), глутамата (ТГ) и цитрата толибута (ТЦ), а также композиции толибута с глицином (Тгл) на функциональное состояние очага ишемии миокарда (ФСОИ).
Вещества вводились в наружную яремную вену за 10 минут до окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии в дозе 10 и 15 мг/кг, что составило 1/25 и 1/30 от ЛД50*. Препарат сравнения фенибут вводился в дозе 25 мг/кг.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что в контрольной серии опытов при 5 минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии (ОНВЛКА) отмечался выраженный подъем сегмента EST эпикардиальной
* ЛД50 при в/бр введении мышам составляет для толибута - 252 мг/кг; ТО - 247 мг/кг; ТМ - 368 мг/кг; ТГ - 443 мг/кг; ТН - 456мг/кг; ТЦ - 438 мг/кг; ТС, ТГл - 473 мг/кг
ВолГМУ I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ||
2005
электрограммы, максимально на 220 %. Снятие лигатуры приводило к постепенному снижению EST с сохранением остаточного подъема на 5 минуте реперфузии на 66,6 %, а через 10-20 минут у всех животных происходило возвращение показателей электрограммы к фоновым значениям. Через 20 минут после снятия 5-ти минутной ОНВЛКА производилась 30-ти минутная окклюзия нисходящей ветви левой коронарной артерии. При этом регистрировался значительный рост суммарной величины сегмента ST максимально на 376,9 % на 30 минуте. После снятия окклюзии коронарной артерии отмечалось постепенное уменьшение подъема сегмента ST, однако даже на 30 минуте реперфузии эти показатели сохранялись на достаточно высоком уровне, превышая исходные величины на 53,8 % (рис. 1а, б).
Превентивное (за 10 минут до ОНВЛКА) введение фенибута и толибута в дозах 25 и 10 мг/кг внутривенно приводило к уменьшению подъема сегмента EST эпикардиальной электрограммы максимально на 27,6 и 34,3 % при 5-ти минутной и на 37,3 и 60 % при 30-ти минутной ОНВЛКА соответственно. В условиях реперфузии после 5-ти и 30-ти минутной окклюзии у животных, получавших до перевязки толибут, наблюдалось более быстрое возвращение величины сегмента ST к исходному уровню. Таким образом, толибут отчетливо улучшал функциональное состояние очага ишемии, превосходя по активности фенибут.
Малат и оксалат толибута в дозах 15 и 10 мг/кг внутривенно, соответственно, в тех же условиях оказывали равное с толибутом антиишемическое дейстиве (рис. 2а, е).
Предварительное, за 10 минут до ОНВЛКА введение сукцината толибута в дозе 15 мг/кг, предупреждало повышение EST по сравнению с показателями контрольной группы животных максимально на 35 и 43,4 %, соответственно, при 5-ти минутной окклюзии и последующей реперфузии и на 59,4 % и 45 %, соответственно, при 30-ти минутной окклюзии и реперфузии (рис. 2б, г).
Введение никотината и глутамата толибута в дозе 15 мг/кг внутривенно не влияло на подъем сегмента EST эпикардиальной электрограммы по сравнению с контрольными данными при 5-ти минутной ОНВЛКА. При 30-ти минутной ишемии и последующей реоксигенации миокарда никоти-нат толибута предупреждал подъем величины сегмента EST на 45,9 и 48,6 %, глутамат толибута - на 50 и 64,2 % соответственно.
Предварительное, за 10 минут до ОНВЛКА, введение цитрата толибута в дозе 15 мг/кг внутривенно приводило к существенному снижению подъема сегмента ESТ при 5 и 30-ти минутной ОНВЛКА и реперфузии (максимально на 36,6, 53,1 % и 70,2 %, 62,7 % соответственно.
