CC BY
76
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Антихолинергические препараты в терапии бронхиальной астмы
О.В. Себекина1, Н.М. Ненашева2
Кафедра клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ
1 К.м.н., ассистент
2 Д.м.н., профессор
По меньшей мере 360 млн. пациентов во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА), это заболевание имеет высокую распространенность среди всех возрастных групп. В РФ, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых лиц составляет 6,9%, а среди детей и подростков — примерно 10% [1, 2].
Диагностика и ведение пациентов с БА
Бронхиальная астма характеризуется такими симптомами, как затрудненное дыхание, ощущение заложенности и свисты в груди, кашель, которые могут варьировать по частоте и интенсивности. Эти симптомы связаны со снижением экспираторного потока, т.е. затруднением выдоха воздуха из легких, обусловленным бронхиальной обструкцией [3].
В патогенезе бронхообструк-тивного синдрома при БА ведущая роль принадлежит спазму гладкой мускулатуры бронхов. Поскольку гладкомышечная ткань представлена в основном в крупных бронхах, то спазм проявляется преимущественно их сужением. Воспалительный отек слизистой оболочки также приводит к сужению бронхов
и более мелкого калибра. Скопление в бронхах вязкого трудноот-деляемого стекловидного секрета может приводить к их обтурации. Важной патофизиологической особенностью БА является бронхиальная гиперреактивность — сужение бронхов в ответ на стимулы, которые не вызывают бронхоспазма у здоровых людей. Таким образом, диагностика БА основывается на выявлении обратимой бронхиальной обструкции и признаков гиперреактивности бронхов.
Для диагностики БА и при наблюдении больных чаще всего используются следующие функциональные показатели: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и пиковая скорость выдоха. Общепринятым критерием положительной бронходилатацион-ной пробы служит прирост ОФВ1 >12% и >200 мл по сравнению со значением этого параметра до ингаляции короткодействующего бронхолитика. Поскольку снижение ОФВ1 может быть следствием различных заболеваний легких, крайне важно обращать внимание на отношение ОФВ1/ФЖЕЛ. В норме ОФВ1/ФЖЕЛ составляет >0,75-0,80 [4].
Согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2018 г., показатель ОФВ1 имеет ключевое значение при ведении пациентов с БА [3]. При постановке диагноза измерение ОФВ1 является более надежным тестом, чем оценка функции легких при помощи пикфлоуметрии. При динамическом наблюдении за пациентом с БА рекомендуется оценка ОФВ1 через 3—6 мес от начала лечения и дальнейшее мониторирова-ние этого показателя.
Снижение ОФВ1 позволяет прогнозировать риск обострений БА. Согласно данным наблюдательных исследований, риск обострений повышается в 2,5 раза при значении ОФВ1 60—80% от должного и в 4 раза при значении ОФВ1 менее 60% от должного [5]. Таким образом, низкий ОФВ1, особенно менее 60%, является независимым фактором риска обострений БА и развития фиксированной бронхиальной обструкции.
Тактика лечения трудной для контроля БА
Современными целями терапии БА являются достижение и поддержание контроля симптомов заболевания в течение длительного вре-
* т ~
ИР"8-® •'-'лл 1
mjrtpTffl
.Астма и аллергия • 1/2019
^ih^-XIML
! i,l " ШЩ
Че*?<¡ТшЯюяг < •
,'л, v4 «ft
Уровни контроля симптомов БА
Характеристики за последние 4 нед Хороший контроль Частичный контроль Отсутствие контроля
Дневные симптомы >2 раз в неделю Нет Наличие 1—2 характеристик Наличие >3 характеристик
Ночные пробуждения из-за симптомов
Потребность в препаратах скорой помощи >2 раз в неделю
Ограничение физической активности
мени, а также минимизация рисков обострений БА, фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов терапии [3]. Контроль симптомов согласно стратегии GINA оценивается по нескольким критериям (таблица).
