Антиишемические и цитопротективные эффекты триметазидина (экспериментальное исследование) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ И ЦИТОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТРИМЕТАЗИДИНА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Н.Г. ГВОЗДЬ, А.В. ПАСЕЧНИК, В.А. ФРОЛОВ, А.Е. КУЗОВНИКОВ,

Н.Н. ОМЕЛЬЧУК, Д.К. ЛЬЯНОВА, Ф.Ю. ДАУРОВА, А.А. ПАСЕЧНИК,

А.В. ИВАНОВА, А.Д. БРАГИНА, М.А. КАРЕВА

Кафедра патологической физиологии РОДЯ Москва. 117198. ул. Миклухо-Маклая, д.8.

Медицинский факультет

Триметазидин - антиишемический препарат, цитопротективные механизмы которого еще полностью не поняты (предполагается, что его эффекты связаны с "метаболическим изменением" (переключением окислительного метаболизма от липидов до глюкозы). Мы изучили эффекты триметазидина на углеводный метаболизм, иммунные параметры, функцию и митохондриальный компартмент миокарда (эксперименты проводились на кроликах). Предполагается, что изменения морфологии и микрососудов миокарда имеют большое значение в “эволюции” ишемической болезни сердца, а также сердечной недостаточности. Триметазидин относится к новому классу препаратов, влияющих на клеточный метаболизм и обладающих антиоксидантной активностью. Триметазидин влияет на метаболизм глюкозы, жирных кислот, кетоновых тел и других липидов, а также на обмен катионов кальция, снижает интенсивность образования свободных радикалов и развитие внутриклеточного ацидоза, поддерживает необходимый уровень ресинтеза АТФ, стимулирует аэробный гликолиз в условиях ишемии. Точка приложения для триметазидина - матрикс митохондрий, локализующиеся в нем специфические ферменты (3-окисления жирных кислот, в частности, 3-кетоацилтиолаза или ацетил-КоА-ацилтрансфераза.

Через 7 дней терапии кроликов (в отдельных исследованиях использовали кровь больных с сердечной недостаточностью) триметазидином отмечена следующая динамика экспрессии антигенов на лимфоцитах: CD4 уменьшился на 20,3% (р>0,05) по сравнению с исходом, а по сравнению с третьим днем терапии - на 25,5% (р<0,05). Значение CD8 на 7-й день лечения было меньше на 21,2% (р>0,05) по сравнению с исходным значением, и на 19,7% (р>0,05) меньше по сравнению с третьим днем лечения. Через 7 дней наблюдалось дальнейшее уменьшение CD45, CD50, CD95 и HLA-DR на 10,7% (р<0,05), 16,0% (р<0,05), в 2,5 раза (р<0,001) и 9,9% (р>0,05) соответственно. При световой микроскопии полутонких срезов левого желудочка сердца у животных с двухнедельным инфарктом миокарда, леченных триметазидином, было установлено, что отдельные волокна находятся в состоянии гипертрофии, но большинство из них - тонкие с хорошо выраженной внутренней структурой и четкой поперечной исчерченностью. По сравнению с «чистым» инфарктом много свободно лежащих ядер и значительно уменьшено количество коллагена. Сосуды гораздо меньше расширены и их плотность увеличена, около некоторых из них видны коллагеновые «муфты». Участков повреждения миокарда (в основном, - очаги локального набухания мышечных волокон) значительно меньше, чем при «чистом» инфаркте. Корреляционный анализ позволил выявить причинные детерминанты модификации субмикроскопической организации миокарда модифицированной иммунной реактивностью.

Уровни плазменной глюкозы после приема триметазидина уменьшились (от 144,2 ±3,4 мг/дл к 121,9±5.7 мг/дл (Р <0.01). Спустя 15 дней после лечения, уровни глюкозы плазмы (137,1±7.1мг/дд) были близки к уровням контроля, но достоверно отличались (Р <0.05) от уровней в следующий период исследования (30 дней лечения). Исследования митохондриального компартмента кардиомиоцитов продемонстрировало защитный эффект триметазидина на ультраструктурную организацию энергообразующих структур. Эти данные характеризуют защитный эффект препарата на митохондрии, оптимизацию энергетического метаболизма, улучшенное использование глюкозы тканями и

представляют патофизиологическое обоснование для лечения метаболического синдрома, модуляции иммунной реактивности и сердечной недостаточности.

ANTI-ISCHEMIC AND CYTOPROTECTIVE EFFECTS OF TRIMETAZIDINE (EXPERIMENTAL RESEARCH)

N.G. GVOZD,A.V. PASECHNIK, V.A. FROLOV, A.E. KUZOVNIKOV, N.N.

OMELCHUK, D.K. LIANOVA, F.J. DAUROVA, A.A. PASECHNIK, A.V. IVANOVA,

A.D. BRAGINA, M.A. KAREVA

Department of pathological physiology RPFU. Moscow. 117198. M-Maklaya St., 8.

Medical faculty

Trimetazidine is an anti-ischemic drug whose cytoprotective mechanisms are not yet fully understood (but until now mainly related to the trimetazidine-induced "metabolic shift" from lipid beta-oxidation to glucose aerobic oxidation). Trimetazidine is a drug with cardioprotective properties. Its effect has been attributed to the inhibition of the long chain fatty acids intramitochondrial transport via camitine-palmitoyl-transferase-l. Antianginal drugs that exert their anti-ischaemic effects primarily by altering myocardial metabolism have recently attracted attention. These drugs increase glucose metabolism at the expense of free-fatty-acid metabolism, enhancing oxygen efficiency during myocardial ischaemia. Whilst they have been demonstrated to reduce ischaemia in several clinical trials, their use remains limited. Clinical evidence supports the possibility that trimetazidine is able to improve the fasting glycemia in diabetic patients. For this reason, the objective of the present study was to determine the effect of trimetazidine on serum glucose of rabbits with fasting hyperglycemia. All animals received water and food "ad libitum." Blood glucose was measured weekly to confirm fasting hyperglycemia in rabbits. The rabbits were treated for 1 month with trimetazidine (1 mg/kg), and blood samples were collected (in the fasting period) on the last day of treatment (the 30th day); and then on the 15th day posttreatment, measurements of plasma glucose were taken. Fasting plasma levels after 30 days of trimetazidine administration decreased significantly from 144.2±3.4 mg/dL (pre-drug) to 121,9± 5.7 mg/dL (P<0.01). 15 days after the end of treatment, fasting plasma glucose levels (137.1±7.1 mg/dL) were close to the pretreatment levels but significantly different (P<0.05) from levels on day 30 of treatment. These data suggest that trimetazidine improved blood glucose utilization in rabbits with fasting hyperglycemia. The potential of these metabolic agents may extend beyond the treatment of ischaemia secondary to coronary artery disease. They offer significant promise for the treatment of symptoms occurring due to metabolic syndrome, hypertonic heart, hypertrophic cardiomyopathy, and chronic heart failure. Trimetazidine, which is widely used clinically, acts by inhibiting long chain 3-ketoacyl CoA thiolase (3-KAT), a key fatty acid beta-oxidation enzyme. 11 is the first of a promising new class of metabolic agents that act by optimising energy metabolism in the heart.