1
3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
исход
1 3
окклюзия
0,5 1 3
репер фузия
-контроль " " О- - толибут _ тЛ- -фенибут
ВЕСТНИК ВолП
исход 0,5 1
3 5 15 30
1 -толибут - - Д- - фенибут I
Рис. 1. Влияние толибута и фенибута производных ГАМК на величину сегмента вТ в условиях 5-минутной (а)
и 30 минутной (б окклюзии и реперфузии
3
со 2,5 г
2 1,5 1
0,5 -
0 -I-,-г—
исход 0,5 1 окклюзия
1 3 5 мин
репер фузия
• О- - толибут — -А- — ТМ I
исход 0,5 1 3 окклюзия
1 3 5
реперфузия
—контроль ^ О ^"толибут ■
4,5
4 5
4
3,5
0,5
5
5 мин
3 5 15 30 0,5 окклюзия
4,5
5
4
4,5
3,5
0
3
5
0,5
в а
Рис. 2. Влияние толибута и его производных - малата, цитрата и оксалата - на величину сегмента вТ в условиях 5-минутной (а, в) и 30 минутной (б, а) окклюзии и реперфузии
исход 0,5 1 окклюзия
1 3 5 мин
реперфузия
-контроль - - О" - ТЦ — "А" —ТГл I
5 4,5 4 3,5 3
| 2,5 2 1,5 1|
0,5' 0
исход 0,5 1 3 окклюзия
35 реперфузия
-контроль - - О- ■ ТЦ — —ТГл I
б
Рис. 3. Влияние толибута цитрата и толибута с глицином на величину сегмента вТ в условиях 5-минутной (а) и 30
минутной (б) окклюзии и реперфузии
0,5
ВЕСТНИК ВолГМУ
Внутривенное введение композиции толибу-та с глицином в дозе 15 мг/кг в условиях 5-ти минутной перевязки коронарной артерии приводило к незначительному уменьшению подъема сегмента EST эпикардиальной электрограммы по сравнению с контрольными данными. При 30-ти минутной ОНВЛКА и последующей реперфузии ТГл предупреждал подъем величины сегмента ^Т максимально на 65,1 % на 30-ой минуте окклюзии по сравнению с контрольными показателями, в условиях реоксигенации на 5-ой минуте исследования определялось полное восстановление величины сегмента ^Т до исходного уровня (рис. 3а, б).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследуемые соединения в дозах 10 и 15 мг/кг существенно улучшают функциональное состояние очага ишемии миокарда при 5 и, особенно, при 30-ти минутной ОНВЛКА, что позволяет судить об их отчетливом антиангинальном действии. Наиболее выраженное противоишемиче-ское действие отмечается у толибута, малата и цитрата толибута.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волчанский Е.И., Гурбанов К.Г., Тюренков И.Н. // Фармакология и клиническое применение нейроактив-ных аминокислот и их аналогов: труды ВГМИ. - 1985. -Т. 37, вып. 5. - С. 118-124.
2. Галенко-Ярошевский П.А., Покровский М.В., Скибицкий В.В. // Фармакол. и токсикол. - 1986. -
1
Т. 49, № 5. - С. 63-67.
3. Гоачева С.В. // Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов: труды ВГМИ. - 1985. - Т. 37, вып. 5. - С. 124-129.
4. Гоечко О.Ю., Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. и др. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: материалы конференции. - Санкт-Петербург. - 1999. - С. 54.
5. Гречко О.Ю. Кардиоваскулярные свойства новых производных фенибута и карфедона: автореф. дис. ... канд. мед. наук - Волгоград, 2000. - 20 с.
6. Дьяков A.A. Кардиопротекторные свойства феруловой кислоты: автореф. дис. ... канд. биолог. наук. - Пятигорск, 2002. - 21 с.
7. Косицына А.Ф. // Фармакология и клиника гам-ма-аминомасляной кислоты и ее аналогов: труды ВГМИ. - 1979. - Т. 31, вып 3. - С. 64-99.
8. Мингалев А.Н. Влияние некоторых производных гамма-аминомасляной и янтарной кислот на коронарное кровообращение в эксперименте: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 1989. - 20 с.
9. Тюренков И.Н., Гурбанов К.Г., Пупы^шева Г.И. // Фенибут и замещение гамма-аминомасляной кислоты и альфа пирролидона (клиника, фармакология, производство): матер. симп. - Рига, 1981. - С. 93-98.
10. Тюренков И.Н. Фармакологическое исследование вазоактивных свойств аналогов гамма-аминомас-ляной кислоты: дис. ... д-ра мед. наук. - Волгоград, 1987. - 461 с.
11. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. // Человек и лекарство: материалы IX Российского национального конгресса. - М., 2002.
12. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б. // Фармакол. и токсикол. - 1986. - Т. 49, № 1. - С. 52-56.
Perfilova V.N., Tyurenkov I.N. Anti-ischemic action of tolyl derivatives of gamma-oxybuteric actd. // Vestnik of Volgograd State Medical University. - 2005. - № 1. - P. 30-33.
Tolibut is a new analog - malate, oxalate, succinate nicotinate, citrate, glutamate tolibut and complex tolibut with glycin - in doses 10-15 mg/kg improves functional states in myocardial ischemia, particularly during 30 minutes occlusion of coronary artery. Tolibut and its salts - malate and citrate have a more marked antiischemic effect.
УДК 615.07:615.3:577.15:615.33(11)
ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА МЕТОДОМ "ЗАТРАТЫ - ЭФФЕКТИВНОСТЬ"
Е.В. Слободенюк
Дальневосточный государственный медицинский университет, г. Хабаровск Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград
Артериальную гипертензию можно отнести к социально значимым заболеваниям, как по уровню затратности, так и по динамике роста, уровню инвалидизации и смертности от данного заболевания. По смертности от кардиоваскуляр-ной патологии РФ занимает лидирующее положение среди европейских стран. В России болезни системы кровообращения ежегодно уносят жизни более миллиона человек, (что составляет
около 55 % от всех причин), лидируя на протяжении последних двух десятилетий среди причин смерти [1, 2].
Одной из причин, формирующих высокую смертность от болезней системы кровообращения, является, гипертоническая болезнь, (в 2001 г. от АГ умерло 26 тыс. 636 человек, а в 2002 г. эта цифра увеличилась до 30 тыс. 493 человек).
В структуре общей заболеваемости взрос-