У большинства больных БА отмечается хороший ответ при использовании традиционной терапии [6]. Тем не менее многие пациенты продолжают испытывать трудности с достижением контроля БА. В крупном наблюдательном исследовании REALISE, проведенном в Европе, был оценен уровень контроля БА у 8000 пациентов. По полученным данным, примерно у 45% пациентов с БА не достигается оптимальный уровень контроля заболевания. При этом 44% пациентов сообщили о необходимости применения системных глюкокор-тикостероидов (СГКС) в течение последнего года, 24% обращались за неотложной медицинской помощью и 12% были госпитализированы по поводу обострений БА в течение предыдущего года [7].
С одной стороны, это обусловлено тем, что в общей структуре больных БА 5—10% пациентов остаются рефрактерными к стандартной терапии или достигают контроля заболевания при применении средних или высоких доз ингаля-
ционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с другими поддерживающими препаратами (и/или СГКС). При этом диагноз БА у таких больных подтвержден, и они компенсированы по сопутствующей патологии [8]. Такие лица относятся к категории больных тяжелой БА (ТБА).
Среди пациентов с БА примерно 5-10% остаются рефрактерными к стандартной терапии или достигают контроля при применении средних или высоких доз ИГКС в сочетании с другими противоаст-матическими препаратами.
Под ТБА понимается БА, при которой требуется лечение, соответствующее ступеням 4—5 терапии по классификации GINA, т.е. средними или высокими дозами ИГКС в комбинации с длитель-нодействующими Р2-агонистами (ДДБА), тиотропием, антилейко-триеновыми препаратами, биологической терапией и/или СГКС, для того чтобы сохранять контроль (ступень 5), или БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию [3]. Как правило, у больных ТБА отмечается высокая частота обострений, они часто внепланово обращаются к врачу, за неотложной медицинской помощью, чаще госпитализируются и состав-
ляют группу повышенного риска летального исхода [9].
С другой стороны, причинами трудного контроля БА могут быть низкая приверженность лечению, плохая техника ингаляции, устойчивое воздействие факторов окружающей среды (аллергенов или токсичных веществ), сопутствующая патология (ринит, ожирение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обструктивное апноэ сна), неправильный диагноз и психосоциальные проблемы [3]. В реальной клинической практике зачастую не удается полностью обеспечить элиминацию аллергенов или воздействие токсичных веществ, что затрудняет достижение контроля у пациентов с БА.
Базисная терапия среднетяжелой БА или ТБА подразумевает назначение средних/высоких доз ИГКС отдельно или совместно с ДДБА, тиотропием, антилейкотриеновы-ми препаратами, и выбор комбинации остается за лечащим врачом. Повысить эффективность ИГКС можно, увеличив дозу, однако основные терапевтические эффекты препаратов этого класса достигаются при низких дозах, в то время как при повышении дозы ИГКС возрастает риск таких нежелательных явлений, как недостаточность функции надпочечников, диабет, катаракта и переломы [10].
Все возможные нежелательные эффекты ИГКС делятся на местные и системные. К местным нежелательным эффектам относятся орофарингеальный кандидоз, дис-фония, фарингит, рефлекторный кашель и парадоксальный брон-хоспазм. Они являются результатом депозиции фармакологически
/стма и аллергия • 1/2019
'v ^
V
щ
^MkjT I Г.Г: 1,4 ,
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
активного ИГКС в ротоглотке в процессе ингаляции. При этом на риск нежелательных орофаринге-альных эффектов влияют устройство доставки, техника ингаляции и приверженность пациента лечению. К системным нежелательным эффектам при ИГКС относятся остеопороз, катаракта и глаукома, надпочечниковая недостаточность.
Если говорить о патофизиологии БА, то следует помнить, что одним из ведущих механизмов сокращения мышц бронхов — основной причины обратимой обструкции дыхательных путей при БА — является повышенная холинергическая активность. Поэтому в настоящее время большое внимание уделяется изучению роли антихолинер-гических препаратов длительного действия в лечении БА.
Роль парасимпатической нервной системы в патогенезе БА
Автономная нервная система — это комплекс центральных и периферических структур, регулирующих уровень функциональной активности внутренних органов и систем, необходимый для обеспечения адекватных приспособительных реакций организма.
Автономная нервная система представлена скоплениями нервных клеток в головном и спинном мозге, нервными узлами (ганглиями) и нервными волокнами. Выделяют три основных отдела вегетативной нервной системы: симпатический, парасимпатический и метасимпатический. Парасимпатическая нервная система составляет важную часть нейрогенного механизма, контролирующего то-
Аллергены
Эозинофилы
Вирусы
Нейраминидаза
Макрофаги
Озон
Интерферон
I экспрессии гена М,
Инсулин ^ Дефицит витамина А
Повышение парасимпатического тонуса в результате снижения экспрессии М2-ре-цепторов при БА (по [12]). МВР — major basic protein (главный основный белок эозинофилов).
нус гладких мышц. Стимуляция парасимпатических нервов приводит к бронхоконстрикции, бронхиальной вазодилатации и гиперсекреции слизистых желез. Все эти эффекты осуществляются через мус-кариновые рецепторы [11].
Известно 5 типов мускариновых рецепторов (М1—М5), однако только М1-, М2- и М3-рецепторы находятся в дыхательных путях человека. М3-рецепторы бронхиальных гладкомышечных клеток играют важную роль в патофизиологии БА, индуцируя бронхоконстрик-цию и секрецию слизи, тогда как пресинаптические М2-рецепторы обеспечивают отрицательную обратную связь, уменьшая дальней -шее высвобождение ацетилхоли-на. Повышенное высвобождение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний и нарушенная экспрессия мускариновых рецепторов (повышенная экспрессия М1- и М3-рецепторов или снижение экспрессии М2-рецепторов) рассматриваются в качестве причины бронхоспазма при БА. На рисунке представлены возможные
причины снижения экспрессии М2-рецепторов у больных БА [12].
Как видно из рисунка, контакт с аллергенами, поллютантами и респираторными вирусами приводит к снижению экспрессии М2-рецеп-торов, а стало быть, к повышенному высвобождению ацетилхолина.
Ацетилхолин является основным парасимпатическим нейромедиато-ром в дыхательных путях, где он не только вызывает бронхоконстрик-цию и секрецию слизи, но также регулирует воспаление и ремодели-рование дыхательных путей [12].
Избыточная продукция слизи подслизистыми железами бронхов — один из патогенетических механизмов при БА, участвующий в формировании бронхиальной обструкции. Эти железы иннервиру-ются парасимпатической нервной системой и экспрессируют М1- и М3-рецепторы. М3-рецепторы рассматриваются как основные рецепторы, регулирующие секрецию слизи. Кроме того, активация мус-кариновых рецепторов приводит к активации рецептора эпидермаль-ного фактора роста, который регу-
* т ~
ИР"8-® •'-'лл 1
KjjfniTI
.Астма и аллергия • 1/2019
^ih^-XIML
! i,l " ШЩ
4ejg<¡Т шЯюяг < •
,'л, V4 «ft
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
лирует гиперплазию бокаловидных клеток. В экспериментах на животных при повторном применении холинергических агонистов усиливались гиперплазия бокаловидных клеток и гипертрофия подслизи-стых желез бронхов [12].
Повышение парасимпатического тонуса при БА обусловлено несколькими механизмами: избыточной афферентной стимуляцией в результате воспалительного процесса в нижних дыхательных путях, нарушенной экспрессией мускариновых рецепторов, увеличенным высвобождением аце-тилхолина из парасимпатических нервных окончаний и снижением уровня нейромодуляторов, уменьшающих парасимпатический тонус. Дисфункция холинергической нервной системы, проявляющаяся в избыточных холинергических стимулах, принимает значимое участие в патофизиологических механизмах при БА, поэтому применение антихолинергических препаратов длительного действия является обоснованным.
Фармакологическое действие тиотропия при БА
Антихолинергические препараты короткого действия ипратропий и окситропий применяются при БА в течение многих лет, но не получили широкого распространения в связи с тем, что в острых ситуациях уступают по бронхолитической активности короткодействующим Р2-агонистам, а небольшая продолжительность действия не позволяет использовать их в качестве средств поддерживающей терапии.
Тиотропий является представителем II поколения антихолинерги-
ческих препаратов. Преимуществами тиотропия перед антихолинер-гическими препаратами короткого действия служат его селективность в отношении М1- и М3-рецепторов, с блокадой которых связаны основные терапевтические эффекты препаратов этой группы, и, напротив, быстрая диссоциация из связи с М2-рецепторами, блокада которых может способствовать выделению ацетилхолина и, соответственно, развитию прямо противоположных эффектов. Помимо снижения тонуса бронхов тиотропий уменьшает продукцию слизи в дыхательных путях и оказывает другие благоприятные эффекты [13, 14].
Медленная диссоциация с М1-и М3-рецепторами обусловливает длительность действия тиотропия (24 ч) и возможность его применения 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов лечению. При этом эффект препарата развивается достаточно быстро, что обусловлено преимущественно местным (дыхательные пути), а не системным действием. После ингаляции примерно 20% дозы препарата достигает легких [13].
Низкая степень всасывания со слизистой оболочки дыхательных путей (менее 20%) обеспечивает тиотропию достаточно высокую безопасность, обусловленную низким риском развития системных побочных эффектов. Единственный побочный эффект, который чаще встречается при применении тиотропия по сравнению с плацебо, — сухость во рту, однако развивается он, как правило, при использовании относительно высоких доз препарата [13].
Для доставки тиотропия в дыхательные пути разработан уникальный жидкостный ингалятор Респи-мат. Достоинством этого ингаляционного устройства является простая ингаляционная техника. Приемлемая ингаляционная техника при использовании ингалятора Респимат достигается у 96—98% пациентов уже после первых 5 ингаляций.
Еще одно преимущество ингалятора Респимат — хорошая координация, которая обеспечивает высокую доставку препарата в дыхательные пути. Медленное высвобождение аэрозоля позволяет пациентам легче скоординировать вдох с активацией ингалятора. Двигаясь медленно, частицы аэрозоля в устройстве Респимат чаще избегают столкновения с задней стенкой глотки и языком, что снижает депозицию препарата в полости рта и глотки, вследствие чего значительно увеличивается его легочная депозиция.
При длительном существовании аэрозольного облака препарата недостатки в координации вдоха, которые допускают 40—50% больных, компенсируются. Ингаляционное устройство Респимат позволило достичь эффективной дозы тиотропия и обеспечить большую безопасность терапии у больных БА [15]. Респи-мат на сегодняшний день признается экспертами одним из наиболее совершенных средств доставки препаратов в дыхательные пути, в том числе у детей и подростков.
Эффективность и безопасность тиотропия при БА
Клинические исследования тио-тропия при БА начали проводить в
/стма и аллергия • 1/2019
ПШ
ЛЛ/ У
V
' 1(11
; г-п I I I
ОТ*
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
середине 1990-х годов. В последующем в рамках программы изучения препарата при БА UniTinA- asthma было проведено 11 клинических исследований III фазы, в которых приняли участие приблизительно 4000 взрослых пациентов из 150 исследовательских центров мира. В целом по результатам клинических исследований отмечено, что включение тиотропия в терапию больных с плохо контролируемой БА, несмотря на применение ИГКС или их комбинации с сал-метеролом, приводит к улучшению функции легких, снижению риска обострений заболевания, улучшению качества жизни, увеличению периода до первого ухудшения заболевания [14].
В многоцентровом параллельном исследовании PrimoTinA-asthma 1 и PrimoTinA-asthma 2, включившем 912 пациентов, изучалась эффективность тиотропия 5 мкг, доставляемого через устройство Респи-мат, в качестве дополнительной терапии у больных БА, уже получавших ИГКС (>800 мкг будесони-да или эквивалентную дозу другого ИГКС) + ДДБА, но не достигших контроля заболевания. Основными критериями эффективности являлись функциональные параметры легких (ОФВ1) и частота обострений БА (срок до первого тяжелого обострения БА). Длительность исследования составила 48 нед, оценка первичных конечных точек проводилась через 24 нед терапии [16].
Доля пациентов, у которых удалось достичь улучшения симптомов и контроля заболевания, в группе тиотропия на 68% превышала таковую в группе стандартной терапии, риск развития серьезных
обострений БА снизился на 21%, риск ухудшения течения заболевания - на 31% [16, 17].
Через 24 нед лечения было отмечено увеличение пикового ОФВ1 (в течение 3 ч после применения препаратов поддерживающей терапии и исследуемого препарата) у больных, получавших тиотропий, в сравнении с базальным уровнем и уровнем в группе плацебо: разница по этому показателю между тиотропи-ем и плацебо в Рг1тоТ1пА-аБШта 1 составила 86 ± 34 мл (р = 0,01), а в РпшоТтА-аБШта 2 — 154 ± 32 мл (р < 0,001) [16].
Добавление тиотропия к терапии ИГКС + ДДБА у пациентов с неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких, снижению риска обострений и позволяет добиться клинически значимого улучшения контроля заболевания.
В рамках исследований также изучалась частота нежелательных явлений, которая оказалась одинаковой в группах тиотропия и плацебо. Нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, встречались у 5,7% больных в группе тиотропия и у 4,6% в группе плацебо. Сухость во рту отметили 11 пациентов: 8 (1,8%) в группе тиотропия и 3 (0,7%) в группе плацебо. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы были зафиксированы у 2 пациентов, получавших тиотропий, и у 1 пациента, получавшего плацебо [16].
Результаты данных исследований свидетельствуют о том, что добавление тиотропия к терапии ИГКС + ДДБА у пациентов с не-
контролируемой БА является эффективной и безопасной стратегией, улучшающей функцию легких, снижающей риск тяжелых обострений БА, позволяющей добиться клинически значимого улучшения контроля заболевания [16,17].
Показания к применению тиотропия у больных БА
В российских согласованных рекомендациях экспертный совет рассматривает доказательную базу тиотропия применительно к каждому из показаний для назначения тиотропия в ингаляторе Респимат при БА [18]. Добавление к терапии тиотропия Респимат рекомендуется в следующих случаях:
1) при тяжелой и среднетяжелой БА, если не достигается полный контроль заболевания при терапии ступеней 3—5 согласно критериям GINA (ИГКС/ДДБА, в том числе в сочетании с СГКС и другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах);
2) при сочетании БА и хронической обструктивной болезни легких;
3) в качестве альтернативы ДДБА, если имеются противопоказания к их назначению, нежелательные эффекты или индивидуальная непереносимость ДДБА.
В качестве дополнительных критериев к назначению тиотропия Респимат пациентам с БА можно рассматривать курение, положительный бронходилатационный тест с короткодействующим Р2-аго-нистом, преобладание ночных симптомов [18].
Рекомендуемая терапевтическая доза у взрослых пациентов составляет 2 ингаляционные дозы спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/доза)
i т ~
ИР"8-® •'-'лл 1
mjrtpTffl
.Астма и аллергия • 1/2019
^ih^-XIML
! i,l " ШЩ
ЛАу V4 щП
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
1 раз в день в одно и то же время. При лечении БА полный терапевтический эффект наступает через несколько дней. У пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с небольшими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50—80 мл/мин) можно использовать препарат тиотропия Респимат в рекомендуемой дозе. Однако при использовании препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) должен осуществляться тщательный мониторинг [14].
Заключение
На сегодняшний день, несмотря на большой выбор препаратов для лечения БА и усовершенствование средств доставки, есть группа больных БА, у которых достижение контроля заболевания может представлять существенные сложности.
Следует помнить о том, что увеличение доз ИГКС до средних и высоких не всегда приводит к повышению эффективности, поскольку основные терапевтические эффекты достигаются при низких дозах препаратов. А применение высоких доз ИГКС приводит к увеличению риска нежелательных явлений, ассоциированных с приемом глюкокортикостероидов.
В то же время как с патогенетической, так и с клинической точки зрения использование длительно-действующих антихолинергиче-ских препаратов является обоснованным и рациональным. Добавление тиотропия к поддерживающей терапии БА приводит к улучшению функциональных показателей,
снижению риска обострений, а также к улучшению контроля заболевания.
Список литературы
1. Chuchalin AG, Khaltaev N, An-tonov N, Galkin DV, Manakov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, Bousquet J, Pereira MH, Demko IV. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Sep;9:963-74.
2. Российское респираторное общество. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 4-е изд., испр. и доп. М., 2012. 184 с.
3. Global Initiative for Asthma. 2018 GINA Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Available at: https://ginasthma.org/gina-ebooks/ Accessed 2019 Jun 26.
4. Шустов С.Б., Куренкова И.Г., Харитонов М.Я., Асямов К.В. Нарушения функции внешнего дыхания при различных формах легочной патологии. Пульмонология 2017;27(3):410-8.
5. Osborne ML, Pedula KL, O'Hollaren M, Ettinger KM, Stibolt T, Buist AS, Vollmer WM. Assessing future need for acute care in adult asthmatics: the Profile of Asthma Risk Study: a prospective health maintenance organization-based study. Chest 2007 Oct;132(4):1151-61.
6. Барановская Т.В., Белевский А.С., Восканян А.Г., Гаджиев К.М., Давле-талиева Н.Э., Емельянов А.В., Кур-бачева О.М., Княжеская Н.П., Мука-това И.Ю., Ненашева Н.М. от имени объединенной группы экспертов. Тяжелая бронхиальная астма-2018. Согласительный доклад объединенной группы экспертов Ассоциации русскоговорящих специалистов в области респираторной медицины, Российского респираторного общества, Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. Практическая пульмонология 2018;3:52-65.
7. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim-ery Care Respiratory Medicine 2014 Jun;24:14009.
8. Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуден-ков К.В. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной
астмы в Российской Федерации. Пульмонология 2018;28(3):341-58.
9. Ненашева Н.М., Себекина О.В. Тяжелая бронхиальная астма: как выбрать терапию? Эффективная фармакотерапия 2018;2:8-12.
10. Beasley R, Harper J, Bird G, Maijers I, Weatherall M, Pavord ID. Inhaled corticosteroid therapy in adult asthma. Time for a new therapeutic dose terminology. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2019 Jun;199(12):1471-7.
11. Ненашева Н.М. Новые возможности достижения контроля астмы с помощью тиотропия бромида. Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология 2014;2(29):4-13.
12. Kistemaker LE, Gosens R. Acetylcholine beyond bronchoconstriction: roles in inflammation and remodeling. Trends in Pharmacological Sciences 2015 Mar;36(3):164-71.
13. Ушкалова Е.А. Антихолинергические препараты длительного действия в лечении бронхиальной астмы. Фармате-ка. Пульмонология 2016;4(317):34-40.
14. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Спирива® Респимат®. Доступно по: http:// grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=41ef4956-7fb7-463c-8a2b-f5d4be30896b&t= Ссылка активна на 26.06.2019.
15. Архипов В.В., Абросимов А.Г., Архи-пова Д.Е. Спирива Респимат® — новое направление в лечении ХОБЛ. Российский медицинский журнал 2013;21(7):379-83.
16. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Pag-giaro P, Beck E, Vandewalker M, Sigmund R, Seibold W, Moroni-Zentgraf P, Bateman ED. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. The New England Journal of Medicine 2012 Sep;367(13):1198-207.
17. Kerstjens HA, Moroni-Zentgraf P, Tash-kin DP, Dahl R, Paggiaro P, Vandewalk-er M, Schmidt H, Engel M, Bateman ED. Tiotropium improves lung function, exacerbation rate, and asthma control, independent of baseline characteristics including age, degree of airway obstruction, and allergic status. Respiratory Medicine 2016 Aug;117:198-206.
18. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Ай-санов З.Р., Архипов В.В., Белев-ский А.С., Ненашева Н.М. Согласованные рекомендации по применению антихолинергического препарата длительного действия тио-тропия в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология 2015;25(2):143-50.
.Астма и аллергия • 1/2019
Гщй; - 4
ч.
!Ш i ■ -¡ P/fi :
щ
^MkjT I г.Г: 1,4 ,
